接枝有共聚物的非织造制品的制作方法
【专利摘要】本发明描述了一种官能化非织造基底及其制备方法。该官能化基底可用于从生物样品中选择性过滤和去除生物材料，诸如生物污染物。
【专利说明】接枝有共聚物的非织造制品
[0001] 本发明涉及官能化非织造基底及其制备方法。本发明还涉及使用该官能化非织造 基底的过滤器及过滤流体的方法。该官能化基底可用于从生物样品中选择性过滤和去除生 物材料，诸如生物污染物。
【背景技术】
[0002] 靶标生物材料，例如病毒和生物大分子（包括活细胞的组分或产物，例如蛋白质、 碳水化合物、脂质和核酸）的检测、定量、分离和纯化一直是研究人员的目标。从诊断上来 讲，检测和量化是重要的，例如，作为各种生理状况诸如疾病的指示。由细胞培养或发酵法 制成的生物大分子（例如单克隆抗体）的分离和纯化对治疗和在生物医学研究中是重要 的。生物大分子例如酶已经被分离、纯化，并随后用于制备甜味剂、抗生素、和多种有机化合 物（例如乙醇、乙酸、赖氨酸、天冬氨酸）、和生物可用的产品例如抗体和类固醇。
[0003] 根据溶质在流动相（其可以是气体或液体）和固定相之间的交换，可对生物产物 混合物进行色谱分离和纯化操作。溶液混合物中各种溶质实现分离，是由于改变了各溶质 与固定相的结合相互作用；当受到流动相的解离和置换作用时，与相互作用不太强的溶质 相比，较强的结合相互作用一般导致保留时间较长，以该方式可实现分离和纯化。
[0004] 最近的捕获或纯化色谱法是通过传统的柱色谱技术实现的。这些技术在下游纯化 中具有严重的瓶颈问题，因为使用色谱法的通过量低。对于缓解这些问题的尝试包括增加 色谱柱的直径，但这继而会由于装柱有效性和再生性困难而面临挑战。较大的色谱柱直径 还会增加难以解决的沟流发生率。同样，在传统的色谱柱中，当检测到可取产物的漏过量高 于某一水平时，所述吸收操作会被停止。这会引起吸附介质的动态吸附或有效吸附容量将 显著小于总吸附或静态吸附容量。此外，必须保护选择性蛋白质A柱免受有害杂质的污染， 该杂质可能堵塞该柱，从而使其难以清洁或可能毁灭该柱而无法再使用。鉴于一些色谱树 脂成本较高，这种有效性的缩减会导致严重的经济后果。
[0005] 聚合物树脂被广泛用于各种目标化合物的分离和纯化。例如，可根据离子基团的 存在、根据靶标化合物的大小、根据疏水相互作用、根据亲和相互作用或根据共价键的形成 而将聚合物树脂用于纯化或分离靶标化合物。
[0006] 本领域需要这样的官能化膜，这种官能化膜克服扩散与结合方面的限制，并可以 在高通过量和较低压降下操作。本领域需要这样的聚合物基底，这种聚合物基底在单克隆 抗体制备中对从生物进料流中选择性去除生物污染物（例如宿主细胞蛋白质、细胞碎片、 DNA片段、病毒和细胞碎片）而言具有提高的亲和力。
[0007] 本领域还需要具有低的总有机可提取物水平的官能化膜。采用USP测试来确 定弹性体、塑料和其它聚合物材料的生物反应性。这些测试在《美国药典》中的通论章 节"Biological Reactivity Tests, In Vitro and Biological Reactivity Tests, In Vivo (体外生物反应性测试和体内生物反应性测试）"中详细描述。体外生物反应性测试设 计为确定在直接或间接病人接触的情况下与聚合物材料接触后哺乳动物细胞培养物的生 物反应性或自受试材料制得的特定提取物的生物反应性。
[0008] 根据"体内生物反应性测试"下规定的注射和植入测试要求，塑料和聚合物的等级 划分为I类至V类。为划分塑料或聚合物的等级，在各种介质中生成测试材料的提取物并 全身性和皮内注射到兔子或小鼠中以评价它们的生物相容性。可进行另外一个层面的植入 测试。不要求植入测试的塑料的等级划分为Ι、Π 、ΙΙΙ或V类，而要求植入测试的那些塑料 的等级划分为IV或VI类。针对每一测试的USP程序罗列了"通过"的标准，因此可以说特 定的产品样品满足测试的要求。一个重要的关注项为可从此类聚合物提取的有机化合物的 量，其描述为"总有机碳"或T0C。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了一种制品，其包含非织造基底和接枝到其的共聚物，所述共聚物包 含阳离子含氮配体单体单元、酰胺单体单元和"氧代"单体单元，这将在本文中更充分地 描述。根据本文描述的测试方法，在许多实施例中，接枝制品具有非常低的总有机化合物 (TOC)水平。
[0010] 所述制品可用作过滤元件以从流体混合物（例如通过通用细胞产物采收技术产 生的那些流体）纯化或分离靶材料，例如宿主细胞蛋白、DNA片段、病毒、和细胞碎片、低聚 核苷酸或治疗性蛋白如单克隆抗体（Mb)。特别地，本发明的制品的一个或多个层可在深度 型过滤应用中使用，所述层中的每一个可具有相同或不同的平均纤维尺寸、空隙体积、聚合 物接枝的程度、接枝的聚合物的单体组成、孔隙度、蓬松度、拉伸强度和表面积。该官能化基 底还可与常规过滤元件（例如多孔膜或微孔膜）联合使用。
[0011] 本发明还提供了制备所述制品的方法，其包括以下步骤：提供非织造基底；在惰 性气氛中使非织造基底暴露于电离辐射；和随后使经暴露的基底吸收包含接枝单体的溶液 或悬浮体以使所述单体接枝聚合到非织造基底的表面。
[0012] 如本文所用：
[0013] "烷基"是指具有一至约十二个碳原子的直链或支链、环状或无环的饱和单价烃 基，如甲基、乙基、1_丙基、2_丙基、戊基等。
[0014] "亚烷基"是指具有一至约十二个碳原子的直链饱和二价烃基或具有三至约十二 个碳原子的支链饱和二价烃基，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、亚己基 等等。
[0015] "烯基"是指具有二至约十二个碳原子的直链不饱和单价烃基或具有三至约十二 个碳原子的支链不饱和烃基。
[0016] "芳基"是指单价芳族，例如苯基、萘基等等。
[0017] "杂亚芳基"是指为芳族和杂环的二价基团。即，杂亚芳基在具有5元或6元的芳 环中包含至少一个杂原子。合适的杂原子通常为氧、硫或氨基。所述基团可具有一至五个 连接的、稠合的或它们的组合的环。至少一个环为芳杂环，且任何其他环可为芳环、非芳环、 杂环、碳环或它们的组合。在一些实施例中，所述杂亚芳基具有至多5个环、至多4个环、至 多3个环、至多2个环、或一个环。杂亚芳基基团的例子包括但不限于三嗪二基、吡啶二基、 嘧啶二基、哒嗪二基等。
[0018] "烃基"包括芳基和烷基；
[0019] "（杂）烃基"包括烃基烷基和芳基基团，和杂烃基杂烷基和杂芳基基团，后者包含 一个或多个链（链中）杂原子如醚或氨基基团。杂经基可任选地包含一种或多种链中（链 中的）官能团，所述官能团包括酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯和碳酸酯官能团。除非另外指明， 非聚合的（杂）烃基基团通常包含1至60个碳原子。除了以上对于"烷基"、"杂烷基"、 "芳基"和"杂芳基"所述的那些外，如本文所用，此类杂烃基的一些例子还包括但不限于甲 氧基、乙氧基、丙氧基、4-二苯基氨基丁基、2-(2' -苯氧基乙氧基）乙基、3, 6-二氧杂庚基、 3, 6-二氧杂己基-6-苯基。
[0020] "（杂）亚芳基"包括亚芳基和杂亚芳基。
【具体实施方式】
[0021] 本发明提供了一种聚合物接枝制品，其包含非织造基底、接枝的共聚物，所述接枝 的共聚物包含以下单体的互聚单体单元：a)阳离子含氮配体单体，其选自季铵单体和胍基 单体，包括含胍和双胍的单体；b)酰胺单体；c) "氧代单体"，其包括环氧官能和单醚官能 (甲基）丙烯酸酯和（甲基）丙烯酰胺；和d)任选的聚（氧化烯）单体。
[0022] 所述聚合物官能化制品可描述为不连续的、非交联水凝胶聚合物，由通过电离辐 射在非织造基底上形成的自由基所引发并随后通过单体在水溶液中的接枝聚合而获得。如 本文所用，"水凝胶"为含水凝胶；它是亲水性的并将吸收水却不溶于水的聚合物。术语水 凝胶的使用与水合状态无关。
[0023] 非织造基底为非织造幅材，其可包括由用于制备非织造幅材的任何通常已知的工 艺所制造的非织造幅材。如本文所用，术语"非织造网"是指这样的织物，该织物具有毡状 方式的随机和/或单向插入的单纤维或细丝的结构。
[0024] 例如，纤维非织造网可通过以下方法制成：梳理成网法、气纺法、湿法成网法、射流 喷网法、纺粘法、静电纺纱法或熔喷法技术（例如熔纺法或熔喷法）、或它们的组合。纺粘纤 维通常为小直径纤维，它们是通过喷丝头的多个细小的、通常为圆形的毛细管将熔融的热 塑性聚合物以细丝形式挤出而形成的，其中挤出的纤维的直径迅速减小。熔喷纤维通常通 过多个细小的通常圆形的模塑毛细管将熔融的热塑性材料以熔融的线或丝挤出到高速的 通常被加热的气体（例如空气）气流中而形成的，该气流使熔融的热塑性材料的丝细化以 减小它们的直径。此后，这些熔喷纤维由该高速气流运送并沉积在收集面上，以形成随机分 配的熔喷纤维。非织造幅材中的任何一者均可由单一类型的纤维或在热塑性聚合物的类型 和/或厚度方面不同的两种或更多种纤维制成。
[0025] 短纤维也可以存在于该网中。短纤维的存在通常提供比仅仅熔喷的微纤维网更为 蓬松、不太致密的网。优选存在不超过约20重量％，更优选不超过约10重量％的短纤维。 此类含短纤维的网在U. S. 4, 118, 531 (Hauser)中有所公开。
[0026] 非织造制品还可以任选包括一层或多层稀松布。例如，一个或全部两个主表面还 可任选地各包括稀松布层。将稀松布（其通常为由纤维制成的织造或非织造的增强层）包 括在内，以向非织造制品提供强度。合适的稀松布材料包括但不限于尼龙、聚酯、玻璃纤维、 等等。稀松布的平均厚度可以是变化的。通常，稀松布的平均厚度为约25μπι至约ΙΟΟμπι， 优选约25 μ m至约50 μ m。稀松布的层可以任选粘结到非织造制品。多种粘合剂材料可用 于将稀松布粘结到聚合物材料。或者，稀松布可以热粘结到非织造物。在一些实施例中，稀 松布层可如对非织造制品所述的那样被接枝。
[0027] 非织造基底的纤维的有效纤维直径通常为约3微米至20微米，优选约4微 米至 10 微米，如根据 Davies, C.N·的 "The Separation of Airborne Dust and Particles，'Institution of Mechanical Engineers, London, Proceedings 1B，1952( ''气 载粉尘和粒子的分离"，机械工程师学会，伦敦，论文集1B，1952年）中所示方法计算。非织 造基底的基重优选在约10至400g/m 2,更优选约60至150g/m2的范围内。对非官能化、未经 压延处理的基底而言，非织造基底的平均厚度优选为约〇. Imm至10mm，更优选约0. 25mm至 5_。非织造幅材的最小拉伸强度为约4.0牛顿/cm。通常认为，由于在横幅方向的纤维粘 结与缠结更佳，所以非织造物的拉伸强度在纵向低于在横幅方向。
[0028] 非织造网蓬松度通过网的密实度来测量，密实度是限定网体积中的固体比率的参 数。密实度值较低表征网的蓬松度更大。可用的非织造基底的密实度低于20%，优选低于 15%。密实度为无量纲分数，通常由α表示：
[0029] a = mf + ρ fXL 非织造物
[0030] 其中mf为每样品表面积的纤维质量，P f为纤维密度；并且为非织造物厚 度。本文所用的密实度是指非织造基底本身而不是官能化非织造物。当非织造基底含有两 种或更多种纤维的混合物时，使用相同的确定每一种纤维的单独的密实度，并且这 些单独的密实度加在一起获得网的密实度α。
[0031] 术语"平均孔径"与算术中值纤维直径和网密实度有关，并可通过下式确定：其中 D为平均孔径，七为算术中值纤维直径，α为幅材密实度。
【权利要求】
1. 一种共聚物接枝制品，其包含： a) 非织造基底，和 b) 接枝的共聚物，所述接枝的共聚物包含以下单体的互聚单体单元 a) 阳离子含氮配体单体，所述阳离子含氮配体单体选自含季铵和/或含胍基的配体单 体； b) 酰胺单体；以及 c) 氧代单体。
2. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，其中所述接枝的共聚物包含： a. 10至50重量份的所述阳离子含氮配体单体； b. 10至80重量份的所述酰胺单体； c. 10至40重量份的所述氧代单体；以及 d. 0至30重量份的聚（氧化烯）单体， 其中a至d的总和为100重量份。
3. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，其中所述阳离子含氮配体单体具有下式：
其中X1为-O-或-NR3-，其中R3为H或C1-C 4烷基-;R5为亚烷基，并且Rug为季铵配 体基团或含胍基的配体基团。
4. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，其中所述季铵单体具有下式：
其中X1为-0-或-NR3-，其中R3为H或C1-C 4烷基-;并且R5为亚烷基，每个R4独立 地为氢、烷基或芳基。
5. 根据权利要求3所述的共聚物接枝制品，其中所述含胍基的配体单体具有下式： 其中
R2为（杂）烃基基团，优选地为具有1至20个碳原子的二价亚烷基； 每个R3独立地为H或烃基，优选地为C1-C4烷基； R14 为 IC1-C4 烷基或-N(R3)2 ; R15为H或烃基，优选地为C1-C4烷基或芳基； X1 为-〇-或-NR3-， O为O或1，并且 η为1或2。
6. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，所述共聚物接枝制品具有互聚的下式的氧 代单体单元： 其中： R3为-H或C1-C4烷基； X1为-NR3-或-O-;并且 R1为环氧官能或醚官能的烃基基团。
7. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，所述共聚物接枝制品具有互聚的下式的氧 代单体单元： 其中： R7为（杂）烃基基团，优选地为烃基基团，更优选地为C1-C6亚烷基； R3为-H或C1-C4烷基；并且 X1 为-NR3-或-0-。
8. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，所述共聚物接枝制品具有互聚的下式的酰 胺单体单元： 其中 R3为-H或C1-C4烷基； 每个R8为Η、烷基或芳基基团， R9和Rltl为烷基基团，或可一起形成5元或6元环。
9. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，其中所述非织造基底在接枝前具有至少 4.0牛顿的拉伸强度。
10. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，其中所述非织造基底具有每平方米非织 造基底15至50m2的表面积。
11. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，其中所述非织造基底根据ASTM F 316-035具有1-40微米的平均孔径。
12. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，其中所述非织造基底具有小于20%的密 实度。
13. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，其中所述非织造基底为纺丝成网、水刺或 熔喷的非织造基底。
14. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，其中所述接枝的聚合物的重量为所述非 织造基底的重量的0. 5倍至3倍。
15. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，其中所述非织造基底由疏水的热塑性聚 烯烃制备。
16. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，其中所述接枝的共聚物具有下式： -(MNK4+)a-(M wt)b-(Msas)c，其中 -(Mnm+) a-表示所述接枝的阳离子含氮配体单体的残基，其具有a个聚合的单体单元， 其中a为至少1， -(Mwt)y表示所述聚合的氧代单体单元，其具有y个聚合的单体单元，其中b为至少1 ; -(Msffi)。表示所述聚合的酰胺单体，其具有c个聚合的单体单元，其中c为至少1。
17. 根据权利要求16所述的共聚物接枝制品，其中所述共聚物为无规共聚物或嵌段共 聚物。
18. 根据权利要求1所述的共聚物接枝制品，其中所述共聚物是未交联的。
19. 根据权利要求1所述的制品，其中所述阳离子含氮配体单体的配体基团选自含胍 丁胺的配体；含胍和双胍基团的配体。
20. -种用于制备根据权利要求1所述的聚合物接枝制品的方法，其包括： a) 提供非织造基底； b) 用电离辐射照射所述基底以在其表面上提供初期的自由基； c) 使所述经照射的基底吸收含水单体混合物，所述含水单体混合物包含： a. 10至50重量份的所述阳离子含氮配体单体； b. 10至80重量份的所述酰胺单体； c. 10至40重量份的所述氧代单体；并且 其中a至c的总和为100重量份； d) .任选地漂洗所述接枝的基底。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述含水单体混合物包含在水中的1至50重 量％。
22. 根据权利要求20所述的方法，其中所述含水单体混合物不包含有机溶剂或表面活 性剂。
23. 根据权利要求20所述的方法，其中所述漂洗步骤包括使所述接枝的基底与水在超 过120°C的温度下接触至少1小时。
24. 根据权利要求20所述的方法，其中所述非织造基底为聚烯烃。
25. 根据权利要求20所述的方法，其中所述基底用电子束以1至IOOkGy的电子束辐射 剂量照射。
26. 根据权利要求20所述的方法，其中所述氧代单体具有15-25g/L的水溶解性。
27. 根据权利要求20所述的方法，其中所述照射的步骤是在不可离子化的容器中进行 的。
28. 根据权利要求20所述的方法，其中所述吸收溶液不包含多烯键式不饱和单体。
29. 根据权利要求20所述的方法，其中暴露于电子束能量在所述非织造基底的表面上 产生自由基位点，并且所述自由基位点引发所述单体的接枝聚合。
30. 根据权利要求20所述的方法，其中所述吸收溶液的所述接枝单体的重量为所述非 织造基底的重量的0. 5倍至3倍。
【文档编号】B01D69/10GK104379830SQ201380021721
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年2月26日 优先权日:2012年4月24日
【发明者】迈克尔·R·贝里甘, 乔纳森·F·赫斯特, 克林顿·P·沃勒, 道格拉斯·E·韦斯 申请人:3M创新有限公司