用于混合小液体体积的设备和方法以及该设备的用途与流程

背景技术：

1、过程自动化以及混合过程的规模放大和缩小是生物技术和医学的各个领域经常处理的任务。

2、用于生产基于两种或更多种组分的组合的混合流体或产品的系统需要液体原料源、供应管线、在其中进行混合或反应的室以及用于收获产品的出口。室通常代表这样的系统的心脏，并且可能例如体积庞大、类似例如容器，或者是小型化的、类似微流体解决方案。然而，系统的设置、条件和原料的质量也在这些过程中起着决定性的作用。

3、不连续混合系统的一个示例是us7784997b2中公开的用于混合、储存和均质化液体的设备。该设备包括装有非侵入式泵的刚性容器。该容器封围一次性袋，该一次性袋在下表面具有用作液体出口的孔口，并且在袋的顶部具有用于添加各种液体以产生混合物的另外的孔口。其中一个上部孔口用于使液体返回袋的内部(借助泵)，从而实现闭路循环。该系统旨在用于一次性使用，并避免在使用刚性罐进行混合时所需的清洁和消毒步骤。该设备能够处理体积为25至3000升的袋，但似乎不适用于小量生产，类似例如μl或ml量的生产。

4、ep1146959b1公开了一种用于连续生产包封的治疗性化合物的设备，其给出了精确控制的计量系统的示例。该设备包括脂相储存装置和水相储存装置，用于将多个相转移到优选为静态混合器的混合装置的加压转移装置。ep1146959b1的设备附加地包括预混合系统。在由马达驱动的计量泵的帮助下，将多个相从装置输送到预混合和混合室。由于该系统是连续系统，因此能够生产更高量的所需产品。

5、尽管存在混合系统和方法的这些和其他解决方案，但对快速、可靠且可在标准化条件下进行的用于生产少量产品的方法和设备的需求并未被完全满足。对于个性化医疗领域的应用情况尤其如此。

6、因此，本发明的目的是提供用于生产基于两种或更多种组分的组合的混合流体或产品的设备和方法，所述设备和方法在适应不同种类的产品方面是灵活的，并且稳健、快速且可靠地生产所需产品。本发明还旨在提供一种高通量方法。基于本发明的以下描述、示例和权利要求，本发明的其他目的将变得清楚。

技术实现思路

1、根据本发明的第一方面，提供了一种用于混合第一液体和第二液体的设备。该设备包括静态混合器以及适于将第一液体和第二液体提供给静态混合器的第一馈送模块和第二馈送模块。馈送模块的特征在于，馈送模块中的每一者均包括：用于容纳柔性容器的基质室，该柔性容器具有用于相应地容纳第一液体或第二液体的内部空间；导管，其用于在柔性容器的内部空间与静态混合器的相应第一入口或第二入口之间提供流体连通；用于容纳加压气体的储压室；连接器，其用于在储压室与基质室之间提供流体连通。连接器包括用于可逆地中断所述储压室与基质室之间的流体连通的装置，其中该装置具有打开状态和关闭状态，并且其中上述流体连通用于允许加压气体从储压室流到基质室，以便在柔性容器的外部表面上施加压力，以及迫使第一液体或第二液体从容器进入导管。此外，连接器和所述装置布置为用于在将上述装置的状态从关闭改变为打开时实现储压室与基质室之间的即时(immediate)压力平衡。

2、以下在本发明的详细描述中提供了该设备的进一步特征。

3、在另一方面，本发明提供了一种基于设备的用途来混合第一液体和第二液体的方法。特别地，该方法包括以下步骤：

4、(aa)提供容纳第一液体的第一柔性容器，上述第一柔性容器被容置在第一可加压室中；

5、(bb)提供容纳第二液体的第二柔性容器，上述第二柔性容器被容置在第二可加压室中；

6、(cc)提供静态混合器，该静态混合器具有：

7、-用于接收第一液体的第一入口，

8、-用于接收第二液体的第二入口，以及

9、-用于排出由混合第一液体和第二液体所得的第三液体的出口；

10、(dd)借助于加压气体对第一可加压基质室和第二可加压基质室加压，该加压气体在第一可加压基质室和第二可加压基质室中每一者的外部表面上施加压力，以便迫使上述第一液体和上述第二液体穿过静态混合器，以便混合上述第一液体和上述第二液体；以及

11、(ee)收集所述第三液体。

12、再次，在以下本发明的详细描述中公开了该方法的进一步特征和实施例。

技术特征：

1.一种用于混合第一液体和第二液体的设备，所述设备包括：

2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述静态混合器包括t形件混合器、y形件混合器、涡流混合器、基于挡板的静态混合器、微流体混合装置、多入口涡流混合器(mivm)或射流冲击反应器。

3.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述储压室具有比与其流体连通的所述基质室更大的容积。

4.根据权利要求3所述的设备，其中，所述储压室的容积与所述基质室的容积之比至少为约10，并且可选地在约10至约100的范围内，例如约20至约50。

5.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述打开状态和所述关闭状态是所述用于可逆地中断储压室与基质室之间的流体连通的装置的仅有状态。

6.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述用于可逆地中断储压室与基质室之间的流体连通的装置在其打开状态下具有用于所述加压气体的流体路径，所述流体路径具有至少约1mm2的横截面积。

7.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述连接器和所述用于可逆地中断储压室与基质室之间的流体连通的装置不包括压力调节构件。

8.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述用于可逆地中断储压室与基质室之间的流体连通的装置是用于控制所述储压室与相应基质室之间的加压气体流的仅有装置。

9.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述储压室包括用于加压气体的入口，所述入口包括用于关闭所述入口的阀，其中所述入口可选地独立于所述连接器。

10.根据权利要求9所述的设备，其中，所述用于加压气体的入口连接到加压气体源。

11.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述第一馈送模块和/或所述第二馈送模块的所述基质室包括用于被打开和关闭以允许插入或移除相应柔性容器的装置。

12.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，用于在所述柔性容器的内部空间与所述静态混合器的所述第一入口或所述第二入口之间提供流体连通的所述导管包括连接到所述柔性容器的上游端和连接到所述静态混合器的所述第一入口或所述第二入口的下游端，其中所述下游端处于比所述上游端更高的位置。

13.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述静态混合器定向为使得其出口处于比其第一入口和第二入口更高的位置。

14.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述静态混合器的所述出口能够流体连接到用于接收所述第三液体的第一容器，其中所述容器可选地是柔性容器。

15.根据权利要求14所述的设备，还包括用于可逆地中断静态混合器的出口与用于接收第三液体的第一容器之间的流体连接的装置。

16.根据权利要求14或15所述的设备，其中，用于接收所述第三液体的所述第一容器包括第一流体入口和第二流体入口，其中：

17.根据权利要求16所述的设备，其中，在所述第一流体入口和/或所述第二流体入口的上游处布置有在线除菌过滤装置。

18.根据权利要求14至17中任一项所述的设备，其中，所述静态混合器的出口能够流体连接到用于接收所述第三液体的第二容器，其中，所述第二容器可选地是柔性容器。

19.根据权利要求18所述的设备，还包括用于可逆地中断静态混合器的出口与用于接收第三液体的第二容器之间的流体连接的装置。

20.根据权利要求15或19所述的设备，其中，所述用于可逆地中断静态混合器的出口与用于接收第三液体的第一容器和/或第二容器之间的流体连接的装置是气动夹管阀。

21.根据权利要求14至20中任一项所述的设备，其中，用于接收所述第三液体的所述第一容器和/或所述第二容器处于比所述静态混合器的出口更高的位置。

22.根据权利要求14至21中任一项所述的设备，其中，所述第一容器和/或所述第二容器包括用于提取所述第三液体与所述液体稀释剂的混合物或所述第三液体的出口。

23.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述第一馈送模块的所述基质室的内部容积不同于所述第二馈送模块的基质室的所述内部容积，并且其中，所述体积的差是在约1.5至约10、或约2至约5的范围内的因子。

24.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述静态混合器是射流冲击反应器，所述射流冲击反应器具有由混合室壁的内部表面限定的混合室，所述混合室具有大体球状的总体形状，其中，所述混合室优选地包括：

25.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述静态混合器由玻璃或塑料制成。

26.根据前述权利要求中任一项所述的设备，还包括所述第三液体的在线粒度测量装置。

27.根据权利要求26所述的设备，其中，所述在线粒度测量装置位于所述静态混合器的下游部分中、所述静态混合器的出口中、或所述静态混合器的出口的下游并与所述静态混合器的出口流体连接。

28.根据权利要求26或27所述的设备，其中，所述在线粒度测量装置包括透明测量窗，以用于允许光学信号从所述第三液体传输到未与所述第三液体流体连通的传感器。

29.根据权利要求28所述的设备，其中，所述透明测量窗以由玻璃或塑料制成的毛细管的形式提供。

30.根据权利要求29所述的设备，其中，所述毛细管的内部表面涂有表现出低蛋白质或核酸结合的材料层。

31.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，容纳所述第一液体或所述第二液体的所述柔性容器用标识装置进行标记，并且其中，所述标识装置可选地为rfid标签。

32.根据权利要求31所述的设备，其中，所述第一馈送模块和/或所述第二馈送模块的基质室具有适于识别所述标识装置的传感器，并且其中所述传感器可选地是rfid读取器。

33.一种混合第一液体和第二液体的方法，所述方法包括以下步骤：

34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述加压步骤(dd)包括在小于约2秒的时间内，优选地在小于约1秒的时间内，将所述第一可加压基质室和所述第二可加压基质室中每一者中的压力从初始压力急剧增加到最大过程压力。

35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述初始压力近似为环境压力，并且其中所述最大过程压力在约1-16巴的范围内，并且优选地在约2-12巴的范围。

36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中，所述第一可加压基质室和所述第二可加压基质室中的每一者均借助于连接器连接到用于容纳所述加压气体的第一储压室和第二储压室，所述连接器用于在相应储压室与相应可加压基质室之间提供流体连通，其中，布置有用于可逆地中断每个储压室与相应可加压基质室之间的流体连通的装置，所述装置具有打开状态和关闭状态；其中，在进行所述加压步骤(dd)之前：

37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中，所述加压步骤(dd)包括以下子步骤：

38.根据权利要求33至37中任一项所述的方法，其中，在步骤(dd)和步骤(ee)期间，没有附加加压气体馈送到任意储压室中。

39.根据权利要求33至38中任一项所述的方法，其中：

40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述生物活性剂为寡核苷酸或多核苷酸。

41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述寡核苷酸或多核苷酸是可选地修饰的mrna分子，其包含编码抗原的核酸序列，所述编码抗原特别地为肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原、真菌抗原或原生动物抗原。

42.根据权利要求33至41中任一项所述的方法，还包括对所述静态混合器进行消毒的步骤，其中所述消毒步骤在步骤(dd)之前进行。

43.根据权利要求33至42中任一项所述的方法，其中，步骤(ee)包括将所述第三液体的至少一部分收集在用于接收所述第三液体的第一容器中，所述第一容器布置成与所述静态混合器的出口流体连接。

44.根据权利要求33至43中任一项所述的方法，还包括在所述第三液体被接收在所述第一容器中之前或之后将液体稀释剂填充到所述第一容器中的步骤。

45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述液体稀释剂包括ph调节剂、等渗剂、冻干助剂或其任意组合。

46.根据权利要求33至45中任一项所述的方法，还包括在所述第三液体由所述第一容器接收之前对所述第三液体执行在线粒度测量的步骤。

47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中，步骤(ee)包括将所述第三液体的至少另一部分收集在用于接收所述第三液体的第二容器中，所述第二容器布置成与所述静态混合器的出口流体连接。

48.根据权利要求47所述的方法，其中，通过中断所述静态混合器的出口与用于接收所述第三液体的所述第一容器之间的流体连接来实现将所述第三液体的另一部分收集在所述第二容器中。

49.根据权利要求48所述的方法，包括：

50.根据权利要求33至49中任一项所述的方法，还包括通过切向流过滤、层析(chromatography)、冷冻或冷冻干燥中的至少一者进一步处理根据步骤(ee)收集的所述第三液体或所述第三液体与所述液体稀释剂的混合物的步骤。

51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述进一步处理步骤在无菌条件下进行。

52.加压气体的用于迫使第一液体从柔性容器流入静态混合器的用途，在所述静态混合器中，所述液体与第二液体混合以形成第三液体，其中，提供所述加压气体以在不与所述第一液体流体连通的情况下在所述柔性容器的外部表面上突然地施加1至16巴的压力。

技术总结
提供了一种用于混合两种液体的设备(1)。该设备包括静态混合器(2)，以及用于将两种液体馈送到混合器的第一馈送模块(6)和第二馈送模块(14)。馈送模块包括用于接纳柔性容器(8、16)的可加压室(7、15)，柔性容器容纳待混合的液体。当包含柔性容器的室被加压时，迫使液体穿过静态混合器。加压是通过储存在储压室(11、19)中的加压气体实现的，储压室可连接到容纳柔性容器的室。此外，提供了混合两种液体的相关方法。

技术研发人员：F·斯蒂内克尔
受保护的技术使用者：莱昂纳米药物有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/8/26