用于利用预测数据分析算法控制血液处理离心机的方法
【专利摘要】用于利用预测数据分析算法控制血液处理离心机的方法。本发明涉及用于监测和控制血液和血液样本处理的方法，具体涉及把血液分离成它的成分。一方面，本发明涉及用于测量从离心机分离室中透射，散射或透射和散射光的二维光强分布的光学方法和装置。在一个实施例中，本发明方法测量的光强包括：分离室或其元件的图像，例如，分离室的光学单元。另一方面，本发明涉及用于血液处理的多功能监测和控制系统。提供反馈控制系统，其中二维光强分布被测量，实时处理并作为控制血液处理输出信号的基础。提供用于监测和控制血液处理的光学单元。
【专利说明】用于利用预测数据分析算法控制血液处理离心机的方法
[0001]本申请是申请日为2004年7月I日、申请号为200480017321.7、发明名称为“用
于血液处理的监测和控制系统” 一案分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及血液处理的监测和控制系统。
【背景技术】
[0003]大規模血液采集和处理在全球健康护理系统中发挥重要的作用。在普通的大規模血液采集中，从供血者或病人中取出血液，借助于离心，过滤和/或淘析技术，把血液分离成它的各种血液成分，并贮存在消毒的容器中，用于未来注入到病人体内作为治疗用途。分离的血液成分通常包含对应于红血细胞，白血细胞，血小板和血浆的各种成分。在采集期间可以连续地完成血液分离成它的各种成分，或可以在大批量采集之后进行分离，特别是涉及整个血液样本的处理。在高度消毒的条件下，血液分离成它的各种成分在大部分的治疗应用中是极其重要的。
[0004]最近以来,在许多大规模血液采集中心已使用单采(apheres is)血液采集技术,其中收集被选取的血液成分，而血液的其余成分在采集期间返回给供血者。在单采技术中，从供血者取出血液并利用联机血液处理方法立刻把它分离成它的各种成分。通常，联机血液处理是借助于密度离心，过滤和/或扩散基分离技术。一种或多种分离的血液成分被收集，并贮存在消毒的容器中，而其余的血液成分被直接地重新循环到供血者。这种方法的优点是，它允许供血者个体更频繁地献血，因为仅仅收集和浄化被选取的血液成分。例如，对于接受血小板单采的供血者，其中血小板被收集，而非血小板血液成分返回给供血者，这种供血者可以更频繁地献血，例如，每14天献血一次。
[0005]单采(apheresis)血液处理技术在大量治疗过程中也发挥重要的作用。在这些方法中，从接受治疗的病人体内取出血液，被分离，并收集选取的部分，而其余的部分返回给病人。例如，病人在接受辐射治疗之前可以经受白细胞单采，因此，其血液的白血细胞成分被分离，收集和贮存以避免在辐射下曝光，或者，单采技术可以对有血液障碍的病人完成红血细胞交換，例如，铼状细胞贫血和地中海贫血，因此，可以去除病人的红血细胞成分，而提供的压缩红血细胞以及他的其余血液成分返回给病人。此外，单采技术可用于完成治疗有血小板增多病人的血小板排出和治疗有自身免疫疾病的血浆交換。
[0006]普通的血液采集和单采系统通常采用把血液分离成各种血液成分的差分离心方法。在差分离心方法中，血液循环通过围绕中心旋转轴高速转动的消毒分离室。分离室的转动产生沿垂直于离心机中心旋转轴的分离转动轴取向的离心力。转动之后产生的离心力把血液样本中悬浮的颗粒分离成有不同密度的离散部分。具体地说，血液样本分离成几个离散相，它们是对应于含红血细胞的较高密度部分和含血浆的较低密度部分。此外，含血小板和白血细胞的中间密度部分形成红血细胞与血浆之间的界面层。在US PatentN0.5，653，887 和 US Patent Application N0.10/413，890 中描述血液离心装置。[0007]为了实现连续的高产出血液分离，在大多数分离室中配置提取端ロ或收集端ロ。提取端ロ能够以可调整速率从分离室中排出物质，它通常设置在沿对应于离散血液成分的分离轴上的选取位置。然而，为了确保从选取的提取端口中流出的液体基本上限制于单相，分离血液成分之间的相界必须是在沿分离轴上的位置，因此，使提取端ロ接触単相。例如，若含白血细胞的部分太接近对应于富含血小板血浆的提取端ロ，则白血细胞可以进入从分离室中流出富含血小板的血浆流，从而使血液处理期间获取的分离成分退化。虽然借助于密度离心技术的普通血液处理方法能够有效地分离各种血液成分，但是，利用这种方法得到各种成分的纯度在许多治疗应用中往往不是最佳的。例如，血液样本的离心分离不能一致地(99%的时间)产生分离的血小板成分，在采集的每3 X IO11个血小板中有小于IXlO6个白血细胞。血小板产物中存在白血细胞可以增大病毒暴露的风险并在注入到病人体内之后产生免疫并发症。
[0008]由于单使用离心分离方法不能实现最佳的纯度，人们开发了基于过滤，淘析和亲和力基方法的若干个补充分离技术，用于实现使用血液成分作为治疗剂所需的最佳纯度。然而，这些技术往往降低可以实现的总产量，并可以降低被采集血液成分的治疗功效。在USPatent Serial N0.6，334，842 和 International Patent Application Serial N0.PCT/US03/117764中描述借助于过滤，淘析和亲和カ基方法的典型血液处理方法和装置。
[0009]利用密度离心法提取的血液成分纯度在当前是受普通离心装置和方法实现分离成分之间相界层位置的限制。沿分离轴的相界位置取决于若干个因素。第一，相界的位置取决于从分离室中流出各个血液成分的相对流速。第二，相界的位置取决于分离室围绕中心旋转轴的转速和经受分离的血液温度。第三，相界的位置随经受处理的血液组成而变化。血液样本的组成可以随不同的供血者和/或病人而有很大的变化。此外，血液的组成随给定供血者或病人的时间有很大的变化，特别是当血液多次重复循环通过分离室之后。给定相界的位置对许多因素的灵敏度，它随不同的个人并在处理期间发生变化，重要的是监测血液处理期间的相界位置，可以确保最佳的分离条件并实现选取血液成分的理想纯度。此夕卜，对于血液成分在处理期间发生的变化，精确描述相界的位置可用于调整并优化分离条件。
[0010]虽然我们能够测量ー个或多个相界(phase boundary)的位置，但是用于血液处理的普通光学监测和控制方法有重大的局限性。第一，普通的光学监测系统和方法，例如在USPatent N0.5, 316, 667和5，260, 598中所公开的方法,利用一维光学检测或一维光学扫描。因此，这些方法不能描述从血液处理装置的ニ维或三维区域中透射和/或散射光的強度。此外，这些方法不能測量从分离室中通过选取提取端ロ流出细胞物质的通量或纯度。第二，普通的光学监测方法缺少许多血液处理应用中所需的信噪比，因为光强的特征局限于单个光轴。例如，普通的光学监测方法缺少精确分辨白血细胞与其他血液成分之间相界位置所需的灵敏度，因为白血细胞包含的体积小于总血液体积的1%。所以，这些方法不能提供各种血液成分，例如，血小板和红血细胞，其中白血细胞水平减小到防止免疫并发症和病毒传播所需的程度。第三，普通的光学监测方法局限于固定的光学几何结构，且不能够监测位于多个不同光轴上密度离心机装置的区域。因此，借助于密度离心法监测和控制分离的普通光学方法功能基本上局限于监测分离室中相界的位置。
[0011]根据以上的描述可以理解，我们需要用于监测和控制处理整个血液样本和血液成分样本的方法和装置。具体地说，我们需要这样的光学监测方法和装置，它能够精确地描述利用密度离心法处理血液成分的分离，提取和收集。此外，我们需要用于血液处理的多功能光学监测和控制系统，它能够同时监测对应于分离区，样本标识区和血液成分提取区的多个区域。所以，本发明的目的是提供用于血液处理的这种方法，装置和装置元件，它能够高效率分离，描述和收集各个血液成分，具体地说，红血细胞，白血细胞，富含血小板的血浆和血浆。
【发明内容】
[0012]本发明提供用于改进包括液体成分在内液体处理的方法，装置和装置元件，例如，血液，血液成分和从血液衍生的液体。本发明的方法，装置和装置元件能够监测和控制血液分离成各种离散成分井随后收集选取的成分。本发明包括借助于各种分离技术技术用于光学监测血液处理的方法，装置和装置元件，其中包括:密度离心，离心淘析，尺寸和形状过滤，亲和力色谱或这些技术的任意组合。本发明的方法，装置和装置元件能够描述被收集血液成分的组成和纯度，井能够测量被提取和收集血液成分的速率。此外，通过优化分离和提取条件，本发明的方法，装置和装置元件能够控制血液处理，可重复地获取血液成分的理想选取纯度和/或血液成分的组成。本发明可以改进静态血液样本或流动血液样本的处理。
[0013]一方面，本发明借助于密度离心技术提供用于改进整个血液分离并随后收集选取分离血液成分的方法，装置和装置元件。具体地说，本发明涉及用于测量ニ维光强分布的光学方法，装置和装置元件，光强分布对应于被旋转分离室中分离血液成分透射和/或散射的光，具体地说，有一个或多个提取端ロ的光学単元的分离室。在一个实施例中，本发明测量的ニ维光强分布包括:密度离心机系统中装置元件的ニ维或三维图像，例如，分离室，光学单元和/或一个或多个提取端ロ，和其中放置的物质。测量的ニ维光强分布，包括密度离心机中装置元件的图像，可以提供与离心装置重要优化工作条件有关的定量信息。第一，本发明测量的ニ维光强分布提供经受分离的光学可鉴别血液成分之间ー个或多个相界位置的现场和实时测量結果。第二，测量的透射和/或散射光的ニ维光强分布提供ー个或多个分离血液成分组成的现场和实时测量结果，例如，从光学单元提取端ロ流出的分离血液成分。第三，测量的透射和/或散射光的ニ维光强分布提供通过光学単元中一个或多个提取端ロ从分离室流出细胞血液成分通量的现场和实时测量結果。第四，测量的透射和/或散射光的ニ维光强分布提供一种检测标识信息的装置，例如，标识号或洗液标识号，它对应于经受处理的血液样本和保持血液样本的药盒或容器。自动的样本和洗液标识是有利的，因为这个信息可用于确认对给定的样本选取并实施合适的血液处理过程。最后，测量的透射和/或散射光的ニ维光强分布提供这样ー种装置，用于监测血液处理装置中分离室的对准并识别从分离室流出的液体泄漏。
[0014]一方面，本发明涉及用于血液处理装置的多功能光学监测系统，具体地说，密度离心机。我们提供这样ー种光学监测系统，它能够测量对应于从密度离心机上观察区中透射和/或散射光图形的ニ维透射和/或散射光强分布，例如，对应于分离室光学单兀的观察区。在一个实施例中，本发明的动态光学监测系统能够測量包括观察区图像的ニ维透射和/或散射光强分布，在处理之前，处理时和/或处理之后可以有选择地调整观察区的位置。或者，本发明的光学监测系统能够測量对应于有可选择尺寸观察区的ニ维透射和/或散射光强分布。或者，本发明包括有选取的固定位置观察区的光学监测系统。使用固定位置观察区可以提供能够产生高重复性图像的高度稳定监测系统。本发明的监测系统能够监测光学可鉴别成分之间相界层的位置，识别和跟踪经受处理的血液样本，检测分离室的泄漏和失调，监测被提取血液成分的组成，监测处理之前的血液样本组成，调整添加到血液样本中的抗凝结剂或其他血液处理剂的投药，以及描述从离心机中提取细胞血液成分的通量。
[0015]另ー方面，本发明涉及用于血液处理装置的多功能控制系统，具体地说，密度离心机。我们提供反馈控制系统，其中实时产生和处理ニ维透射和/或散射光强分布，光强分布对应于源自分离室上观察区中的光图形。获取的ニ维透射和/或散射光强分布可以作为传输到密度离心机中各个元件的控制信号基础。这些控制信号可用于有选择地调整经受处理血液样本的分离条件，例如，光学可鉴别成分之间相界的位置，和从密度离心机中流出分离成分的组成，纯度和流速。在一个优选实施例中，识别分离血液成分之间相界位置的分离室图像可用于选取从分离室中流出这些成分的流速。在这个实施例中，选取的流速可以在处理和提取期间提供和保持所需的分离程度。在另ー个实施例中，实时获取和处理包括ー个或多个提取端ロ图像的ニ维透射和/或散射光强分布，用于确定从分离室中经过提取端ロ流出细胞物质的组成和/或通量。在这个实施例中，被分离成分的通量可用于选取处理时间和收集特定血液成分选取量所需要的流速，或被分离成分的通量可用于确定被选取血液成分回到单采血液处理中供血者或病人的返回速率。在另ー个实施例中，有选择地调整血液成分流速，用于选取被提取血液成分的组成和/或纯度。
[0016]一种用于密度离心机的典型光学监测系统，它有围绕中心旋转轴转动的分离室，包括:至少ー个光源，光收集单元和ニ维检测器。分离室围绕中心旋转轴的转动导致分离室中的血液成分按照沿垂直于离心机中心旋转轴取向的旋转分离轴上血液成分密度进行分离。光收集单元和ニ维检测器是这样安排的，它们周期性地与密度离心机上的观察区进行光通信。在一个实施例中，光源和ニ维检测器是这样安排的，分离室的光学単元周期性地转入和转出观察区。光源能够提供用于照明至少部分密度离心机的入射光束，最好是照明旋转分离室的光学単元，从而产生由经受分离血液成分透射、散射或透射与散射的光束。优选的光源能够产生这样的入射光束，其选取的波长范围包括，但不限于，可见光，红外光和/或紫外光。在一个实施例中，我们提供能够照明分离室光学単元中多个侧面的多个光源。
[0017]光收集单元能够从观察区中收集光束。在一个实施例中，从观察区中收集的光束对应于由经受分离的血液成分透射和/或散射的光束，由诸如分离室的离心装置元件透射和/或散射的光束，或以上的两种光束。光收集单元引导被收集的光到ニ维检测器上。ニ维检测器检测从光收集单元中接收的光，并测量透射和/或散射光的ニ维光强分布，光强分布对应于透射和/或散射光的图形。在一个实施例中，光收集单元和ニ维检测器是这样安排的，在收集和检测期间，保持从观察区中散射和/或透射光的相对空间分布。在ー个优选实施例中，ニ维检测器还能够产生ー个或多个输出信号，输出信号对应于从观察区中透射和/或散射光的ニ维光强分布。在一个实施例中，输出信号发射到诸如计算机的装置，能够显示ニ维光强分布，存储ニ维光强分布和/或处理ニ维光强分布。或者，输出信号发射到诸如计算机的装置，能够控制密度离心机的运行设置。在一个优选实施例中，输出信号发送到装置控制器，它从获取的ニ维光强分布中确定若干个重要的工作參数。本发明的装置控制器能够确定光学可鉴别血液成分之间相界的位置，从分离室中流出细胞物质和非细胞物质的通量,被提取血液成分的组成,血细胞比容,和血液样本中的溶血含量。在一个实施例中，装置控制器还能够实时量化从ニ维散射和/或透射光强分布中确定工作參数的不精确性。
[0018]在有动态观察区的实施例中，可以有选择地调整血液处理装置上观察区的位置。在ー个典型实施例中，通过改变光收集单元的位置和/或视场，可以调整观察区的位置。例如，在一个实施例中，光收集单元和ニ维检测器是这样安排的，它们是在沿垂直于中心旋转轴的检测轴上可选择位置。在这个实施例中，光收集单元和ニ维检测器沿检测轴的平移可以有选择地调整沿离心装置分离轴的观察区位置。在另ー个实施例中，可以有选择地调整观察区的尺寸，例如，通过调整观察区的长度，宽度，或半径，或这些參数的任意组合。例如，通过改变一个或多个透镜或包含光收集单元的透镜系统的视场，可以调整观察区的尺寸。在一个实施例中，在处理之前，处理时和处理之后能够有选择地调整观察区的位置，尺寸或位置和尺寸，就可以提供能够观察和控制多个重要装置工作条件的多功能光学监测系统。
[0019]另ー方面，本发明包括:能够测量光学可鉴别血液成分之间相界位置的光学监测和控制系统。在这个实施例中，观察区是在这样的位置，可以观察光学可鉴别血液成分之间的相界，例如，在每次离心机转动时观察一次。例如，在一个实施例中，在分离室旋转之后，界面区就周期性地转入观察区。參照本发明中的界面区涉及分离室的面积，其中可以观察两个或多个分离相。典型的界面区涉及有一个或多个窗ロ的分离室区域，这些窗ロ透射通过分离血液成分的光束，例如，光学単元。例如，在一个优选实施例中，界面区是由光学单元确定，其中可以观察光学可鉴别血液成分之间的相界，例如，红血细胞与血沉棕黄色层之间的相界，和血沉棕黄色层与血浆之间的相界。在ー个典型实施例中，可以观察混合相层内的相界，例如，血沉棕黄色层。例如，本发明提供这样ー种装置，用于监测含白血细胞层与富含血小板的血浆层之间相界。
[0020]在一个优选实施例中，照明分离室产生从界面区饿分离血液成分中透射和/或散射的光图形。光学可鉴别血液成分产生不同強度的透射光和/或散射光。所以，检测对应于观察区的透射，散射或透射和散射的光可以直接测量沿密度离心机分离轴的相界位置。在一个优选实施例中，光学可鉴别血液成分有透射和/或散射的光强，它们的光强差约为30个相对强度单位，其中相对强度単位的范围是0-255个强度単位，数值0相当于没有检测的光，而数值255相当于使检测器饱和的強度。在ー个典型实施例中，观察区中至少有ー个校准标记。本发明的校准标记具有熟知的光学性质，例如，吸收系数，散射截面，长度和宽度，并提供空间參照点，用于分辨沿分离轴的光学可鉴别血液成分位置。校准标记还提供用于优化光收集单元聚焦的參照并提供用于校准被测光强的亮度和/或彩色指数。
[0021]在本发明中測量散射和/或透射光的ニ维光强分布是有利的，因为它可以灵敏地測量沿分离轴的一个或多个相界位置。例如，从0.2-0.4平方英寸观察区中采集散射和/或透射光的ニ维光强分布就可以测量相界的位置，其精确度是在约0.0005±0.0002平方英寸之内。
[0022]在另ー个优选实施例中，本发明包括:能够现场测量密度离心机中经受处理的ー个或多个血液成分组成的光学监测系统，例如，被提取的血液成分。參照这个语境下的组成涉及诸如被提取成分的给定血液成分中细胞物质和非细胞物质的数量，标识和纯度，例如，红细胞，白细胞和血小板的细胞物质，和血浆蛋白的非细胞物质。测量被选取的血液成分组成包括，但不限于，測量细胞类型和浓度，和给定分离成分或混合成分的纯度。组成测量结果可用于预测产量和质量。典型的组成测量结果还可用作优化分离和提取条件的控制信号基础，从而实现ー个或多个被提取成分的理想组成。在本发明的一个实施例中，观察区是在这样的位置，可以至少观察ー个被分离的血液成分。例如，在一个实施例中，当分离室围绕中心旋转轴转动时，组成监测区周期性地转入观察区。參照本发明的组成监测区涉及至少ー个被分离成分占用的部分分离室，例如，分离室光学单元的提取端ロ。在一个实施例中，分离室是这样安排的，在照明分离室之后，光透射通过至少ー个被分离成分以提供组成的測量結果。透射光是由光收集单元收集并由ニ维检测器检测。在一个实施例中，观察区的位置可用于提供沿分离轴的连续测量結果。或者，光收集单元和检测器是在这样的位置，当离心机旋转时，一个或多个提取端ロ周期性地转入观察区。利用ニ维光学成像可以精确地描述沿多个分离轴的样本组成，从而得到提高灵敏度的理想信噪比平均值。
[0023]血液或血液成分透射的光强取决于细胞和非细胞成分的浓度和光学性质以及光通过分离室的光程长。所以，測量透射通过分离室的光强图形可以提供被选取血液成分组成的多个测量結果。本发明中測量散射和/或透射光的ニ维光强分布是有利的，因为它可以提供一种用于測量被提取分离成分的纯度和/或通量的方法，该方法不同于普通ー维光学检测或扫描方法。
[0024]另ー方面，本发明包括:能够测量从分离室提取端口中流出一个或多个细胞血液成分通量和/或组成的光学监测系统，例如，光学単元的提取端ロ。在这个实施例中，观察区是在密度离心机上，因此，可以观察分离室中至少ー个提取端ロ。在一个实施例中，例如，当分离室围绕中心旋转轴转动时，至少ー个提取端ロ周期性地转入观察区。在ー个优选实施例中，分离室是这样地被照明，可以使光透射通过至少一个提取端ロ。当细胞成分传输通过提取端ロ时，光被给定的成分吸收和/或散射。通过监测透射和/或散射光的ニ维光强分布和瞬时图形，从分离室中流出的细胞物质能够被量化并具有作为时间函数的特征。在一个实施例中，本发明的观察区是在这样的位置，可以得到透射和/或散射光的ニ维光强分布，它表示从分离室中流出细胞和非细胞物质，最好是，在一些应用中，它表示从分离室光学単元中流出细胞和非细胞物质。因为细胞物质吸收和/或散射入射光束，通过测量透射光区強度作为时间的函数，可以确定传输通过被选取提取端ロ的细胞物质通量。在ー些情况下，例如，较大的透射和/或散射光强比较小的透射和/或散射光强有较大的细胞物质浓度。本发明包括这样ー些实施例，其中至少部分的观察区是在这样的位置，在提取端ロ周期性地转入观察区时，它接触对应于红血细胞，白血细胞，富含血小板的血浆和/或血浆的被分离成分。
[0025]另ー方面，本发明包括:能够监测血液处理之前血液样本组成的光学监测系统。例如，本发明的光学监测系统从血液处理装置的ー个或多个入口中产生散射和/或透射光的ニ维光强分布，例如，密度离心机的入ロ。被流动通过入ロ的血液样本透射和/或散射的光强可以实时测量输入血液样本的重要质量，例如，血液样本中的溶血量,血细胞比容,血液样本中的血脂丰度和血液样本组成的其他測量結果。本发明这个特征的优点是，在处理之前血液样本组成的测量结果与血液处理期间和血液处理之后血液样本和血液成分组成的测量结果相关，从而可以更好地理解被选取的血液处理过程或治疗。
[0026]本发明包括这样ー些实施例，其中在获取姆个散射和/或透射光的ニ维光强分布之后，可以测量和分析多个离心机工作參数。在一个实施例中，例如，本发明包括:这样ー种光学监测系统，它能够同时确定至少两个光学可鉴别血液成分之间至少一个相界的位置，至少ー个被分离血液成分的组成，和从分离室提取端口中流出一个或多个细胞血液成分的通量和/或组成。在这个实施例中，观察区是在密度离心机上，因此，在分离室围绕中心旋转轴转动时，可以分别观察光学可鉴别血液成分之间的相界，ー个或多个被分离的成分，一个或多个入ロ，和至少ー个提取端ロ。例如，典型的分离室设计成这样，在从分离室中散射和/或透射光的单个ニ维光强分布形成的图像中，可以容易地观察相界，提取端ロ，入口，和被分离的成分。本发明的这种功能特征可以同时监测血液系统的多个工作条件，从而可以分析两个或多个工作參数之间的相关，并用于精确的装置控制。此外，本发明的方法包括装置控制方法，其中利用对应于密度离心机多个工作条件的实时测量结果的输出信号，可以控制血液处理系统。相对于普通一维扫描或成像技术提供的控制，这种功能特征能够改进装置的控制。
[0027]本发明的观察区还包括不同于分离室中观察被分离血液成分所选区域的区域。在一个实施例中，观察区包含血液样本的识别区，例如，条形码或其他的样本标记。这个实施例可以有效识别和跟踪被处理血液产品。或者，观察区包含用于检测密度离心机中血液泄漏的区域，或在血液处理之前，期间或之后用于检测分离室的不正确或正确对准的对准区。此外，本发明可以检测ー种血液成分溢出到另ー种血液成分的收集端ロ。在这个语境下，溢出是指这样的过程，分离室中分离层的位置发生变化，因此，分离层接触对应于不同分离成分的提取端ロ的小孔。
[0028]另ー方面，本发明包括:用于密度离心机装置的控制系统。在这个实施例中，本发明的光学监测系统耦合到一个或多个离心机装置控制器。在一个实施例中，本发明的离心机装置控制器从ニ维检测器中接收输出信号，实时传输该输出信号，并调整所述离心装置的工作条件以实现理想的分离程度和理想的被提取血液成分组成。在包括反馈装置控制器的另ー个实施例中，该装置控制器和光学监测系统进行这样的耦合，其中输出信号发送到能够调整从分离室中流出一个或多个分离血液成分流速的控制器，输出信号对应于从包含一个或多个相界和/或一个或多个提取端ロ的界面区中散射和/或透射光的ニ维光强分布。在这个实施例中，控制器调整各种血液成分的流速，从而可以有选择地调整ー个或多个相界沿分离轴的位置，因此，选取的提取端ロ与单种血液成分之间有液体流动。类似地，本发明包括反馈装置控制器，其中输出信号发送到能够调整从分离室中流出一个或多个分离血液成分流速的控制器，输出信号对应于从ー个或多个提取端口中散射和/或透射光的ニ维光强分布。在这个实施例中，控制器调整各种血液成分的流速以实现理想的被提取血液成分组成。
[0029]另ー方面，本发明能够测量包括ー个或多个血液成分占用分离室区域三维图像的ニ维散射和/或透射光强分布，例如，提取端ロ的区域。在这个实施例中，收集并检测照明观察区产生的光束。在一个实施例中，对于被监测分离室区域中不同层细胞成分的光散射制作模型，按照统计方式产生三维图像。产生三维图像是有利的，因为它可以测量沿对应于分离室中深度的第三个轴的分离血液成分组成。这种测量可用于描述不同的血液成分流入到分离室和/或通过不同分离室深度设置的输出端ロ。在另ー个实施例中，本发明能够测量从分离室中荧光物质的ニ维光强分布。本发明的这个特征能够根据获取的的ニ维荧光光强分布产生ニ维或三维图像。在这个实施例中，荧光的激励是借助于激励光束的照射。然后，按照这的方式收集并检测产生的荧光，可以产生ニ维或三维图像。这个实施例对于监测和控制荧光标记物质的分离是特别有用的，例如，荧光标记的细胞或血蛋白。
[0030]在另ー个实施例中，本发明提供用于离心血液处理分批血液样本的控制系统，最好是，整个血液样本或血液样本，它包括容器或药袋中所含ー个或多个血液成分。在USApplication Serial N0.10/413890中描述用于处理分批样本的典型方法和装置。在ー个实施例中，初始液体密封容器中包含的ー个或多个血液样本连接到密度离心机的转子，可以使血液样本围绕中心旋转轴转动。离心机的转动产生分离样本成分的离心力，它是按照沿垂直于中心旋转轴取向的旋转分离轴的密度进行分离。一旦血液样本经受分离，从初始液体密封容器中指令提取离散的血液成分，其中通过连接到多个物理分离液体接收容器的ー个或多个输出端ロ。离散的血液成分是借助于泵浦提取或通过引入惰性液体，它能够迫使分离的样本从液体密封容器中流出。在一个优选实施例中，本发明提供用于监测和控制血液成分流速和流动路径的装置，其中血液成分流入到对应于被提取成分的选取液体接收容器中。
[0031]在一个实施例中，本发明的光学监测和控制系统按照这样的方式耦合到分批样本离心机，在处理期间可以实时监测光学可鉴别物质之间的相界，被提取成分的纯度和组成，和被提取成分的通量。此外，本发明提供用于控制分离血液成分取出的装置，因此，离散的成分可以被分别地收集在分开的液体接收容器中。例如，包括旋转初始液体密封容器图像的ニ维散射和/或透射光强分布用于选取从初始液体密封容器中的泵出速率或流入到初始液体密封容器中的惰性液体流速，确保仅仅被选取的成分引导到选取的液体接受容器中。在一个优选实施例中，本发明的监测系统能够监测在提取时给定成分容器中的变化，这是通过測量从分离室中散射和/或透射光的ニ维光强分布，它对应于光学可鉴别成分之间的相界或对应于ー个或多个提取端ロ。在基本上完成选取成分的提取之后，本发明的光学监测和控制系统还能够交换液体接收容器与初始液体密封容器的液体流动。或者，本发明的光学监测和控制系统能够调整被提取成分的泵浦速率，用于确保相邻的成分没有被收集在相同的液体接收容器中。在一个优选实施例中，本发明的光学监测和控制系统能够产生触发多通道阀门或夹具的输出信号，可以转向对应于相邻成分的样本流入到分开的液体接收容器中。
[0032]与用于血液样本离心的普通ー维光学监测或扫描方法比较，收集和处理对应于观察室图像的ニ维散射和/或透射光强分布有多个个优点。第一，包括观察区图像的ニ维散射和/或透射光强分布提供ー种重大改进的装置，与ー维测量比较，用于光学可鉴别血液成分之间的鉴别并测量这些成分相界的位置。ー维光学扫描或监测提供对应于单个光轴的单个光强图形。与此对比，本发明提供的ニ维散射和/或透射光强分布包括对应于多个光轴的光强图形。所以，每个ニ维散射和/或透射光强分布提供沿分离轴的相界位置的多个測量結果。对每个被监测光轴的光强取平均可以提高信噪比的測量结果，它比ー维测量结果高出约10倍。本发明中观察到的信噪比提高可以提供更可重复的相对相界位置测量结果并提供更精确校准的绝对相界位置。此外，与普通的一维扫描和成像方法比较，提高的信噪比可以使本发明能够直接測量任何部分血液样本的组成和纯度，具体地说，给定分离血液样本的组成和纯度。[0033]第二，測量ニ维区域上的光强可以減少分离血液成分中异质引起的问题。各种细胞血液成分展示细胞类型，大小，形状和光学性质的分布，例如，吸收常数和散射系数。因此，沿分离轴上不同点的散射和/或透射光强图形展示分离室的不同区域上可变化程度。收集与多个光轴相关的光束可以按照统计方法处理各种细胞成分中的异质效应。在本发明的ー个方面，按照统计方法分析每个散射和/或透射光的ニ维光强分布，可以测量给定血液成分的平均光学性质。此外，本发明的装置和方法可以定量地測量与沿分离室设置的血液成分组成相关的不精确性，从而可以精确地描述所获得提取成分的纯度可重复性。能够描述所获得纯度的不精确性可以定量地评价用于建立条令性核准的质量保证。
[0034]第三，收集和检测对应于ニ维区域的散射光可以直接测量从分离室提取端ロ流出的细胞物质组成和通量。从分离室中经提取端ロ提取经受分离的血液细胞成分，提取端ロ包括沿分离轴延伸选取距离的管道。通过提取端ロ的血液成分通量不是空间均匀分布的。相反，细胞成分的流动通常展示很大的空间非均匀性。所以，为了精确地测量在给定时间从分离室流出的细胞物质通量，需要知道在垂直于射出细胞成分流的区域上透射光强分布。ニ维散射和/或透射光强分布可以提供对应于与分离室中物质流垂直的多个轴上的測量結果。这就提供一种用于測量从分离室中流出细胞物质通量和组成的灵敏装置。ニ维检测对于描述从分离室中流出细胞物质的通量和组成是重要的，因为这种物质通常是非均匀地分散在提取端ロ。
[0035]第四，检测对应于ニ维区域的光束还提供能够同时监测对于控血液处理极为重要的多个工作条件。与普通的光学监测技术比较，本发明的方法和装置能够是多功能运行，因为测量的ニ维散射和/或透射光强分布对应于多个不同的光轴。在本发明中，參照多功能运行涉及光学监测系统能够监测和/或控制多个对于密度离心机最佳运行极为重要的エ作或实验条件。根据单个ニ维散射和/或透射光强分布，能够同时同时产生和分析多个测量结果在本发明中是有利的，因为它可以使各种测量结果进行相关和分析，用于更好地明白离心机在血液处理期间的工作条件。例如，本发明的光学方法能够同时监测相界位置，提取成分的组成，从提取端ロ流处的成份通量，血液样本的标识，血液样本从分离室中泄漏的存在，或以上这些的任意组合。此外，能够有选择地调整观察区的位置和尺寸可以扩展本发明光学监测系统的功能。具有多功能运行的光学监测和控制系统是有利的，因为它可以大大减小与个人监瞀血液处理装置相关的时间，精力和花费。此外，本发明的装置和方法提供高度可重复的分离条件，它能够产生有良好特性和高度可重复组成的分离血液成分，即，它有很高的纯度。此外，多功能监测和控制系统能够处理血液分离条件的快速变化，并设计成可以监瞀有典型组成的血液样本处理，例如，在治疗过程中遇到的血液样本。
[0036]另ー方面，本发明提供用于血液处理的光学监测和控制系统，它利用不同于纯密度离心的分离方法，例如，基于形状，大小，沉淀速度，扩散速率，表面化学特性或这些技术任意组合的分离。例如，本发明能够借助于多级处理的监测和控制血液处理。在多级处理的一个优选实施例中，首先，借助于密度离心法，使血液样本被分离成离散的血液成分。其次，从密度离心例中提取ー个或多个选取的血液成分，然后利用形状和大小的过滤方法作进ー步的分离，离心淘析，亲和カ色谱法，或这些方法的任意组合。在这个实施例中，本发明的光学监测和控制系统可以控制这两级中所获取的分离程度。
[0037]在一个优选实施例中，利用密度离心法与离心淘析法的组合实现ニ级血液处理。在US Patent N0.6，334，842中描述利用离心淘析的典型血液处理方法和装置。在ー个优选实施例中，借助于第一级的密度离心法，血液样本被分离成血液成分，并提取选取的血液成分或多个血液成分，再借助于离心淘析接受进ー步的处理。在一个优选实施例中，选取的血液成分被引入到液体淘析缓冲液流中，并传输到位于自旋离心机中的管道状分离室。当液体缓冲液流动通过分离室吋，该液体清除较小尺寸，较慢沉淀的细胞走向分离室内的淘析边界。然而，较快沉淀的细胞迁移到有最大离心カ的分离室区域。通过选取流过管道状分离室的合适液体流速，较快沉淀的细胞和较慢沉淀的细胞从分离室中被分开地提取和随后的收集。所以，密度离心法与离心淘析法的组合提供一种基于密度和沉淀速度的分离血液成分的方法。
[0038]本发明的方法，装置和装置元件能够监测和控制多级血液处理。具体地说，本发明的监测和控制系统能够产生包括第一级和第二级血液处理中血液分离图像的ニ维散射和/或透射光强分布。第一，本发明的监测系统能够测量从密度离心机的分离室中散射和/或透射光的ニ维光强分布，它描述血液成分的组成，纯度和提取速率，选取的血液成分通过离心淘析法作进ー步的处理。此外，在本发明的ー个方面，ニ维散射和/或透射光的光强分布用于优化第一级中的分离和提取条件，然后在第二级中通过附加处理实现理想的组成。例如，一个实施例中，这样选取和保持第一级中的相界位置，使得含血小板的血液成分中存在最小数量的红血细胞和/白血细胞，并在第二级中对选取的血液成分作进ー步处理。第二，当淘析室围绕寄信机的中心轴旋转时，本发明的光学监测和控制系统能够測量包括淘析室图像的ニ维散射和/或透射光强分布。从淘析室中散射和/或透射光的ニ维光强分布可以直接測量经受附加处理的血液成分组成，它可以与第一级中通过监测分离获得的測量结果进行比较，用于评价提取期间获得的分离程度。例如，从淘析室中散射和/或透射光的ニ维光强亮度或彩色可以测量选取血液成分的组成以作进ー步处理，例如，淘析室中红血细胞的丰度。
[0039]此外，本发明产生的ニ维散射和/或透射光强分布提供直接测量第二级中分离子成分的组成，和通量。描述选取子成分的组成是有利的，因为它可以确保收集的子成分适用于输血或输注治疗。例如，本发明的方法可用于白细胞减少方法，其中通过描述含血小板子成分以确保白血细胞是足够低特性，可以避免在输注时与多余免疫反应和病毒传播有关的并发症。或者，本发明的方法可用于描述含提取白血细胞子成分的免疫治疗，并优化第二级中的分离条件，从而使纯化子成分中的红血细胞和血小板水平减至最小，或收集特定的白血细胞类型。
[0040]本发明的方法，装置和装置元件可用于监测和控制不同于血液分离成各种成分的血液处理。本发明能够监测和控制操作的典型处理应用包括，但不限于，血液成分清洗，病原体减少和病原体去除，红血细胞去除甘油，和添加血液成分和/或血液处理剂到血液样本中。
[0041]另ー方面，本发明提供ー种用于检测血液处理期间红血细胞中发生的溶血和溶血程度，特别是在离心操作吋。溶血可以发生在血液处理期间，当血液样本的运动导致红血细胞的退化，从而形成血红蛋白的释放。在它释放之后，血红蛋白迁移到密度较小的血液成分，例如，含血浆的成分。本发明能够光学监测自由血红蛋白的释放和迁移到较低密度的血液成分，因为血红蛋白能够很强地吸收可见光谱中的光，特别是在约500nm至600nm的波长范围内，因此，减小检测的光強。所以，测量的ニ维散射和/或透射光强分布可用于确定这个波长范围内的光吸收，从而描述血液处理期间的溶血程度。在这些测量中，在500nm至600nm的波长范围内较大的吸收对应于导致很大溶血的分离条件。此外，在一个实施例中，这种测量结果可用作控制信号的基础，用于优化血液处理装置中的流动条件以减少溶血的发生。在一个实施例中，利用绿光和红光照明较低密度的血液成分，并收集和检测对应于每种照明顔色的透射光，散射光，或透射光和散射光。比较每种照明顔色的散射和/或透射光強度，可以精确地测量样本中的溶血程度。
[0042]另ー方面，本发明提供提供用于监测和控制密度离心机的方法，它能够至少分离两个光学可鉴别的液体成分，并有围绕中心旋转轴转动的分离室，其中离心机分离室中的所述成分沿围绕中心旋转轴转动的分离轴分离，包括以下步骤:(I)利用光源提供的入射光束照明密度离心机；(2)收集从密度离心机上观察区中的光束，并引导所述光束到ニ维检测器上；(3)至少部分的观察区是在这样的位置，可以观察到相界；(4)利用所述ニ维检测器检测所述光束，该检测器产生从所述观察区中散射和/或透射光的ニ维光强分布；和
(5)測量沿所述分离轴的所述血液成分之间至少一个相界。任选地，本发明的方法还包括步骤:測量从分离室中经提取端ロ流出的血液成分组成。任选地，本发明的方法还可以包括步骤:调整所述离心装置的工作条件以实现所述光学可鉴别成分的基本分离。
[0043]通过以下的描述，例子，附图和权利要求书对本发明作进ー步的说明。
【专利附图】
【附图说明】
[0044]图1是本发明光学监测和控制系统的示意图。
[0045]图2是用于本发明中光收集单元和ニ维检测器的侧视图。
[0046]图3是用于本发明中光收集单元和ニ维检测器的前剖视图。
[0047]图4是安装配置的顶部平面图，可以有选择地调整光收集单元和ニ维检测器的位置。
[0048]图5是本发明监测系统观察区的示意图。
[0049]图6是图6A和6B所示扩展区的分离室光学单元顶视平面图。图6A和6B表示图6中所示扩展区的本发明方法产生的图像示意图，其中的人体血液样本被分离成血液成分。图6A和6B中的图像说明本发明的方法和装置能够监测和控制分离血液成分之间相界的位置。在图6A和6B中，三角形代表白血细胞和血小板，圆形代表红血细胞，而直线区域代表血浆。
[0050]图7表示本发明方法产生的密度离心机旋转分离室图像。图7中的图像包括相界监测区和白血细胞提取端ロ监测区。分析图7中的图像可以测量从分离室中流出细胞物质的组成和通量。图7中的三角形代表白血细胞和血小板，圆形代表红血细胞,而直线区域代表血浆。
[0051]图8表示在白血细胞收集期间测量的相界位置(底部的两条曲线)和通过提取端ロ监测区的透射光強度(顶部的两条曲线)与时间的关系。图8A表示对应的50点移动平均。实心菱形(标志为RBC像素)对应于含红血细胞成分与血沉棕黄色层之间相界的位置，空心正方形(标志为血小板像素)对应于含血小板成分与血沉棕黄色层之间相界的位置，实心三角形(标志为提取端ロ工具#I)对应于通过第一通量监测区的中值透射光強度，而X标记(标志为提取端ロ工具#2)对应于通过第二通量监测区的中值透射光強度。
[0052]图9表示观察的白血细胞浓度作为通过第二通量监测区(X标记，+标记和-标记)的中值透射光强度函数的一系列曲线，它对应于插图中指出的转速(RPM)。图9还表不被提取物质的血细胞比容作为通过第二通量监测区(菱形标记，正方形标记和三角形标记)的中值透射光强度函数的曲线，它对应于插图中指出的转速(RPM)。
[0053]图10表示被提取物质中白血细胞的浓度作为含红血细胞成分与血沉棕黄色层之间相界位置(表示为被收集图像的像素高度)的函数，它对应于插图中指出的转速(RPM)。
[0054]图11表示能够控制血液处理的本发明典型主-智能从属控制系统示意图。
[0055]图12表示密度离心机血液处理装置的自动计算机可控过程控制系统的示意流程图。
[0056]图13表示本发明方法中所用典型控制驱动器与APC子系统结构关系的示意图。
[0057]图14表示本发明方法中所用典型过程控制与APC子系统结构关系的示意图。
[0058]图15表示本发明方法中所用APC执行程序与APC驱动器，图像数据表容器和控制子系统内APC元件之间的典型结构关系。
[0059]图16表示用于图像数据分析器任务的状态图表示意图。
[0060]图17表示本发明的APC驱动器元件的典型结构。
[0061]图18表示本发明方法中所用APC驱动器任务的典型高级状态图。
[0062]图19表示本发明的APC图像处理机元件的典型结构。
[0063]图20表示本发明方法中所用图像分析器任务的典型状态图。
[0064]图21A表示借助于密度离心用于监测血液处理的本发明光学単元的旋转侧视图。图21B表示本发明典型提取端ロ设计的剖面图。图21C表示本发明另一种提取端ロ设计的剖面图，其中第一提取端口和第二提取端ロ各自有矩形横截面形状的轴向孔。
[0065]图22表示本发明光学监测和控制系统的顶视图，它适合借助于密度离心的血液处理。
[0066]图23表示对应于图22中所示解剖轴1200的剖面图。
[0067]图24表示图22和23中所示光学监测和控制系统的侧视图。
[0068]图25表示本发明方法和装置中所用底部脉冲式LED光源的分解侧视图。
[0069]图26表示利用顶部和底部脉冲式LED光源触发器和触发器延迟设置产生的同步光脉冲方法的功能流程图。
[0070]图27表示传输通过提取端ロ的分离血液成分的白血细胞浓度(正方形标记)和血细胞比容(菱形标记)的测量结果作为透射通过提取端ロ的測量平均光强函数的曲线图。
【具体实施方式】
[0071]參照附图，类似的数字表示类似的元件，而出现在多个附图中的相同编号是相同的元件。此外，还有以下的定义:
[0072]术语“光”和“电磁辐射”具有相同的意义，并表示电场和磁场的波，且它们还具有粒子的性能。用于本发明方法的光包括:Y射线，X射线，紫外光，可见光，红外光，微波，无线电波或其任意组合。
[0073]“景深”是指图片和/或图像中可接受清晰度的区域，它们延伸在对象平面之前和之后。景深可以定量地描述为图片和/或图像中可再现的距离范围，在此距离范围，图像的清晰度小于该图像的最清晰部分。术语“景深”的意义可以解释成与专业人员所理解这个术语的意义一致。光收集单元可以用它的景深描述。
[0074]“光学可鉴别”是指两个或多个被照明物质的光学特性差別。光学可鉴别物质可以有不同的吸收系数，消光系数，散射截面，荧光激励波长，磷光激励波长，发射波长，或这些特性的任意組合。因为大部分物质的光学特性与波长有关，在选取波长范围的光照明这种物质时，就可以光学鉴别它们。本发明中所用的典型光学可鉴别物质包括，但不限于，红细胞，嗜曙红细胞，嗜硷细胞，单核细胞，啉巴细胞，粒细胞，血小板，血浆蛋白，和血浆。典型光学可鉴别物质还包括这样的物质，它包含血液处理装置或血液样本容器，例如，诸如塑料的聚合物，金属，和玻璃。
[0075]“从分离室流出细胞物质的通量”是指细胞的数量，例如，红细胞，白细胞，血小板，或其任意的组合，它们在每单位时间通过规定的面积，例如，血液处理装置提取端ロ的横截面，这种血液处理装置包括:密度离心机，淘析分离室或过滤分离装置。细胞物质通量的单位可以表示成:(细胞数目)CnT2s'
[0076]“光通信”是指两个或多个单元的定向，例如，光能够从ー个单元传播到另ー个单元。光通信中的単元可以借助于ー个或多个附加的単元，例如，反射器，透镜，光纤耦合器，波导或其任意的组合。在本发明的一个实施例中，ー个或多个光源和光收集单元可以放置成与血液处理装置上的观察区进行光通信，诸如密度离心机的血液处理装置。在这个实施例中，来自ー个或多个光源的至少部分光被引导到观察区，而光收集单元是在这样的位置，它能够收集从观察区中透射，散射或透射与散射的至少部分光。
[0077]“光收集単元”是指收集光并按照指定方式分配收集光的某种装置或装置元件。本发明所用的光收集单元能够收集照明到血液处理装置上观察区产生的至少部分透射光，散射光或透射光和散射光。本发明的典型光收集单元能够收集这样的光，它在ニ维检测器上产生观察区的图像。本发明的光收集单元包括，但不限于，固定焦点透镜，球面透镜，柱面透镜，非球面透镜，广角透镜，变焦透镜，凹透镜，凸透镜，双凹透镜，双凸透镜，包含多个透镜的透镜系统，波导，光纤稱合器，反射器，球面反射镜，非球面反射镜，棱镜，光阑，透镜，或这些元件的任意组合。本发明的光收集单元能够引导收集的光到另ー个光学装置或装置元件上，例如，ニ维检测器。光收集单元至少包含一个有选择调整视场和/或焦距的透镜系统。光收集单元可以沿垂直于中心旋转轴的检测轴平移。
[0078]“视场”是指光检测系统收集和检测的光线角分布，例如，与ニ维检测器进行光通信的光收集单元。本发明的ニ维成像系统视场是部分被照明的物体或多个物体，它表示成ニ维图像。本发明的光检测系统可以有固定的视场或可选择调整的视场。
[0079]“血液处理”是指操作血液样本或其成分以实现其组成的变化。血液处理包括这样ー些方法，把血液或其成分分离成它的成分或子成分，白细胞減少，病原体灭活，血液过滤，氧化血液和血液成分，透析，血液纯化或清洁，病原体去除，血液和血液成分加温，血液成分清洗，和红血细胞除去甘油。本发明提供改进的血液处理方法，其中基于密度，大小，扩散速率，沉淀速度，表面化学性质，或这些特许的组合，把血液或其成分分离成它的成分或子成分。
[0080]“观察区”是指物体或多个物体的被照明部分，它产生透射光，散射光，或透射光和散射光，其中至少部分的光是由光收集单元收集并由ニ维检测器检测。在本发明的ー个优选实施例中，观察区放置在血液处理装置，血液处理装置的元件，例如，光学単元，或血液样本容器。观察区的大小和位置是由光收集单元的视场，光收集单元与血液处理装置的位置，ニ维检测器的面积和ニ维检测器相对于光收集单元的位置确定。在一个实施例中，通过控制光收集单元相对于血液处理装置的位置和光收集单元的视场，可选择调整观察区的大小，形状和位置。在本发明ー个实施例中，在观察区中可以观察到光学可鉴别成份之间ー个或多个相界。在另ー个优选实施例中，在观察区中可以至少观察ー个分离的成分。在另ー个优选实施例中，在观察区中可以至少观察ー个提取端ロ。
[0081]“界面区”是指血液分离装置的区域，其中可以观察到两个或多个光学可鉴别相。例如，在一个实施例中，界面区是由分离室的区域确定，其中可以观察到含红血细胞成分与含血浆成分之间的相界。在另ー个实施例中，界面区是由分离室的区域确定，其中可以观察到含红血细胞成分与含混合相白血细胞和血小板成分之间相界和含混合相白血细胞和血小板成分与含血浆成分之间的相界。在另ー个实施例中，可以观察到含白血细胞成分与含血小板成分之间的相界。在本发明中，从界面区中散射和/或透射的ニ维光强分布可以提供沿多个分离轴的ー个或多个相界层的位置測量結果。在ー个典型实施例中，界面区是分离室的光学単元。
[0082]“组成监测区”是指由至少ー个分离相占用的部分血液处理装置。例如，成分监测区可以由密度离心机中分离室的区域确定，其中光透射通过入射光束照明分离室中的ー个或多个离散相。因为光通过分离复合物的透射取决于细胞和非细胞物质的特性和浓度，监测来自组成监测区的散射光，透射光或散射光和透射光可以提供至少ー个成分或其任意组合的特性，浓度，细胞类型，和纯度。在ー个典型实施例中，成分监测区是分离室的光学単元中提取端ロ。
[0083]“血液样本”和“血液”具有相同的意义，它是指整个血液，ー个或多个血液成分，一个或多个血液产品，或其任意的组合。此处使用的“血液成分”和“血液产品”包括:细胞血液成分，非细胞血液成分，细胞血液成分和非细胞血液成分的组合。典型的细胞成分包括，但不限于，红血细胞，白血细胞,和血小板，以及这些物质的组合。白血细胞包括:单核细胞，粒细胞，无粒细胞，啉巴细胞。典型的非细胞成分包括，但不限于，血浆，溶解盐，和矿物质和血衆蛋白。血液成分还可以分解成血液子成分。
[0084]“ニ维检测器”是指能够测量散射和/或透射的ニ维光强分布的任何检测器，例如，对应于部分血液处理系统或元件图像的散射和/或透射的ニ维光强分布。典型的ニ维检测器測量这种散射和/或透射的ニ维光强分布，它包括血液处理系统中分离室上观察区的图像。任选地，ニ维检测器产生ー个或多个输出信号，它被另ー个装置元件接收作为输入信号。本发明的优选ニ维检测器包括，但不限干，电荷耦合器件(CCD)，ニ维光电ニ极管阵列，ニ维光电导阵列，ニ维热电阵列，数字摄像机，互补型金属氧化物半导体(CMOS)检测器，多个光电ニ极管和多个光电倍増管。ニ维检测器可以测量对应于单色图像或彩色图像的散射和/或透射的ニ维光强分布。在一个实施例中，本发明的ニ维检测器能够可选择检测对应于选取波长范围的光。在一个实施例中，本发明的ニ维检测器可以测量散射和/或透射的多个ニ维光强分布，它对应于多个选取的波长范围，例如，对应于红光，绿光和蓝光的波长范围。[0085]“分离轴”是指这样的轴，在密度离心机中沿该轴可以分离有不同密度的血液成分。因为分离室是围绕密度离心机的中心旋转轴转动，产生的离心カ是沿分离轴的方向。因此，多个轴围绕密度离心机的中心旋转轴转动。在一个优选实施例中，本发明的光学监测方法能够沿分离轴测量光学可鉴别成分之间ー个或多个相界的位置。
[0086]“通量”是指细胞物质，非细胞物质或细胞物质和非细胞物质穿过确定平面的速率。通量可以表示成以下的单位:(X数目)CnT2S'其中X是细胞血液成分和非细胞血液成分。在一个优选实施例中，本发明的光学监测方法能够测量细胞成分的通量，细胞成分包括，但不限于，红血细胞，嗜中性白细胞，嗜曙红细胞，嗜硷细胞，单细胞，啉巴细胞，血小板，或这些细胞的任意組合，它们通过分离室的提取端ロ。
[0087]“图像”是指源自观察区的一个或多个光图形的视觉表示。本发明的图像可以是ニ维图像或三维图像。本发明提供各种方法和装置，因此，测量的散射和/或透射的ニ维光强分布可以提供对应于观察区的图像，例如，放置在密度离心机中分离室和/或光学単元上的观察区。在一个实施例中，本发明方法和装置产生的图像对应于在密度离心下从ー个或多个血液成分中散射，透射或散射和透射的光，例如，血液样本的成分。或者，本发明方法和装置产生的图像对应于从密度离心机的区域中散射，透射或散射和透射的光，例如，分离室的光学単元。本发明方法和装置测量的散射和/或透射的ニ维光强分布可用于确定沿分离轴的光学可鉴别成分之间相界的位置，从分离室流出细胞或非细胞物质的通量和组成，血液样本的特性，和含血液样本的药盒或容器的特性。
[0088]“分辨率”是指光学测量的能力，它描述包含源自观察区光图形的图像。分辨率越大，则图像越清晰。ニ维光学测量的分辨率通常表示成以下公式所示水平和垂直轴上的像素数目:
[0089]
水平分辨率=⑷ (I)
Lh
[0090]
垂直分辨率=.ヒ)_ (II)
[0091]其中Ph和Pv分别是沿水平轴和垂直轴延伸的像素数目，而Lh和Lv分别是沿水平轴和垂直轴的图像长度。本发明的光学监测系统能够产生观察区的高分辨率图像。
[0092]“外部照明”是指物体的照明并产生散射光。在外部照明中，光被弓丨导到沿照明轴的物体上，照明轴不同于收集和检测散射光的光轴。
[0093]“平行”是指这样的几何结构，其中两个表面的各点之间有相同的距离并有相同的方向或曲率。基本平行是指这样的几何结构，其中与绝对平行度的角偏差小于10度，在某些应用中最好小于0.5度。本发明包括用于血液处理的光学単元，其中光学単元含多个放置成基本平行的多个光学表面。
[0094]在以下的描述中，我们详细说明本发明装置，装置元件和方法的多个具体细节，为的是充分地解释本发明的精确性质。然而，专业人员应当明白，可以在没有这些具体细节的条件下实践本发明。在说明书中參照“优选实施例”，“更优选实施例”或“典型实施例”意味着，结合该实施例描述的具体特征，结构或特性包含在本发明的至少ー个实施例中。參照说明书不同部分的“优选实施例”，“更优选实施例”或“典型实施例”不必是指相同的实施例。
[0095]本发明提供用于监测和控制血液处理的方法，装置和装置元件，最好是，利用密度离心，离心淘析和/或过滤方法。具体地说，本发明提供能够测量散射和/或透射的ニ维光强分布的多功能光学监测系统，包括对应于观察区的图像，它特别适用于有效地分离血液成各种成分并随后收集这些分离的成分。
[0096]图1表示本发明光学监测系统的典型实施例，它能够測量对应于分离室上观察区中光图形的散射和/或透射的ニ维光强分布。所示的监测系统100包括:光源110，光收集单元120，和ニ维光检测器130。光源110与包含分离室150的密度离心机140进行光通信，分离室150可以围绕中心旋转轴160转动。围绕中心旋转轴160的转动导致分离室中的血液样本分离成离散的血液成分，它们是沿垂直于中心旋转轴160的多个旋转分离轴。在一个优选实施例中，分离室150保持在圆形注入器中(图1中未画出)，注入器还能围绕中心旋转轴160转动。在本发明的一个实施例中，注入器包含有内部圆形槽的圆盘，其中放置并固定分离室。在密度离心机的工作期间，注入器连接到旋转装置，从而使注入器和分离室都围绕中心旋转轴160转动。在图1的示意图中，血液样本被分离成对应于红血细胞成分170的外层高密度相，对应于白血细胞和含血小板成分(例如，血沉棕黄色层)180的中间密度相，和对应于富含血小板血浆成分190的内层低密度相。
[0097]光源110提供用于照明分离室150上观察区220的入射光束220，最好是，它产生从经受离心的血液样本中散射和/或透射的光。在一个实施例中，光源110能够产生入射光束，部分的入射光束透射通过分离室150中经受离心的至少ー种血液成分。从观察区220中散射和/或透射的至少部分光210被光收集单元120收集。光收集单元120能够至少引导部分的收集光210到ニ维检测器130。ニ维检测器130检测从观察区中散射和/或透射光210的图形,从而测量散射和/或透射光的ニ维光强分布。在ー个典型实施例中，散射和/或透射光的ニ维光强分布包括:对应于源自观察区220光图形的图像。在一个实施例中，本发明的图像是单色图像，它提供沿分离轴的分离血液成分的亮度测量結果。或者，本发明的图像是彩色图像，它提供沿分离轴的分离血液成分的彩色測量結果。
[0098]观察区220是在部分的密度离心机140上，最好是在观察区220上。在图1所示的典型实施例中，在观察区220可以观察到分离的血液成分和光学可鉴别血液成分之间的相界。在一个实施例中，观察区是在有窗ロ的分离室中光学単元上，用于透射入射光束通过经受处理的血液样本。在另ー个优选实施例中，在观察区220可以观察到一个或多个提取端ロ(图1中未画出)。在另ー个实施例中，观察区220是在分离室150的顶部，因此，可以观察到血液样本的泄漏和/或不正确对准的分离室或注入器。在另ー个实施例中，观察区220是在部分的分离室上，因此，可以直接地监测分离血液成分的组成。例如，本发明的监测系统提供这样ー种方法，它可以描述被收集细胞成分的类型和从分离室中提取的细胞数量作为时间的函数。或者，该监测系统是这样安排的，可以直接測量非细胞血液成分的浓度，例如，血浆蛋白。在一个实施例中，观察区220是这样安排的，根据每次测量的散射和/或透射光的ニ维光强分布，可以得到多个测量結果。
[0099]任选地，也可以利用外部照明光源230照明观察区220，光源230是在分离室的相同侧，如同光收集单元和ニ维检测器。外部照明光源230是在这样的位置，它产生被血液样本和/或离心机散射的入射光束。来自外部照明光源230的部分光被分离室散射并由光收集単元120收集和ニ维检测器130检测，从而測量散射和/或透射光的ニ维光强分布。
[0100]在一个实施例中，ニ维检测器130还能够产生输出信号，该信号对应于测量散射和/或透射光的ニ维光强分布和/或图像。在图1所示的典型实施例中，ニ维检测器130连接到能够接收输出信号的离心装置控制器225。在一个实施例中，离心装置控制器225显示测量的強度分布，存储测量的強度分布，实时处理测量的強度分布，发射控制信号到监测系统和离心机或二者任意组合的各种光学和机械元件。在一个优选实施例中，离心装置控制器225连接到离心机140井能够调整密度离心机的选取工作条件，例如，从分离室流出细胞和非细胞成分的流速，沿分离轴的一个或多个相界的位置，分离室围绕中心旋转轴160的转速，抗凝剂或其他血液处理剂的注入，或它们的组合。
[0101]如图1所示，离心装置控制器225也可以连接到光源110和/或外部照明光源230。在这个实施例中，离心装置控制器225和/或ニ维检测器130能够产生用于控制照明条件的输出信号。例如，来自ニ维检测器的输出信号可用于控制照明脉冲的定时，照明強度，照明波长的分布和/或光源110和/或外部照明光源230的位置。在图1所示的实施例中，离心装置控制器和ニ维检测器可以双向通信。在这个实施例中，离心装置控制器发送控制信号到ニ维检测器130，用于可选择调整检测器曝光时间，检测増益和在単色成像与彩色成像之间进行交換。
[0102]图2表示本发明中光收集单元120和ニ维检测器130的侧视图。ニ维检测器包括:数字摄像机300，光阑310和封闭聚焦透镜系统312，它们是沿光轴313设置的。源自观察区的光，例如，基本平行于光成像轴313传播的光,被封闭聚焦透镜系统312收集并被引导到数字摄像机300。在图2所示的典型实施例中，封闭聚焦透镜系统312包括:变焦透镜元件315，封闭聚焦透镜元件320，和聚焦透镜元件325。使用封闭聚焦透镜系统312是有利的，因为它可以提供很大范围的视场，任选地，光收集单元120和ニ维检测器130还包括:一个或多个隔板330。
[0103]在这个实施例中，使用光阑310是有利的，因为当分离室转动时，可选择开启和闭合摄像机对透射或散射光的曝光。此外，使用光阑310有利于控制检测器的曝光时间。在本发明中光阑的大小是可变化的。因为分离室以已知的转速旋转，正确选取光阑的定时可选择地高精度调整分离室上观察区的位置，最好是在0.1mm之内或更小。使用光阑还有利于精确控制检测器的曝光时间，这是測量包括观察区高质量图像的透射和/或散射光的ニ维光强分布所必需的。
[0104]再參照图1所示的实施例，光收集单元120，ニ维检测器130或二者可以安排成可移动的，例如，它们沿垂直于离心机中心旋转轴取向的第一检测轴250移动。光收集单元120沿检测轴250方向的运动可以调整密度离心机上观察区220的位置。在另ー个实施例中，光收集单兀120还能够沿垂直于第一检测轴250的第二检测轴(未画出)方向移动。本发明还包含这样的实施例，其中光源110，外部照明光源230，或二者还能够这样移动，用于优化照明并检测从可选择调整观察区中透射和/或散射的光。
[0105]图3表示(未按比例)有光收集单元120和ニ维检测器130的典型实施例剖视图，它们能够沿检测轴250平移。在图3所示的实施例中，ニ维检测器130和光收集单元120是由电动升降架装置400支承。监测系统395有安装到密度离心机的导轨405，并配备透明玻璃底板407，用于分隔监测系统的元件与密度离心机。光学玻璃底板407对于来自观察区的光是基本透明的，并保护光收集单元120和ニ维检测器130以遮挡灰尘，碎片和泄漏的血液成分。任选地，可以配备安装环397以缓冲由于离心机转动引起的振动，该振动可以导致ニ维检测器130和光收集单元120的失调。
[0106]安装电动升降架装置400可以使ニ维检测器130和光收集单元120沿检测轴250平移。如图3所示，升降架装置400支撑在导轮支承轨道410上，而支承轨道410安装到分隔墙420的顶部。分隔墙420给升降架装置400提供支承并可以减小背景光的有害检测。升降架装置400是由可选择调整的步进电机430和数字式转动编码器435驱动，它们能够提供高分辨率的位置増量，例如，该位置増量约为10微米或更小。
[0107]监测系统还可以配备用于照明密度离心机的照明光源110。在图3所示的实施例中，光源110是由升降架装置400支撑。入射光束是由光源110产生并被引导通过玻璃底板407射向密度离心机。或者，光源110还包含ー个或多个反射器(未画出)，用于提供从密度离心机以下的照明。入射光束是被密度离心机透射和/或散射，而基本平行于光学成像轴313的部分光束是由光收集单元120和检测。在一个优选实施例中，光源110包括:多个发光二极管光源。
[0108]图4表示可以使光收集单元120和ニ维检测器130运动的另ー种安装配置。如图4所示，光收集单元120和ニ维检测器130安装到与传动装置610连接的转臂600上。转臂600在传动装置610的作用下能够沿弧形路径620转动。如图4所示，沿弧形路径620的运动使光收集单元120和ニ维检测器130平移通过分离室150区域的范围。任选地，光收集単元120和ニ维检测器130可以由与注入器(未画出)连接的低摩擦支承表面支撑，它使分离室在合适的位置。安装到注入器或料罐或容器对于成批处理或分散到袋或其他容器中是特别有利的。光收集单元120和ニ维检测器130也可以安装到离心机盖上。图4所示安装配置的优点是，与可以使光收集单元和检测器平移的其他监测系统比较，它对于平移引起的振动和空间崎变不太灵敏。
[0109]图5表示本发明监测系统配置的多个观察区，它有能够沿检测轴313平移的光收集单元和ニ维检测器，检测轴313的取向垂直于密度离心机700的中心旋转轴。图5所示的正方形代表本发明提供的各个视场，它们对应于沿检测轴313放置的各种光收集単元和ニ维检测器。有相同面积但有不同中心点的正方形对应于沿检测轴的光收集单元和检测器的不同位置。有不同面积但有相同中心点的正方形相当于沿检测轴放置的选取光收集单元和检测器的不同视场。在某些应用中，较小的视场是优选的，因为它可以提供观察区的高分辨率图像。或者，在某些应用中，较小的视场是优选的，因为它可以提供较宽广的观察区。阴影区704代表密度离心机700的附加区域，它的光学特征是，在分离室围绕中心旋转轴转动时，可选择调整照明定时和检测器曝光时间。
[0110]正方形705，706和707代表第一检测配置可实现的不同视场，其中光收集单元和ニ维检测器是在远离密度离心机700中心710的位置。虽然视场705提供捕获小面积密度离心机700的图像，但视场705提供的图像分辨率高于较宽视场706和707提供的图像分辨率。正方形710，711和712是对应于第二检测配置的视场，其中光收集单元和ニ维检测器是在接近密度离心机700中心710的位置。715，716和717是对应于第三检测配置的视场，其中光收集单元和ニ维检测器是在沿检测轴313的位置，和在与离心机700中心710的中间距离。[0111]选取合适的检测器曝光定时，视场位置和视场面积可选择地控制血液处理装置上观察区的位置。參照检测器曝光定时是指检测器曝光在透射和/或散射光下的时间。检测器曝光定时可以确定旋转分离室在测量透射和/或散射的ニ维光强分布时的角度取向。在一个实施例中，通过触发光阑的开启和闭合，用于触发脉冲式照明和/或数字摄像机本身的选通设置，可以控制检测器的曝光定吋。如图5所示，使用ニ维检测器提供能够监测密度离心机上很大区域的监测系统。
[0112]本发明的光源包括:能够产生ー个或多个入射光束的任何装置，用于照明密度离心机的观察区。本发明的典型光源包括:单个灯或多个灯，放置成照明密度离心机的单个侧面或多个侧面。本发明中可用的光源包括，但不限于，发光二极管和发光二极管光源阵列，氙闪光灯，白炽灯，脉冲式激光器，连续波激光器和荧光灯。在某些应用中，使用发光二极管光源是优选的，因为它们能够产生精确定时的照明脉冲。在某些应用中，使用氙闪光灯是优选的，因为它提供非常高的光强。优选的光源产生有基本均勻强度的入射光束。在ー个实施例中，本发明的光源产生有选取波长范围和选取强度的入射光束。在一个实施例中，本发明的光源还包括:能够控制血液处理装置上照明面积的光纤光导管或波导。
[0113]在一个优选实施例中，本发明的光学监测系统包括:多个光源，每个光源能够产生有不同波长范围的入射光束。在一个实施例中，例如，本发明的光学监测系统包括任何以下光源的组合:白光源，红光源，绿光源和蓝光源。使用有不同波长范围的光源组合对于鉴别和描述分离的血液成分是有利的，因为细胞和非细胞血液成分的吸收常数和散射系数是随波长变化的。例如，利用选取的波长范围为约500nm至600nm的光照明，可以容易地区分含红血细胞成分与富含血小板的血浆成分，因为红血细胞成分吸收这个波长范围的光远远强于富含血小板的血浆成分。此外，使用多个彩色光源进行照明提供这样ー种装置，用于描述被提取血液成分中的白血细胞类型。因为不同的白血细胞类型在不同波长下有不同的吸收和散射截面，监测从含白血细胞成分中透射和/或散射的光提供这样ー种装置，用于区分血液成分中的各种白血细胞类型并量化每种细胞类型的丰度。
[0114]本发明的光源提供连续的入射光束或脉冲式入射光束。利用传感器，开关或其他类型已知操作，脉冲式光源能够按照与分离室旋转的同步方式接通和关断，从而提供透射和/或散射光的ニ维光强分布，它对应于有基本固定位置的观察区。或者，可以这样配置本发明的脉冲式光源，它们按照与分离室旋转的同步方式接通和关断，从而提供透射和/或散射光的ニ维光强分布，它对应于每次完全转动的不同观察区。这个实施例提供一种可选择调整观察区位置的方法，从而探测分离室的不同区域。在一个实施例中，照明脉冲的触发是基于离心机的转速或可以基于分离室的角位置，这是利用本领域熟知的光学或机械方法检测。在一个优选实施例中，利用离心机装置控制器和/或ニ维检测器产生的触发脉冲进行触发。
[0115]本发明的照明系统还可以包括:一个或多个光阑板，它能够在血液处理装置或其元件上提供选取的照明区域。在一个实施例中，光阑板放置在光源与经受离心的血液样本之间。在这个实施例中，光阑板掩蔽分离室中的某个区域，该区域的曝光可以造成有害的散射光。在一些情况下，減少ニ维检测器所检测的有害散射光可以减小噪声，从而改进信噪比和图像质量。光阑板通常集成在注入器中，在转动时，注入器保持分离室在合适的位置。在这个实施例中，光阑板与分离室一起旋转。光学滤波器和偏振器可以包含在本发明的照明系统中，从而提供有选取光学性质的照明光束，例如，強度，功率，波长范围和偏振状态。漫射器可以包含在本发明的照明系统中，从而提供本领域中熟知的空间均匀照明光束。
[0116]本发明的光收集单元包括:能够收集和发射光的任何装置，用于产生从观察区中透射和/或散射光的ニ维光强分布。收集和发射光的优选光收集单元产生透射和/或散射光的ニ维光强分布包括:观察区的图像。在一个实施例中，光收集单元至少包含ー个固定焦距的透镜系统。或者，光收集单元至少包含一个可变焦距的透镜系统，提供可选择调整的焦距，从而提供选择调整的视场。利用可选择调整焦距的透镜系统，光收集单元提供这样的监测系统，其中可选择调整观察区的大小和形状。在ー个典型实施例中，本发明的光收集单元能够在约Icm2至约IOcm2范围内提供可选择的视场。能够调整视场可以提供这样的光学监测系统，在给定的应用或測量中，可以改变和优化产生图像的分辨率。
[0117]本发明的ニ维检测器包括:能够检测源自ニ维面积或三维区域中一个或多个光图形的任何装置或装置元件。从最基本的观点考虑，本发明的ニ维检测器包括:分布在ニ维面积上的多个离散光检测器，在一个优选实施例中，本发明的ニ维检测器能够测量包括高质量图像的透射和/或散射光的ニ维分布。參照本发明的高质量图像涉及产生良好的可重复性，高分辨率能力，在ー些应用中最好大于20像素/mm，在另ー些应用中最好大于50像素/mm，观察区的图像，它具有高的信噪比，在ー些应用中最好大于10或更大，在另ー些应用中最好大于100。在一个实施例中，通过有选择调整照明強度，检测器曝光时间，检测器増益，以及光源，光收集单元和检测器的位置，可以优化本发明中的图像质量。
[0118]在一个实施例中，本发明的ニ维检测器能够产生单色图像，它对应于密度离心机，或其他血液处理装置或装置元件上观察区的亮度。在ー个典型实施例中，本发明的ニ维检测器能够检测用于照明的整个波长范围的光。或者，本发明的检测器还包括:能够传输选取波长分布光的ー个或多个光学滤波器井能够传输其他波长的光。使用光学滤波对于减小有害背景散射光和区分和/或描述分离血液成分的效应是有利的。本发明还包括利用光敏薄膜成像的方法。
[0119]在一个实施例中，本发明的ニ维检测器能够产生彩色图像，它对应于密度离心机或其他血液处理装置上的观察区。例如，彩色成像可用于描述血液处理期间的溶血范围，因为血红蛋白在500nm-600nm波长范围内有强的特征吸收。此外，彩色成像可用于确定分离和/或提取血液成分中红血细胞或白血细胞的浓度。在一个实施例中，本发明的ニ维检测器能够在彩色成像与単色成像之间进行交換，在一些应用中最好是在逐帧的基础上。
[0120]本发明的典型离心机分离室是连续的无逆流分离室或具有恒定体积的静态可置换分离室。典型的无逆流分离室有光学単元，它有用于透射光的ー个或多个光学表面，并有用于提取选取血液成分的一个或多个提取端ロ。最佳的是，本发明的提取端ロ接近于光收集单元的焦平面或在焦平面上。提取端ロ定位在焦平面上是有利的，因为它可以改进从分离室流出细胞和非细胞物质通量的測量結果。本发明的分离室可以包含放置在分离室邻近的一个或多个隔墙，便于可选择提取分离的血液成分，该血液成分有较少来自相邻成分的杂质。在借助于密度离心机的血液处理中使用隔墙是本领域中众所周知的，并在USPatent6, 053，856 ;6，334，842 ;和 6，514，189 中给予描述。
[0121]本发明的分离室还可以包含ー个或多个校准标记，用于量化沿分离轴的相界绝对位置。最好是，校准标记是在光收集单元的焦平面上，并能够在成像到ニ维检测器上时被容易识别和具有特征化的任何物体或表面。使用校准标记可以改正旋转诱发的振动和仪器抖动造成的光学对准变化。本发明的校准标记便于图像处理，可以利用计算机算法以确定观察区的精确位置和实际尺寸，它对应于产生的观察区图像或単元。例如，校准标记指出观察区中分离血液成分之间相界的绝对位置。校准标记还提供这样ー种装置，可以建立和保持光收集单元的正确聚焦以确保得到高质量图像。此外，校准标记还提供这样ー种装置，可以校准ニ维图像中像素的绝对亮度或彩色。在ー个典型实施例中，校准标记是分离室的边缘或注入器装置元件的边缘，它可以确保分离室是在合适的位置。或者，校准标记是一系列有已知厚度，亮度和/或彩色的条。
[0122]本发明中使用的分离室可以由足够透明的任何物质制成，它可以有效照明经受离心的样本。一些应用中所使用的分离室包括:光学単元，它有ー个或多个可以透射光的光学表面。在一个优选实施例中，分离室是由诸如聚氯こ烯的聚合物制成。优选的分离室有高度抛光的光学表面，例如，能够以很高的空间均匀性透射照明光束的窗ロ。分离室还可以是柔软的容器或环形可置換的分离器皿。
[0123]在本发明的另ー个实施例中，光学监测系统包括:多个光收集単元和ニ维检测器。例如，在ー个典型实施例中，多对光收集単元和ニ维检测器用于监测不同的观察区。或者，多对光收集単元和ニ维检测器可以配置成检测有不同波长范围的光，这些光来源于相同的观察区。
[0124]在一个实施例中，本发明的离心装置控制器包括:诸如计算机或处理器的装置或装置元件，它能够接收从ニ维检测器的输出信号并影响密度离心机的分离条件。在ー个优选实施例中，离心装置控制器能够有选择调整沿分离轴的一个或多个相界位置。例如，在一个选实施例中，通过改变从分离室流出一个或多个选取血液成分的流速，本发明的离心装置控制器可以调整相界的位置。这可以通过使用泵以实现通过管道的运动，例如，蠕动泵。可以利用吸入泵能使物质流出分离室。在另ー个实施例中，在接收到包含图像的ニ维光强分布之后，该图像指出血液成分流出分离室的泄漏，分离室的失调，提取端ロ的凝块或类似条件，离心装置控制器能够关闭离心机。在另ー个实施例中，离心装置控制器能够调节诸如抗凝固剂的血液剂注入到经受处理的血液样本。或者，离心装置控制器包括这样ー种装置，用于控制从分离室流出物质的泵浦速率，从而能够排除提取端口中的凝块。例如，在接受到对应于ニ维光强分布的输出信号之后，该输出信号包括指出血浆提取端口中有血小板凝块的图像，本发明的离心装置控制器能够自动地清洗凝块，它通过降低红血细胞水平，减小血浆泵的泵浦速率，以及随后很快地加速血浆泵的泵浦速率以迫使凝块从提取端ロ流出。或者，离心装置控制器能够有选择地调整离心机的转速。
[0125]本发明的光学监测系统可以集成到血液处理系统,例如，在US Patent SerialN0.5，653，887中描述的系统。在一个实施例中，监测系统的作用是提供系统控制器，其信息与血液处理或实时治疗过程有夫。本发明的监测系统能够调整实现ニ维光强分布所必需的照明和检测条件，该光强分布对应于最高光学质量图像。在一个实施例中，监测系统是与装置控制器进行双向通信，井能接收确定选取血液处理过程或接受治疗病人的输入数据。这种数据可以包括被分离或提取的血液成分纯度，被收集的血液成分标识，返回给病人的血液成分标识，被收集的特定血液成分数量，或它们的任意组合。输入液体成分数据还可用于计算其他所需的信息，例如，所需收集或过程的预计回收率或预期时间。[0126]本发明提供用于血液处理装置的光学检测和控制系统，特别是借助于密度离心机的血液处理。专业人员可以理解，所有装置，装置元件和等效装置都是在本发明的范围内。本发明提供用于监测和控制旋转分离室中相界位置的方法，装置和装置元件，它的灵敏度优于常规的ー维光学监测方法。此外，本发明提供能够监测和控制密度离心机各种工作条件的多功能光学监测和控制系统。本发明的光学监测和控制系统及其变化都是在申请的本发明精神和范围内。因此，必须明白，此处提出的详细描述，实施例，附图和例子仅仅是说明性的，而不是对本发明范围的任何限制。
[0127]这个申请中所引用的所有參考资料全文合并在此，它们与这个申请中公开的内容相一致。专业人员显然明白，与此处具体描述不同的方法，装置，装置元件，物质，过程和技术可以应用于本发明的实践，无须求助于不适当的实验方法。本发明应当包括此处具体描述的所有功能相当的方法，装置，装置元件，物质，过程和技木。
[0128]例1:监测借助于密度离心法的光学可鉴别血 液成分之间的相界的位置
[0129]实验的研究证明本发明的方法和装置能够监测光学可鉴别血液成分之间的相界的位置。具体地说，本发明的目的是提供这这样的光学监测和控制系统，它能够精确測量沿密度离心机血液处理设备分离轴的ー个或多个相界的位置。此外，本发明的目的是提供这这样的光学监测和控制系统，它能够有选择地调整沿分离室分离轴的一个或多个相界的位置，用于实现最佳分离和提取血液成分。
[0130]为了实现以上的目的，在各种提取流动的条件下，我们测量透射和/或散射光的ニ维光强分布，该光强分布包括含经受密度离心人体血液的光学单元的图像。被评估的光学监测和控制系统包括:光源，封闭的聚焦透镜系统，和数字摄像机，它们按照图1和图2所不的安排。光源是氣灯和发光二极管的组合，它提供包括白光的入射光束，入射光束被引导通过分离室中带窗ロ的光学単元。这种配置可以照明带窗ロ光学単元的顶部和底部。数字摄像机是DVT制造的エ业标准1/3英寸DVT摄`像机。数字摄像机和透镜组放置在分离室之上，当光学単元转入观察区时，可以观察光学可鉴别血液成分之间的相界。在每隔一次的分离室转动下，获取包括ニ维彩色图像的透射和散射光的ニ维光强分布。采用的照明和检测器配置可以提供约32_的水平视场，约24_的垂直视场，约19.4像素/_的水平分辨率，和约19.4像素/mm的垂直分辨率。专业人员显然明白，上述的典型光学元件和配置仅仅是ー种用于产生，收集和检测对应于观察区的光图形装置，其功能相当的透镜和检测器配置也是在本发明的范围内。
[0131 ] 离心机配备有光学単元的单级分离室，它有多个传输的提取端ロ。应当明白，分离室也可以是双级分离室，其提取端ロ是在分离室上的不同位置。此外，分离室可以是由管道连接的多个分离室构成。专业人员显然明白，也可以使用其他已知的离心机设备。分离室还可以配备校准标记，用于量化沿分离轴的绝对相界位置和量化对应于分离血液成分的透射光強度。分离室是由围绕密度离心机中心轴转动的圆形注入器保持在适当位置。注入器也可以配置校准标记。光学単元配备三个提取端ロ，这些提取端ロ終止在沿分离轴有选取距离的分离室。三个提取端ロ对应于血浆成分，血沉棕黄色层，和红血细胞成分。分别对应于血浆成分和血沉棕黄色层的第一和第二提取端ロ连接到蠕动泵，它能够建立从分离室流出的提取流速约为0.lcm3/m至250cm3/m的范围。与密度离心机连接的螺动泵是受计算机的控制，计算机与数字摄像机之间进行双向通信。红血细胞借助于离心力和吸入泵产生的流动可以从提取端ロ中流出。
[0132]图6是分离室中光学单元1100的顶视图，它画出图6A和6B中所示的扩展区1101。图6A表示本发明方法产生的图像示意图，其中扩展区1101有分离成血液成分的人体血液样本。血液样本进入到分离室的流速是75ml/min，红血细胞和血浆成分从分离室中流出的流速分别是53cm3/min和20cm3/min。图6A中的图像包括:相界监测区725，校准区726，和有小孔727的提取端ロ 865。在相界监测区725中可以观察到含红血细胞成分730，血浆成分732，和有白血细胞和血小板的混合相血沉棕黄色层734。在相界监测区725中可以观察到含红血细胞成分730与血沉棕黄色层734之间的第一稳定相界736和与血沉棕黄色层734与低密度血浆成分732之间的第二稳定相界738。在校准区726中可以观察到包含光学単元边缘740的第一校准标记和包含一系列条的第二校准标记742，条的厚度为Imm并有已知的吸收和散射特性。第一和第二校准标记提供用于优化光收集单元聚焦的參照物，它指出部分相界监测区725的位置和实际尺寸并测量含红血细胞成分，血沉棕黄色层和血浆成分之间的相界位置。
[0133]实时完成图6A中的图像分析并测量第一和第二相界层的位置。对于透射的红光，绿光和蓝光，还测量和分析对应于每种血液成分的平均透射光強度。确定含红血细胞成分730与中间血沉棕黄色层734之间第一稳定相界736相对于第一校准标记740的位置为9.8±0.1mm。确定血沉棕黄色层734与低密度血浆成分732之间第二稳定相界738相对于第一校准标记740的位置为7.7±0.1_。利用透射光中红光，绿光和蓝光成分的0-100相对强度比例，确定对应于每种血液成分的平均透射光強度，其中数值0表示没有检测的光，而数值100对应于使检测器饱和的透射光强度。确定含红血细胞成分730中红光，绿光和蓝光成分的平均透射光強度分别为9，7和8。确定血沉棕黄色层734中红光，绿光和蓝光成分的平均透射光強度分别为26，23和19。确定血浆成分732中红光，绿光和蓝光成分的平均透射光強度分别为63，48和27。
[0134]图6B表示在从分离室中流出血浆成分的流速增大到22ml/min和从分离室中流出含红血细胞成分的流速减小到51ml/min时分离室图像的示意图。血液样本输入到分离室中的输入流速保持恒定值75ml/min。实时完成图6B中的图像分析并测量在改变流速条件下的第一和第二相界层的位置以及透射红光，绿光和蓝光的平均透射光強度。确定中间血沉棕黄色层734与低密度之间第一稳定相界736相对于第一校准标记740的位置为
9.2±0.1mm。确定中间血沉棕黄色层734与低密度血浆成分732之间第二稳定相界738相对于第一校准标记740的位置为7.4±0.1mm。确定含红血细胞成分730中红光，绿光和蓝光成分的平均透射光強度分别为11，8和6。确定血沉棕黄色层734中红光，绿光和蓝光成分的平均透射光強度分别为24，20和17。确定血浆成分732中红光，绿光和蓝光成分的平均透射光強度分别为63，46和27。
[0135]图6A和6B说明本发明能够实时监测分离血液成分之间相界的位置。此外，图6A与6B的比较表明，调整从分离室中流出的一个或多个选取血液成分的流速可以导致沿分离轴的分离血液成分之间相界位置的变化。具体地说，増大从分离室中流出血液成分的流速和减小从分离室中流出含红血细胞成分的流速可以导致含红血细胞成分与血沉棕黄色层之间第一相界的位置朝向第一校准标记的移动。
[0136]图6A和6B中所示的图像说明该光学监测和控制系统能够分辨分离血液成分之间多个相界的位置。此外，图6A和6B中所示的图像还说明该光学监测和控制系统可以这样调整被提取血液成分的流速，它能够控制分离血液成分之间相界的位置。本发明光学监测和控制系统能够有选择地调整分离血液成分之间相界的位置，从而可以优化相界位置以提供有所需组成和纯度的提取成分。具体地说，本发明提供ー种用于控制光学可鉴别成分之间相界位置的装置，仅使单个血液样本接近于选取提取端ロ的終端。
[0137]例1:测暈从密度离心机中流出细胞物质的组成和通暈
[0138]本发明的目的是提供一种多功能光学监测系统，它能够监测血液处理装置的多个工作条件。具体地说，本发明的目的是提供这样ー种监测和控制系统，它可以同时測量细胞物质的相界位置和通量，例如，从密度离心机的分离室中流出的白血细胞，血小板和红血细胞。此外，本发明的目的是提供这样ー种光学监测系统，它能够描述被分离，提取和收集物质的细胞类型。实验的研究证明本发明的光学监测系统能够同时监测分离室中相界的位置和细胞血液成分通过提取端ロ的组成和通量。
[0139]为了实现以上的目的，实时测量和分析透射和散射光的ニ维光强分布，它包括密度离心机中旋转分离室光学単元的分离和提取区的ニ维图像，从而可以同时測量光学可鉴别血液成分之间相界层的位置和从分离室中流出细胞物质的组成和通量。被评估的光学监测和控制系统包括:光源，封闭的聚焦透镜系统，和数字摄像机，它们按照图1和图2所示和例I中描述的安排。用于照明的光源放置在分离室的下面，它能够引导光通过光学単元的白血细胞提取端ロ。在光学単元的顶部也有照明。透射通过并被光学単元散射的光是由封闭的聚焦透镜系统收集并由数字摄像机检测。在转速为1490转/min下每隔一次的分离室转动，获取透射和散射光的ニ维光强分布。
[0140]图7表示本发明方法产生的图像，它对应于人体血液样本的分离和分离的含白细胞血液成分的提取。图7中的图像包含光学単元的相界监测区800和白血细胞提取端ロ监测区805。在相界监测区800中可以观察到含红血细胞成分810，血浆成分820，和有白血细胞和血小板的混合相血沉棕黄色层830。在图7中还可以看到几个校准标记。光学単元840的边缘包含用于确定光学可鉴别血液成分之间相界绝对位置的第一校准标记。一系列厚度为Imm并有已知散射和吸收特性的条850包含第二校准标记，它用于优化光收集单元的聚焦并指出相界监测区800和白血细胞提取端ロ监测区805的位置和实际尺寸。获取透射通过相界监测区800的光强作为时间的函数并对它进行实时分析，用于测量红血细胞成分810与血沉棕黄色层830之间相界855和血沉棕黄色层830与血浆成分820之间相界857的位置。測量所有相界层相对于光学単元840边缘的位置。
[0141]白血细胞提取端ロ监测区805包括:位于光学単元中白血细胞提取端ロ 865上的第一监测区860和第二通量监测区863。在这个例子中，有小孔727的提取端ロ 865配置成收集人体血液成分中的白血细胞并沿分离轴延伸一段距离，使它终止在接近于旋转分离室中的血沉棕黄色层。透射通过第一通量监测区860和第二通量监测区863的ニ维透射光强分布取决于从分离室流出细胞物质的浓度，空间分布和细胞类型。获取透射通过第一通量监测区860和第二通量监测区863的光强作为时间的函数并对它进行分析，用于描述从分离室流出细胞物质的组成和通量。因为诸如白血细胞和红血细胞的细胞物质吸收和散射来自光源的光，可以观察到细胞物质通过提取端ロ之后减小的透射光強。
[0142]图8表示白血细胞期间光学単元中相界层位置和通过提取端ロ监测区的透射光强的时间性能。分离含红血细胞成分810与血沉棕黄色层830的相界位置作为时间的函数是用实心菱形标记表示(和在图8中标记为RBC像素)和分离血沉棕黄色层与血浆层的相界位置作为时间的函数是用空心正方形标记表示(和在图8中标记为血小板像素)。图8A表示对应于分离含红血细胞成分与血沉棕黄色层的相界位置(在图8A中标记为RBC像素)和分离血沉棕黄色层与血浆层的相界位置(在图8A中标记为血小板像素)的50点移动平均，可以更好地说明这些參数的时间性能。如图8和8A所示，对应于不同相界的曲线并不相交。这个观察结果说明，在整个提取和收集过程中可以保持血液样本的分离。如图8和8A所示，对应于不同相界层的曲线展示类似的周期性，其中最大值发生在大致相同的时间。图8和8A中所示曲线的周期性是由于蠕动泵的泵浦特性和从分离室流出细胞物质的表面张力。
[0143]通过第一通量监测区的中值透射光強度作为时间函数的曲线在图8中是实心三角形标记(和在图8和8A中标记为提取端ロ工具#1)和通过第二通量监测区的中值透射光强度作为时间函数的曲线在图8中是X标记(和在图8和8A中标记为提取端ロ工具#2 )。图8A表示第一和第二通量监测区的对应50点移动平均。这两个中值透射光強度具有类似于相界測量结果中所示的周期性性能。图8和8A中每条曲线的最大值与最小值之间的相关说明，分离是有效的，并可以保持在整个提取和收集期间。
[0144]图8中通过第一和第二通量监测区的中值透射光強度作为时间函数的曲线集合可以测量提取时期收集的净细胞物质数量。为了验证本发明的这个特征，我们分析传输通过白血细胞提取端ロ的血液成分等分试样，用于提供被提取物质成分的补充测量结果。在3分钟抽样间隔内收集被提取物质的等分试样，并随后利用本领域中熟知的流动血细胞计数方法进行分析。图9表示被观察白血细胞浓度作为透射通过第二通量监测区中值光强度函数的一系列曲线(X标记，+标记和-标记)。如图9所示，收集给定等分试样的白血细胞浓度与被观察的中值透射光強度是负相关。图9中的负相关提供实验证明，本发明的方法提供实时测量从分离室中提取的细胞物质成分。图9还表示被提取物质的血细胞比容作为透射通过第二通量监测区中值光强度函数的曲线(菱形标记，正方形标记，和三角形标记)。
[0145]图10表示被提取物质中白血细胞浓度在插图中所示转速(RPM)下作为含红血细胞成分与血沉棕黄色层之间相界位置函数的曲线。图10中所示的线性关系提供有用的指数，允许监测和控制系统的操作员设置含红血细胞成分与血沉棕黄色层之间相界的位置，用于提供被提取白血细胞的所需浓度。
[0146]例3:实时图像处理和装置控制的方法
[0147]本发明还包括用于处理来自光学监测系统数据的各种方法，该数据对应于透射和/或散射光的ニ维光强分布，可以提供实时测量重要的工作參数。组织，处理和分析光学数据的方法在本发明中用于产生监测和控制血液处理的输入信号。本发明包括几种计算方法，用于管理和同歩数据采集，数据分析和装置控制过程。
[0148]A.用于控制血液处理的主-智能从属过程控制系统
[0149]利用信息传递的计算机科学术语，本发明的过程控制系统可以概念化为数据“客户”，因为它从光学机器人/智能传感器请求特定的信息。类似地，光学机器人/智能传感器可以概念化为数据“服务器”，因为它提供用于过程控制系统的特定信息。所以，本发明包含“客户/服务器”设计的某些特征。利用命令和控制的工程术语，过程控制系统可以概念化为“主”成分，因为它命令光学机器人/智能传感器，而光学机器人/智能传感器可以概念化为“从属”成分，因为它响应于过程控制系统的命令。
[0150]一方面，本发明提供ー种有主-智能从属过程控制系统的血液处理控制器，它特别适用于提供血液处理装置或血液处理过程的自动控制。在本发明中使用术语“主-智能从属控制系统”是指硬件和软件结构，其中主过程控制系统产生控制信号，它从智能从属数据采集和分析系统中请求特定信息。本发明的智能从属数据采集和分析系统能够测量从主过程控制系统请求的确定信息。此外，本发明的智能从属数据采集和分析系统还能够优化測量条件以获取返回到主过程控制系统的最佳信息。然而，在过程的任何时间，主过程控制系统可以交換模式并命令智能从属数据采集和分析系统检验不同的參数组。利用不同的參考点和传递不同的检验组，能够动态改变被监测的区域或參数是有利的，因为它提供更好的误差检测和装置管理。
[0151]本发明的主-智能从属过程控制系统的主要优点是，它在非常短的时间范围内能够提供用于提取和分析血液处理装置重要工作參数的光学測量結果，最好是，其时间范围小于50毫秒。本发明的典型数据分析方法提供这样的控制系统，它能够实时相关多个測量结果，用于提供经受处理血液样本组成的最佳测量结果和/或优化选取的血液处理过程。此外，本发明的数据分析方法还包括预测数据分析算法，它能够实时监测重要測量结果的趋势，可以使过程控制系统快速响应血液处理条件或样本组成的变化。此外，本发明的数据分析方法能够实时评估光学測量中的不精确性，它提供用于产品验证和质量控制评价的重要指数。
[0152]图11表示能够控制血液处理的本发明典型主-智能从属过程控制系统的示意图。图11中所示的典型控制系统900包括:主过程控制系统905，它可以与智能从属数据采集和分析系统910进行双向通信。主过程控制系统905能够接收对应于选取血液处理过程，经受处理样本和/或接受治疗病人的输入信号。基于这些输入信号，主过程控制系统905产生并发射过程请求和过程命令915到智能从属数据采集和分析系统910。在ー个优选实施例中，主过程控制系统905还产生并发射一系列测试命令920到智能从属数据采集和分析系统910。智能从属数据采集和分析系统910能够接收测试命令920并产生测试响应信号922，它验证控制系统900有完善的功能和智能从属数据采集和分析系统910识别的病人或血液样本与选取的血液处理过程或治疗正确地相关。
[0153]智能从属数据采集和分析系统910有分布式处理结构并包含与第二计算机处理器926进行双向通信的第一计算机处理器924。第一计算机处理器924配置成从主过程控制系统905中接收过程请求和过程命令915，并发射处理命令932到第二计算机处理器926。第二计算机处理器926分析处理命令932，并发射摄像机设置命令934到CXD摄像机和光收集单元928，它提供与建立合适曝光时间，摄像机和光收集单元位置，视场，彩色或単色成像和其他參数有关的信息，该參数是获取血液处理装置高质量图像所必须的。第一计算机处理器924还配置成发射照明控制和触发命令936到光源和摄像机触发硬件937。利用离心机位置编码器数据，触发硬件937发射电子触发信号到光源驱动器电路936和摄像机触发器940。摄像机和光收集单元928測量透射和/或散射光的ニ维光强分布，它包括血液处理装置上观察区或经受处理血液样本的图像。发射原始图像数据到用于图像形成和实时图像处理的第二计算机处理器926。在过程控制系统连接到密度离心机的ー个典型实施例中，在分离室每隔一次的转动时获取图像。在转速为每分钟3000转的情况下，这相当于每40毫秒采集ー个图像。
[0154]利用ー个或多个图像处理算法，每个处理算法对应于不同的所需测量或多个测量，在第二计算机处理器926上运行格式化图像数据。图像处理算法从图像数据中提取测量結果，并确定有关经受处理血液成分的物理和化学特性和血液处理装置本身的重要和显著信息。图像处理算法在空域和频域中检验和量化图像数据。图像处理方法包括以下的エ业标准技术:2D卷积，2D变换，直方图，取阈值，边缘/直线检测，分段，測量，词法筛选器，空间滤波器，频域滤波器，非线性滤波器，自适应滤波器，贝斯滤波器，图形和彩色图像处理算法。图像处理算法对格式化图像数据的运算产生数字測量数据943，该数据用于增大导出图像对象的数据字段。所以，毎次由图像数据采集算法接收到新的图像数据时，至少建立ー个图像数据对象。此外，对应的时间戳在它的例示之后被馈送到图像数据对象。时间戳信息用于跟踪离心机的转速并产生抽样速率信息，该信息用于计算相关參数的速度和加速度数值。其他的时间戳可以分配到图像数据对象，它对应于数据采集，分析和处理过程中的不同状态。然而，重要的是注意到图像数据对象不包含实际的图形图像数据。相反，图像数据对象包含运行图像处理算法提取的一个或多个测量結果。
[0155]在建立新的图像数据对象之后，立刻将它放置在图像数据对象的链表中，给它命名为图像数据表944。这个数据表存储并按照时间反向排队图像数据信息。对于每秒25帧的采集速率，以每秒25个图像数据对象插入到图像数据表中。保持限制于有限图像数据对象组的图像数据表是有利的，因为它可以避免过分消耗系统存储器并避免由于过分消耗计算资源造成的系统故障。所以，图像数据表的作用是管理循环缓冲器，从数据表的尾端删除最旧的图像数据，而在数据表的前端插入新获取的图像数据。在ー个典型实施例中，协作表管理员算法管理图像数据表中图像数据对象的存储和去除。重要的是，利用本发明的双处理器设计，可以避免输入-输出瓶颈问题，因为图像数据对象存储在存储器中，并借助于第一计算机处理器924进行周期性检验。过程控制系统的这个特征允许在非常短的时间范围内进行数据处理，分析和评估，在某些应用中最好小于50毫秒。
[0156]图像数据表中的图像数据对象是由第一计算机处理器924进行周期性检验，并提供用于监测和控制血液处理的关键数据组。利用多图像数据对象分析和评估算法，第一计算机处理器924操作图像数据表中的图像数据对象。例如，应用的图像数据分析算法可以评估单个图像数据对象或短系列的图像数据对象，用于确定获取图像的分辨率，获取图像的亮度，观察区的视场，或检测和控制系统的其他特征。从运行图像数据分析算法中产生的测量结果可以建立发送到主过程控制系统905的图像信息输出信号948的基础。图像信息输出信号提供主过程控制系统905请求的信息。例如，图像信息输出信号948可以与被提取血液成分纯度或被收集物质数量有夫。图像信息输出信号还可以提供报警信号，它指出血液处理系统或图像处理系统不是预期地在工作或指出经受处理的血液样本组成的快速变化。
[0157]从运行图像数据分析算法和过程控制算法中产生的測量结果也可作为输出信号的基础，该信号发送到摄像机和光收集单元928，光源和摄像机触发硬件937以优化被获取和分析图像的质量。例如，输出信号可以调整照明光束的強度，改变照明光束的顔色，或调整摄像机的増益或曝光时间。按照这种方式，智能从属数据采集和分析系统910的作用是智能传感器，它能够动态优化主过程控制系统905请求的測量结果质量。[0158]在一个实施例中，协作表管理员算法与过程控制和图像数据分析算法进行通信以确定链表应当多长。利用人工干预，信号量或临界段，协作表管理员算法还可以管理同时访问链表。这是ー个重要的特征，因为插入图像数据对象到链表的算法和读出一系列图像数据对象帧的算法通常是异步多线程。
[0159]在ー个典型实施例中，利用预测图像数据分析算法，第一计算机处理器924作用到图像数据表上以检验图像数据參数中的一个或多个趋势。特定的预测算法周期性地读出对象数据表，检验在给定时间间隔获取的一系列图像数据对象，并分析多个选取參数变化的系列。例如，特定的预测控制算法可以检验沿分离轴的相界位置变化和/或流出分离室的血液成分组成变化。在ー个典型实施例中，在每次获取新的图像时，预测图像数据分析算法分析对象数据表，井随后分析对象数据表作为按照时间顺序的帧对，用于比较分析的目的。这些帧标记为当前帧和以前帧。当前帧包含最近获取的图像数据对象，和按照时间顺序数据对象的特定号码，该号码放置在最近获取的数据对象之前。以前帧包含按照时间顺序图像数据对象的匹配号码，它是从当前帧中最旧图像数据对象之前排序的图像数据对象开始。预测图像数据分析算法比较并相关这两帧中的多个參数以导出位置，方向，特性，和与所需提取图像数据信息有关的变化信息相关速率。多个參数中的离散变化幅度作为对应离散时间间隔的函数，用于导出特定參数的速度和加速度信息。这个速率信息以及特定相关的位置或定量特性数据用于产生图像信息数据包948，把它发送到主过程控制系统905。在ー个典型实施例中，主过程控制系统905利用第一计算机处理器924在周期性基础上发送的图像信息数据以及离散提取泵浦流数据作为到离散数据闭环转移功能的输入。相反，离散数据转移功能的输出数值用于自动操作离心机的工作条件，例如，从分离室流出的血浆流速，转速，收集流速。
[0160]本发明图像处理和控制系统的主要目的是提供用于特定血液处理应用或治疗的自动跟踪和维护最佳分离条件。例如，典型的数据处理系统设计成使白血细胞收集的效率最大化，其中允许该系统提出特定的所需类型细胞，而通过收集多余的细胞类型使污染最小化。本发明自动数据处理方法的主要优点是，可以省去护士或医生操作血液处理设备的时间而集中于病人的治疗。此外，本发明的自动数据处理方法可以提高被收集血液成分的一致性和质量。
[0161]在一个实施例中，本发明的数据处理方法能够监测和跟踪红血细胞与较稀血液成分之间沿分离轴的相界位置。在ー个典型实施例中，可以建立预定的控制值，其中在测量的相界位置超过预定的控制值时，产生一个用于快速减小血浆流速的信号，它能够恢复红血细胞水平到控制值以下。
[0162]在另ー个优选实施例中，本发明的数据处理方法描述和跟踪细胞流入和流出给定的提取端ロ。在这个方法中，获取和处理对应于ー个或多个提取端ロ的图像，可以实时測量从分离室中流出的细胞物质数目和细胞类型。
[0163]本发明的光学监测系统和数据处理方法的重大优点是，基于这些实时测量结果的组合，可以同时监测和动态调整多个重要的工作參数。人工智能算法可以取出产生的数据，并在动态多变量决策矩阵中使用它。重要的是，该系统在不同的数据组上完成不同的相关，用于优化和管理血液成分收集过程和所收集血液成分的质量。例如,在ー个典型实施例中，利用本发明的方法，同时检验红血细胞水平和收集的血液成分浓度。这两种測量方法组合所描述的血液处理过程比控制血液处理的常规系统完全得多。例如，检测分离室中可接受的红血细胞水平和收集非常低浓度的红血细胞可以指出，在红血细胞提取端口中存在血块。所以，在观察到这种测量组合之后，可以产生输出信息，它降低血浆泵速度并加速的血浆和收集泵，从而可以从提取端口中吹出血块。
[0164]在另ー个实施例中，监测包括白血细胞的血沉棕黄色层厚度。在从血液样本中去除白血细胞之后，血沉棕黄色层变得越来越薄，从而改变相对于提取端ロ入口的相界位置。本发明能够实时跟踪这些变化，从而可以更好地收集和获得被去除白血细胞成分的较高纯度。例如，利用统计模型，可以调整与红血细胞成分与血沉棕黄色层之间相界位置相关的控制值，用于优化白血细胞的收集并同时减小多余的红血细胞的收集。
[0165]在一个优选实施例中，智能从属数据采集和分析系统的作用是主过程控制系统的从属机器人。主过程控制系统选取操作员请求的特定治疗过程。其次，主过程控制系统装入该过程的对应软件模块并启动该过程。此时，特定过程建立与智能从属数据采集和分析系统的通信。然后，该过程在主过程控制系统内查询智能从属数据采集和分析系统并确定它是否有成像过程算法，该过程算法正确匹配主过程控制系统装入的治疗过程。若找到正确的匹配，则主过程控制系统命令智能从属数据采集和分析系统装入合适的软件模块并开始运行该软件模块。一旦主过程控制系统中的治疗过程与智能从属数据采集和分析系统中的成像过程链接，则它命令成像过程进入与特定过程相关的特定监测和数据分析子程序。主过程控制系统还命令智能从属数据采集和分析系统以预先配置的周期性速率汇报图像信息和数据包。图像信息和数据包包含与特定过程控制參数相关的重要信息。只要某些测量需要，主过程控制系统就可以利用图像数据信息。
[0166]B.用于控制血 液处理的部分分布式软件执行方法
[0167]本发明提供用于监测和控制借助于密度离心血液处理的软件执行方法。本发明的方法包括有部分分布式软件系统的全自动控制系统，它是在单个处理器或多处理器计算系统上运行。本发明的典型方法优化从包括血液处理装置或装置元件图像的一个或多个ニ维透射和/或散射光强分布中提取的信息量。此外，基于多个预测系统控制算法，这些方法提供实时数据分析，误差检测和 装置控制。本发明的方法能够有效地实时分析大量光学数据和有选择地调整工作条件，它对于处理具有高度变化组成的血液样本是特别有利的，例如，在接受治疗的病人中通常所遇到的血液样本，以及处理期间通常发生病人血液组成重大变化的治疗应用。
[0168]3B (i)控制系统综述
[0169]图12表示密度离心机血液处理装置的自动计算机可控过程控制系统的示意流程图。所示过程控制系统是数字成像基智能传感器，用于监测密度离心机分离室内的血液成分处理。图12中的综述指出过程控制系统的主要软件和重要数据路径，用于实时提供装置监测和控制。
[0170]所示过程控制系统包括:控制子系统和自动过程控制(APC)子系统。因为过程控制系统采用有控制子系统上执行一些元件的软件结构，它可以概念化为部分分布式软件模型。在本发明的某些应用中使用部分分布式软件模型是优选的，因为它提供ー种获取，处理，分析和使用大量图像数据的有效方法。
[0171]图12中的虚线指出APC子系统与控制子系统之间的物理边界。图12中还指出附加的装置元件，例如，数字摄像机和同步定时控制器(STC)，它说明过程控制系统中的元件如何与本发明方法和装置中所用附加的装置元件连接。这些附加的装置元件可以看成是与过程控制系统通信的独立元件或APC子系统的集成部分。例如，数字摄像机和STC可以包括嵌入型(固件基)微控制器，它是通过APC子系统中APC驱动器软件受到控制和监测。
[0172]再參照图12，在过程控制系统软件结构内有两个主要的数据回路。第一，图像分析回路是完全地包含在APC子系统内。这个数据回路负责采集，处理和分析CXD摄像机提供的图像数据，CCD摄像机与密度离心机血液分离装置进行光通信。第二，控制回路分布在APC子系统与控制子系统之间。这个数据回路负责利用分析的图像数据，用于控制和优化血液处理系统上的过程运行。
[0173]在图像分析回路中，APC执行程序确定需要完成的图像分析类型，并发送APC处理指令到APC驱动器。这些处理指令包含选取的信息，它包括但不限于，摄像机曝光设置，STC触发设置，和选取分析所需ー个或多个图像序列的图像处理指令。在一个实施例中，一旦发送ー组指令到APC驱动器，在接收到另ー组指令之前，它通常是连续地执行该指令。APC驱动器提供有初始化和命令信息的关键硬件部件，它正确地准备用于所需图像或多个图像采集的硬件。然后，APC驱动器接收形成的图像数据，并传送这个数据以及STC和摄像机设置的拷贝，和图像处理指令到图像处理机。利用互补命令和装置设置数据注释图像数据的组装允许APC驱动器处理所有时间严格的操作，用于同步图像数据与设置以产生图像和处理该图像所需的指令。此外，按照这种方式的组装就不要求其他APC软件与硬件部件之间紧密的时间耦合。图像处理机完成每个图像所请求的操作，并插入每个图像帧的分析数据到图像数据表容器中。图像处理机提供的处理操作可以有效地减少图像本身中包含的大量数据到很小的测量參数组。APC执行程序从图像数据表容器中得到分析的数据，井根据需要复制这个数据到本地缓冲器，从而允许它完成要求多个数据帧的分析操作。本发明的这个特征允许提取几个数据帧并用作重要预测装置控制算法的输入。
[0174]关于图像分析回路，重要的是注意到，在这个指令中列出的操作并不意味着完成单个图像帧的处理，而仅仅是下一个帧的开始。相反，同时运行每个步骤，可以得到较高的图像产出率。本发明控制系统的这种功能可以概念化为计算流水线的操作，它能够完成大量独立计算不同的数据组。例如，在图像处理机忙于分析一个图像吋，APC驱动器可以从摄像机中读出下一个图像的数据，并给图像处理机准备下ー个数据包。
[0175]在控制回路中，APC执行程序发送分析的图像数据和状态到控制驱动器。控制驱动器利用该图像数据以确定密度离心机的正确操作设置，它包括但不限于，入口和提取泵浦流速，阀门位置，和密度离心机的转速。控制驱动器还使这个状态通过机器状态数据提供给过程控制。过程控制利用当前过程上的信息以及APC状态信息和数据以确定ー个或多个APC指令，并调整控制驱动器使用的參数。APC执行程序从过程控制中接收指令和过程状态，并利用这个信息确定用于选取血液处理过程或装置配置的正确APC处理指令。
[0176]为了进一步说明本发明控制系统的能力，而不是暗示其设计和使用的限制，以下给出的例子进ー步说明本发明过程控制系统的运行。在这个例子中，APC子系统是在用于单核细胞(MNC)收集的稳态测量模式。在第一次进入这个模式之后，APC执行程序写入所需的帧序列指令，而在有其他的指令之前，APC驱动器重复这个序列。假设APC执行程序预定一系列11个图像帧，它对应于被收集的ニ维透射或散射光强分布。前10个图像帧规定测量对应于收集端ロ的提取端口中红细胞界面位置和液体的光密度。最后的图像帧规定更长的图像分析，试图监测与被收集图像质量有关的图像数据，因此，它与其他图像帧中收集的测量结果可靠性有夫。
[0177]在这个例子中，APC驱动器收集序列中的每个图像帧，并传送图像数据和图像处理指令到图像处理机。图像处理机分析每个图像帧，并把每个图像帧的分析数据放置在图像数据表容器中。APC执行程序接收分析的数据，并把它分成两个数据流:用于测量帧的第一数据流和用于图像质量评价帧的第二数据流。
[0178]APC执行程序利用来自图像质量评价帧的信息以确定測量结果的可靠性。可靠性信息与測量数据一起发送到控制子系统。APC执行程序也可以利用图像质量评价帧，用于微调装置參数以提高图像质量。然而，仅允许APC执行程序自动调整不会潜在地引入測量偏差的參数。例如，增大图像所用的光量可以使红血细胞界面更清晰，但也可以使界面位置发生明显的偏移。在一个实施例中，用于提高图像质量的重大调整(例如，重新校准照明和曝光以便再优化图像质量)必须接受过程控制的指令。
[0179]然后，处理光密度測量结果以确定当前的收集效率。把測量结果发送到控制驱动器，然后再发送到机器状态数据。过程控制利用这些测量结果，用于调整控制驱动器使用的命令界面位置以优化收集。在一个实施例中，当前的界面位置測量结果是由APC执行程序过滤，且APC执行程序向控制驱动器报告过滤的数值和趋势信息。控制驱动器内部使用这个数据以调整工作參数，例如，蠕动泵流速和离心机的转速，这是保持命令界面位置所需要的。
[0180]利用多处理器计算系统，可以执行图12中所示的典型控制系统。本发明控制系统中选取的元件可以在分开的处理器上按照分布方式运行。在一个实施例中，过程控制和控制驱动器是在第一处理器上运行，图像处理机是在第二处理器上运行，而APC执行程序是第三处理器上运行。在本发明中利用多种处理计算方法可以从大量原始图像数据中提取测量結果，并使该测量结果用于提供灵活动态装置控制非常短的时间范围，例如，小于50毫秒的时间范围。
[0181]借助于本领域中已知的任何装置，例如，以太网连接，APC子系统和控制子系统可以按照双向通信的方式进行配置。借助于共享存储器的使用，APC子系统或控制子系统的元件可以按照双向或单向通信的方式进行配置。然而，在ー个典型实施例中，APC子系统和控制子系统并不使用共享存储器进行通信。
[0182]本发明的过程控制系统还可以配置成给原始图像数据，处理的图像数据和装置设置提供有效的数据存档。本发明的这种功能可以允许用户在选取的过程之后检查血液处理数据以提取附加的信息，例如，与被收集血液成分组成或给定治疗有效性的有关信息。在本发明中，数据存档可以由APC子系统，控制子系统或二者获取。从获得的ニ维透射光强分布中提取的至少部分数据，例如，测量的工作參数，可以任选地显示给操作员或服务技术人员。
[0183]3B (ii)控制驱动器与APC子系统的关系
[0184]图13表示本发明方法中所用典型控制驱动器与APC子系统结构关系的示意图。为了简单明了，图13中仅包含APC相关的消息路经和对象。
[0185]在图13所示的实施例中，控制驱动器内的APC代理任务包含动态确定重要离心机装置设置的闭环转移功能，它包括但不限于泵浦流速，阀门位置，和离心机转速，用于实现过程控制规定的过程控制目标。转移功能完成硬件调整以减小误差信号与理想參照參数之差。过程控制利用APC状态信息以验证APC的运行，并利用APC数据以得到总体处理，预测或趋势信息。过程控制周期性地分析特定图形的趋势数据，并利用分析结果作为自适应过程控制判定的基础。
[0186]3B (iii)过程控制与APC子系统的关系
[0187]图14表示本发明方法中所用典型过程控制与APC子系统结构关系的示意图。为了简单明了，图14中仅包含APC相关的消息路经和对象。
[0188]过程控制利用APC子系统作为智能实时信息服务器，并有对APC子系统的监瞀控制。图14所示的实施例中，过程控制选取APC子系统的运行模式。按照该运行模式，APC发射周期性传感器数据和分析数据包回到控制驱动器和过程控制。结合命令APC子系统进入特定的分析模式，过程控制命令控制驱动器进入特定类型的闭环转移功能模式。控制驱动器配置成接收时间严格的APC传感器数据作为输入到闭环反馈转移功能的误差信号。通过分析较长时间周期上的趋势或统计行为数据，并调整控制驱动器的转移功能设置点以实现理想的过程性能，过程控制完成自适应过程控制。
[0189]3B (iv) APC 执行程序
[0190]在提供实时过程控制信息到控制子系统的同吋，APC执行程序配置成管理APC子系统。图15表示本发明方法中所用APC执行程序与APC驱动器，图像数据表容器和控制子系统内APC元件之间的典型结构关系。
[0191]按照选取的过程控制指令，APC执行程序负责控制APC子系统的图像采集，图像分析，和流式数据。执行任务评价APC指令并确定动作的正确过程。若过程控制请求APC子系统改变它的血液成分处理监测或分析模式，则执行任务可以完成以下的操作:(I)发送APC处理(图像采集/处理)指令经处理命令对象到APC驱动器元件，(2)发送图像分析和数据馈送指令到图像数据分析器，(3)监测图像数据分析器状态和数据馈送输出，井随后发送APC (变更模式)状态回到过程控制。在建立理想的运行模式之后，APC执行程序可以自动地监测和控制APC子系统，用于保持被请求的信息流回到控制子系统。发送到图像数据分析器的指令规定抽点分析器应当完成多变量实时分析的类型，和图像数据分析器应当返回到控制驱动器的数据包类型。这些指令还可以规定图像数据分析器应当完成的误差管理和数据过滤类型和水平。当图像处理机插入新的数据到数据表中吋，图像数据容器就通知图像数据分析器。然后，图像数据分析器抽点分析新的图像数据对象以及若干个预测对象。图16表示用于图像数据分析器任务的状态图表示意图。
[0192]APC执行程序还负责APC子系统内的校准和误差处理。在一个实施例中，APC执行程序自主地管理它的校准和误差处理，直至预定的非恢复限制。或者，APC执行程序配置成总是响应来自过程控制的误差恢复和校准指令。在受控或自主的误差恢复/校准情况下，控制子系统配置成接收正确的状态信息。一旦它识别到误差条件，过程控制从APC执行程序中接收误差状态消息，而控制驱动器同时接收有数据和误差的趋势数据包或退化的性能信息。利用APC执行程序发送到图像数据分析器的指令中预定确认參数，APC子系统可以管理校准和误差处理。在本发明的一个实施例中，过程控制是最終的判优器，用于确定APC子系统是否正在正确地运行并发送请求的控制回路和自适应过程控制信息到控制驱动器。[0193]3B (V) APC 驱动器
[0194]图17表示本发明APC驱动器元件的典型结构。如图17所示，APC驱动器包含两个主动任务。APC驱动器任务负责与APC执行程序的接口和配置成从APC执行程序中读出处理命令，并正确地设置用于执行这些命令的摄像机和STC。它还配置成写给APC执行程序使用的与APC驱动器运行有关的状态。
[0195]图像转换任务负责从摄像机中接收原始图像数据，并产生信息包到图像处理机，图像处理机包含这个图像数据，STC和摄像机设置，和与具体图像相关的处理指令。在有可用的新图像时，发送信号到图像处理机，通知它有新的图像数据。图像转换任务还负责管理用于从摄像机中接收原始图像数据的缓冲器，和管理用于发送数据到图像处理机的缓冲器。当它不再需要特定的对象时，图像处理机负责发信号。
[0196]图18表示本发明方法中所用APC驱动器任务的典型高级状态图。表I描述图18中提供的每种状态。
[0197]表1-APC驱动器任务状态描述
[0198]
【权利要求】
1.一种用于控制用于分离液体成分的密度离心机血液处理系统的方法，所述方法包括以下的步骤: 完成对应于第一次的所述血液处理装置的工作条件的第一次測量； 完成对应于第二次的所述血液处理装置的所述工作条件的第二次測量； 利用预测数据分析算法，分析所述工作条件的所述第一次測量和第二次測量，其中运行所述预测数据分析算法产生对应于选取的未来时间的所述血液处理装置的预测工作条件； 比较对应于选取的未来时间的所述血液处理装置的该预测工作条件与理想工作条件；和 基于所述血液处理装置在所述未来时间的该预测工作条件与该理想工作条件的所述比较，调整所述血液处理装置的至少ー个设置，从而控制所述血液处理装置。
2.按照权利要求1的方法，其中所述第一次測量和第二次測量包括:測量密度离心机血液处理系统中光学可鉴别液体成分之间相界的第一位置和第二位置。
3.按照权利要求2的方法，还包括跟踪流出选取的提取端ロ的细胞。
4.按照权利要求3的方法，还包括同时测量红血细胞相界和跟踪在提取端口中的收集的血液成分浓度。
5.按照权利要求1的方法，其中所述第一次測量和第二次測量包括:測量密度离心机血液处理系统的提取端ロ中液体成分的第一组成和第二组成。
6.按照权利要求3的 方法，还包括 在每次获取新的图像时，分析对象数据表；和 分析对象数据表作为按照时间排序的帧对，用于比较分析。
7.按照权利要求6的方法，还包括 获取并保持含有按照时间排序的图像数据对象的号码；和 获取包含最近获取的图像数据对象的当前帧，和在最近获取的数据对象紧前的规定号码的按照时间排序的数据对象， 其中在以前帧中的数据对象匹配在当前帧中的数据对象，从排在当前帧中的最旧图像数据对象紧前的图像数据对象开始。
8.按照权利要求7的方法，其中所述预测图像数据分析算法比较并相关该两帧中的多个參数以导出位置，方向，特性，和与选取的提取图像数据信息有关的变化信息的相关速率。
9.按照权利要求8的方法，其中多个參数中的离散变化幅度作为对应离散时间间隔的函数，被用于导出选取的參数的速度和加速度信息。
10.按照权利要求1的方法，还包括 排序对应于要被收集的光强的一系列图像帧; 规定第一数量的帧，用于测量提取端口中细胞界面位置和液体的光密度；和 规定少于所述第一数量的第二数量的帧，用于图像分析，以便监测与被收集图像质量有夫，而因此与其他图像帧中收集的測量结果的可靠性有关的图像数据。
11.按照权利要求10的方法，还包括把来自所述第一数量的帧的数据分成第一数据流，并且把来自所述第二数量的帧的数据分成第二数据流。
12.按照权利要求11的方法，其中自动过程控制系统利用所述第二数据流确定测量结果的可靠性并且调整装置 參数以便提高图像质量。
【文档编号】B01D17/12GK103454191SQ201310377305
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2004年7月1日 优先权日:2003年7月2日
【发明者】李·F·卡特尔, 杰里米·P.·柯兰布兰德尔, 詹姆斯·R.·兰德特考, 卓塞弗·A.·希伯纳, 杰弗瑞·A.·斯特瓦尔德, 克里斯托弗尔·弗莱彻 申请人:泰尔茂比司特公司