互变异构配体使得实现分子氧下仿生C-H羟基化

背景技术：

1、芳族化合物的羟基化由于酚模体的普遍存在而是各种代谢途径和有机合成中的重要化学转化。用于实现这种转化的最具吸引力的催化体系是由单氧酶催化的芳基c-h键在分子氧下的酶促羟基化10，如由细胞色素p450樟脑所例示的1，2。在这些酶促过程的推动下，长期努力致力于最终开发可以以类似方式在o2下进行芳烃羟基化的合成催化剂。利用多学科工具对血红素和非血红素含铁酶进行的机理研究揭示了铁中心如何激活o2以产生具有不同化合价的反应性物质的细节。也广泛地研究了在h2o2作为氧化剂的情况下使用有机金属铁配合物的仿生c-h羟基化。11这些研究引发了建立可以模拟铁中心如何激活o2的合成过渡金属模型的努力，这对于最终设计可以在o2下催化c-h羟基化的过渡金属催化剂而言是重要的组成部分。

2、基于shilov体系，12一些研究聚焦于l2pt(ii)-me2与o2的反应性。3例如，由三脚架型配体负载的pt(ii)-烷基配合物显示与o2反应产生类似于血红素-酶的pt-ooh物质。9虽然类似的pd(ii)-烷基配合物可以通过自由基链机理与o2反应，5，6但是最近的证据支持通过由三脚架型配体负载的pd(ii)烷基物质的o2的仿生活化。7，8特别设计的三脚架型配体促进合成pd(ii)烷基配合物形成pd(iv)烷基(ooh)物质的氧化以及随后的c-o还原消除。然而，将该基本步骤与c-h活化合并以完成催化循环仍然是巨大的挑战，因为没有配体与两个事件相容，具体地是(1)合成上相关的底物中c-h键的活化以及(2)在同一催化条件下顺序的用o2氧化和随后的还原性c-oh还原消除。

3、尽管对所提出的关于在o2下pd催化的需氧c-h羟基化和其他pd催化的需氧氧化的催化循环的基本步骤积累了机理上的见解，13，14但是期望的催化剂的开发仅获得有限的成功。使用三脚架型配体引起了使用o2作为氧化剂的苄基c-h键的乙酰氧基化反应，尽管o2的机理作用仍然有待解释15。此外，该反应性限于喹啉定向的环钯化过程。观察到由pd(oac)2盐催化的芳基c-h羟基化的单一实例，但是没有任何负载性配体或明确的催化剂，并且底物范围限于苯甲酸，并且对于一些情况甚至需要使用5个大气压的o2来实现合适的反应性。

技术实现思路

1、本公开内容通过在多个实施方案中提供用于制备下式(2)的化合物的方法来克服这些挑战和其他：

2、

3、所述方法包括在o2和式(l)的配体的存在下，使式(1)的化合物与pd(ii)源接触：

4、

5、由此形成式(2)的化合物。

6、部分为c6-c10-芳基或5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基环成员独立地选自o、s和n)。部分任选地进一步稠合至独立地选自以下中的一个或两个环：c6-c10-芳基、c3-c14-环烷基、5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基环成员独立地选自o、s和n)、3元至14元杂环烷基(其中1至4个杂环烷基环成员独立地选自n、o和s)、及其稠合组合。

7、中的各个环独立地且任选地经选自以下中的一至四个取代基取代：-cn、卤代、氧代、nrarb、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c2-c6-烯基、c2-c6-炔基、c1-c6-烷氧基、c1-c6-卤代烷氧基、c(o)c1-c6-烷基、c(o)nrarb、s(o)nrarb、s(o)2nrarb、c3-c14-环烷基、c6-c10-芳基、c6-c10-芳氧基、3元至14元杂环烷基和-(c1-c6-烷基)-(3元至14元杂环烷基)(其中1至4个环成员独立地选自n、o和s)、和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自n、o和s)，其中各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选地经选自以下中的一至四个取代基取代：卤代、氧代、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6-烷氧基、c(o)nrarb、c1-c6-烷氧基、c6-c10-芳基(任选地经一至三个卤代和c1-c6-烷基取代)和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自n、o和s；任选地经选自c1-c6-烷基和5元至10元杂芳基中的一至三个取代基取代)。

8、ra和rb独立地选自h、c1-c6-烷基、c1-c6-卤代烷基、-c1-c6-烷基-c6-c10-芳基、c(o)c1-c6-烷基、c(o)c1-c6-烷基-c6-c10-芳基、c(o)oc1-c6-烷基、c6-c10-芳基(任选地稠合至c3-c14-环烷基，所述c3-c14-环烷基任选经一至四个卤代和c1-c6-烷基取代)，其中各芳基任选地经选自c1-c6-烷基、卤代、c1-c6-卤代烷基和3元至14元杂环烷基(其中1至4个环成员独立地选自n、o和s)中的一至三个取代基取代；以及其中各烷基任选地经选自卤代、nrr’(其中r和r’独立地选自h、c1-c6-烷基、c(o)c1-c6-烷基和c(o)c6-c10-芳基)中的一至三个取代基取代。

9、r1l和r2l独立地选自h、c1-c6-烷基、c6-c10-芳基、-(c1-c6-烷基)c6-c10-芳基、5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基环成员独立地选自o、s和n)和c3-c14-环烷基，其中各芳基任选地经独立地选自c1-c6-烷基、卤代、c1-c6-卤代烷基和c1-c6-烷氧基中的一至三个取代基取代。

10、r3l和r4l的各情况独立地选自c1-c6-烷基、卤代、c1-c6-烷氧基和c1-c6-卤代烷基。

11、下标n为选自1、2和3的整数。下标o为选自0、1、2和3的整数。下标p为选自0、1、2和3的整数。

12、在本文的附图和具体实施方式中公开了本公开内容的另外实施方案。

技术特征：

1.一种用于制备式(2)的化合物的方法：

2.根据权利要求1所述的方法，其中为任选经取代的单环。

3.根据权利要求1所述的方法，其中为任选经取代的双环体系。

4.根据权利要求1所述的方法，其中为任选经取代的三环体系。

5.根据权利要求1所述的方法，其中选自任选经取代的：

6.根据权利要求1或权利要求5所述的方法，其中为任选经取代的

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(1)的化合物为选自下表中的一者：

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中n为1或2。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中n为1。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中r1l和r2l独立地选自c1-c6-烷基、c6-c10-芳基和-(c1-c6-烷基)c6-c10-芳基。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中p为0。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中o为1。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中各r3l独立地为c1-c6-烷基或卤代。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述式(l)的配体为选自下表中的一者：

15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述pd(ii)源为pd(ii)盐。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述pd(ii)盐为选自pd(oac)2、pd(tfa)2、pdcl2和pd(ch3cn)2cl2中的至少一者。

17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述接触进一步在非亲核碱的存在下发生。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述非亲核碱为选自以下中的一者或更多者：koac、naoac、csoac、k3po4、k2hpo4、kh2po4和k2co3。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述接触在极性非质子溶剂的存在下发生。

20.根据权利要求10所述的方法，其中所述极性非质子溶剂为选自以下中的至少一者：n-甲基吡咯烷(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、六甲基磷酰三胺(hmpt)和二甲基亚砜(dmso)。

技术总结
本文公开了用于通过在O<subgt;2</subgt;的存在下由钯(II)和双齿配体催化的下式(1)的化合物的(杂)芳族C‑H羟基化来制备式(2)的化合物的方法。所述方法可用于例如药用重要杂环的后期修饰。

技术研发人员：余金权,王震,李振
受保护的技术使用者：斯克里普斯研究学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15