一种紫杉醇白蛋白纳米粒制剂连续超滤系统以及方法与流程

本发明属于生物白蛋白，具体涉及一种紫杉醇白蛋白纳米粒制剂连续超滤系统以及方法。

背景技术：

1、紫杉醇为一种天然抗癌药物，分子式为c47h51no14，白色结晶性粉末，无臭，无味，难溶于水，易溶于甲醇、乙腈、氯仿、丙酮等有机溶剂。截至目前，紫杉醇在国内批准适应症为联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌，除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药；abraxane在fda、ema批准的适应症有乳腺癌、非小细胞肺癌及胰腺癌；日本批准的适应症有乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌及胰腺癌；在研适应症有卵巢癌等。

2、紫杉醇由于本身物理性质难溶于水易溶于其他有机溶剂，目前临床应用产品其他公司工艺采用聚氧乙烯蓖麻油及乙醇作为api溶剂，其具有强致敏性和限制性，使用期间对患者和医生均会造成诸多不便。因此，技术人员通过工艺研究改良，成功研制出了有更高生物利用度的紫杉醇白蛋白纳米粒制剂：改良后的工艺不再使用高致敏性的聚氧乙烯蓖麻油，仅采用无水乙醇辅助溶解，并且生产后期通过减压蒸发或薄膜蒸发的方法将辅助原料溶解的溶剂乙醇进行去除，大大提高了产品的安全性。

3、目前去除药液中有机溶剂的主要方法为蒸馏法，该方法适用需要药液本身具有耐热性、药液组分中的有机溶剂沸点需要存在梯度、有机溶剂需要与水互溶、与水蒸气共同蒸馏出来并且不破坏原组分。综上所述：现有溶液除有机溶剂的方法对药液本身性质存在较高的要求，不适应对于热敏感药物的配制与生产。

4、中国专利cn03108361公开了一种“制备紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的方法”，其分享了一种制备有抗肿瘤性质的紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的方法,用此方法,将通过向白蛋白与氯仿的水溶液中加入粉末状紫杉醇得到的混合物进行高压均质处理，再通过长时间的旋转蒸发去除溶液中的溶剂，以达到制备紫杉醇白蛋白纳米粒的要求。

5、按照以往的工艺，紫杉醇白蛋白纳米粒制备至超滤阶段时，需要进行较长时间的药液收集，待超滤前端收集罐液位达到要求后方可开启传统超滤tff切向流超滤，该药液收集大约需要持续3h。

6、药液需要经过首次浓缩→人工停止设备补水→一次洗脱→人工停止设备补水→二次洗脱→人工停止设备补水→三次洗脱最终得到质量合格的紫杉醇白蛋白纳米粒制剂，超滤过程中需要操作人员三次根据工艺范围手动停止设备，并进行补水，人工干预较多且操作繁琐，存在人员误操作的风险。

7、在紫杉醇白蛋白纳米粒制备过程中，药液通过称量投料进入配制罐后，通过搅拌乳化均质工艺将各组分混合均一形成纳米粒后，转移至后续收集罐并开始tff切向流超滤进行乙醇的去除，以上方法需要中断生产单独开展去除乙醇工艺。中断生产单独开展去除乙醇工艺存在以下三个主要的弊端：

8、1、中断生产单独开展去除乙醇工艺会导致生产时间延长，紫杉醇白蛋白纳米粒在药液配制阶段不稳定，对产品的质量存在一定影响；

9、2、开展以上去除乙醇工序会导致生产中断不连续，对生产效率存在一定的影响；

10、3、药品生产正在向信息化、自动化、连续化生产看齐，以上方法生产自动化程度均有待提高，无法适应未来产品智能连续制造的大环境。

11、综上所述，现有技术的缺点主要在于生产过程中等待时间较长，紫杉醇白蛋白纳米粒制剂质量存在风险；人为干预操作较多，存在人员误操作的风险。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种紫杉醇白蛋白纳米粒制剂连续超滤系统以及方法，本发明提供的连续超滤系统可以将前端乳化均质的药液实时进行超滤浓缩洗脱至后续工序，不需要额外进行等待，并且减少了人工开关超滤系统的频次，降低了人员误操作的风险。

2、本发明提供了一种紫杉醇白蛋白纳米粒制剂连续超滤系统，包括：

3、第一sptff超滤模组；

4、恒流补水装置；

5、静态混合器，在所述静态混合器的入口的连接管道设置有三通阀，所述三通阀分别连接所述静态混合器的入口、所述第一sptff超滤模组的出口以及所述恒流补水装置的出口；

6、入口与所述静态混合器的出口相连的第二sptff超滤模组。

7、优选的，所述第一sptff超滤模组的体积为40m3；

8、所述第一sptff超滤模组采用5级超滤膜包串联，从前到后膜面积比3:2:2:1:1的膜包组合，总膜面积40m2。

9、优选的，所述第一sptff超滤模组包括回流端阀门，用于调节tmp控制。

10、优选的，所述第一sptff超滤模组的泵速为100～160rpm，进口端压力为9.0～11.0psi，回流端压力为0.5～1.0psi，tmp为3.0～5.0psi。

11、优选的，所述第二sptff超滤模组的体积为40m3；

12、所述第二sptff超滤模组采用5级超滤膜包串联，从前到后膜面积比3:2:2:1:1的膜包组合，总膜面积40m2。

13、优选的，所述第二sptff超滤模组包括回流端阀门，用于调节tmp控制。

14、优选的，所述第二sptff超滤模组的泵速为50～100rpm、进口端压力为9.0～13.0psi、回流端压力为2.0～6.0psi，tmp为5.0～9.0psi。

15、优选的，在所述第一sptff超滤模组的入口端还设置有预过滤器。

16、本发明还提供了一种紫杉醇白蛋白纳米粒制剂连续超滤方法，包括以下步骤：

17、a)前段乳化均质后的药液直接进入第一sptff超滤模组完成首次浓缩，得到浓缩后的药液；

18、b)将所述浓缩后的药液与恒流补水装置提供的水在静态混合器中进行混合后，再进入第二sptff超滤模组，得到紫杉醇白蛋白纳米粒制剂。

19、优选的，步骤a)中，前段乳化均质后的药液完成首次浓缩的倍数为12～13倍；步骤b)中，得到的紫杉醇白蛋白纳米粒制剂浓缩的倍数为10倍；

20、步骤a)与步骤b)进行生产的时长为3～4小时。

21、与现有技术相比，本发明提供了一种紫杉醇白蛋白纳米粒制剂连续超滤系统，包括：第一sptff超滤模组；恒流补水装置；静态混合器，在所述静态混合器的入口的连接管道设置有三通阀，所述三通阀分别连接所述静态混合器的入口、所述第一sptff超滤模组的出口以及所述恒流补水装置的出口；入口与所述静态混合器的出口相连的第二sptff超滤模组。本发明提供的紫杉醇白蛋白纳米粒制剂连续超滤系统可以根据生产批量调整前端投料量，可将原有的固定工艺在注册范围内调整为线性工艺，增加生产过程柔性；采用该系统进行生产，可以将前端乳化均质的药液实时进行超滤浓缩洗脱至后续工序，不需要额外进行等待；并且，该系统减少了人工开关超滤系统的频次，降低了人员误操作的风险。采用该系统可将注射用紫杉醇(白蛋白结合型)完美进行串联，各工段之间不再存在等待的时间，所有工段连续运行，提高了生产效率。

技术特征：

1.一种紫杉醇白蛋白纳米粒制剂连续超滤系统，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的连续超滤系统，其特征在于，所述第一sptff超滤模组的体积为40m3；

3.根据权利要求1所述的连续超滤系统，其特征在于，所述第一sptff超滤模组包括回流端阀门，用于调节tmp控制。

4.根据权利要求3所述的连续超滤系统，其特征在于，所述第一sptff超滤模组的泵速为100～160rpm，进口端压力为9.0～11.0psi，回流端压力为0.5～1.0psi，tmp为3.0～5.0psi。

5.根据权利要求1所述的连续超滤系统，其特征在于，所述第二sptff超滤模组的体积为40m3；

6.根据权利要求5所述的连续超滤系统，其特征在于，所述第二sptff超滤模组包括回流端阀门，用于调节tmp控制。

7.根据权利要求6所述的连续超滤系统，其特征在于，所述第二sptff超滤模组的泵速为50～100rpm、进口端压力为9.0～13.0psi、回流端压力为2.0～6.0psi，tmp为5.0～9.0psi。

8.根据权利要求1所述的连续超滤系统，其特征在于，在所述第一sptff超滤模组的入口端还设置有预过滤器。

9.一种紫杉醇白蛋白纳米粒制剂连续超滤方法，其特征在于，包括以下步骤：

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，前段乳化均质后的药液完成首次浓缩的倍数为12～13倍；步骤b)中，得到的紫杉醇白蛋白纳米粒制剂浓缩的倍数为10倍；

技术总结
本发明提供了一种紫杉醇白蛋白纳米粒制剂连续超滤系统。本发明提供的紫杉醇白蛋白纳米粒制剂连续超滤系统可以根据生产批量调整前端投料量，可将原有的固定工艺在注册范围内调整为线性工艺，增加生产过程柔性；采用该系统进行生产，可以将前端乳化均质的药液实时进行超滤浓缩洗脱至后续工序，不需要额外进行等待；并且，该系统减少了人工开关超滤系统的频次，降低了人员误操作的风险。采用该系统可将注射用紫杉醇(白蛋白结合型)完美进行串联，各工段之间不再存在等待的时间，所有工段连续运行，提高了生产效率。

技术研发人员：庞海河,赵小军,姚金成,张劲,苏正兴,刘志军,赵金龙,彭伟,晏昊天,程凤,王化楠,游长森,刘事林,袁志,黄直
受保护的技术使用者：湖南科伦制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17