一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法

本发明属于电催化材料领域，具体涉及一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法。

背景技术：

1、左乙拉西坦((s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)由于其卓越的药代动力学和药理活性，使得该抗癫痫药迅速获得了美国食品和药物管理局的批准。在临床使用中左乙拉西坦具有给药少、安全范围广、无需监测血清药物浓度、与其他抗癫痫药物无相互作用且副作用相对较少等优点。在其当前合成方法中其难点包括复杂的合成路径和多步骤的化学反应。该合成路径涉及多个中间体和中间产物，并且一些中间体的制备涉及到对映体分离，增加了合成的复杂性。另外合成左乙拉西坦的过程中同样需考虑到可持续性和环境友好性，这包括考虑使用绿色溶剂、催化剂和更具环保性的反应条件，以减少废弃物和环境污染。因此寻找一种高效清洁的方法以高手性保持率得到左乙拉西坦中间体有着重要的意义。

2、在左乙拉西坦的合成路线中，其中通过氧化对应的手性伯醇前驱体(lev-ch2oh)制备羧酸中间体(lev-cooh)是一个特别高效的合成路线，该反应中的lev-ch(oh)2中间体在反应过程中容易异构化而降低羧酸产物的手性纯度，其中lev-ch(oh)2是醇lev-ch2oh氧化后得到的醛，继续氧化会得到酸lev-cooh产物。因此该合成路线中的关键挑战是保留手性伯醇前驱体的立体化学构型。在近期的研究中，电化学催化氧化法因其反应条件温和、易于调控、环境友好和经济可行等特点引起了广泛的关注。

3、目前关于锰掺杂硒化镍基醇氧化电催化剂及其制备并用于左乙拉西坦手性中间体制备的应用还未见报道。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是为了克服目前左乙拉西坦手性中间体电催化氧化的制备过程中消旋化和电流密度低的问题，本发明所制备的催化剂不采用贵金属成本低廉，并且采用电催化氧化法的反应条件温和并可通过调节电解条件来精确控制反应速度和进程，在电解过程中可达到较大的电流密度从而得到较高的时空产率。

2、本发明采用的技术方案如下：

3、一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法，恒电流电解的过程中采用流动型隔膜式电解槽，以电化学工作站控制电流大小，所述的流动型隔膜式电解槽的阳极室和阴极室采用离子交换膜隔开，锰掺杂硒化镍催化剂电极作为阳极室电极，将1-[(2s)-1-羟基丁烷-2-基]吡咯烷酮-2-酮lev-ch2oh作为反应底物与氮氧自由基tempo溶解于碱性溶液中作为阳极液；在阴极室设置阴极室电极，并以碱性溶液作为阴极液，进行恒电流电解反应，反应时间为0.5-3小时，反应结束后，对阳极液进行后处理即得左乙拉西坦药物中间体2-吡咯烷酮-正丁酸lev-cooh，反应方程式如下：

4、

5、进一步地，阳极和阴极所使用的碱性溶液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液，优选碳酸氢钠溶液，其浓度为0.1-1.0mol/l。

6、进一步地，tempo使用量为lev-ch2oh摩尔量的5-12％，优选为8-10％；阳极液中lev-ch2oh浓度为10-200mmol/l，优选为50-100mmol/l。

7、进一步地，进行恒电流电解反应时，电流密度为50-200ma/cm2；所述阴极室电极为泡沫镍。

8、进一步地，恒电流电解过程中，阳极反应液ph稳定在8-12；反应时恒温水浴的温度为30-60℃，阴极和阳极之间的电压为1-10v，反应时间为0.5-3小时。

9、进一步地，反应结束后，对阳极液进行后处理的过程是：对阳极液使用有机溶剂萃取得到有机相萃取液，取有机层减压蒸馏得到目标产物；萃取用有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。

10、进一步地，所述的锰掺杂硒化镍催化剂电极是以多孔碳纤维作为电极基底在其表面通过溶剂热法原位生长制备锰掺杂硒化镍催化剂而成，所述的锰掺杂硒化镍催化剂在多孔碳纤维上的负载量为5-10mg/cm2；所述多孔碳纤维为碳毡。

11、进一步地，所述锰掺杂硒化镍催化剂电极的制备包括以下过程：

12、1)多孔碳纤维基底依次用2-4mol/l盐酸和去离子水清洗表面杂质后，将其放入马弗炉中进行高温活化的亲水性处理，得到预处理的多孔碳纤维基底；

13、2)将镍盐、尿素、氟化铵、锰盐用去离子水溶解，配制得到反应液；

14、3)将步骤1)预处理的多孔碳纤维基底充分浸没于步骤2)反应液中，并转移至具有聚四氟乙烯内衬的反应釜中在高温下进行溶剂热反应，反应结束后得到掺杂锰的ni(oh)2纳米片前驱体，将其转移进烘箱进行进一步的干燥，得到催化剂前驱体；

15、4)待步骤3)干燥结束后，将催化剂前驱体转移至管式炉中进行热处理过程，将硒源放置于管式炉上端，硒源位于催化剂前驱体的上游，在通入ar气的作用下通过化学气相沉积法使生长在碳毡表面的掺杂锰的ni(oh)2纳米片前驱体原位转化为锰掺杂硒化镍催化剂。

16、进一步地，步骤1)中马弗炉中进行高温活化的温度是300-600℃，处理时间是0.5-2h；步骤2)中溶剂热反应的温度为90～150℃，溶剂热反应的时间为6-18h。

17、进一步地，步骤3)中硒源为硒粉，硒粉的摩尔用量与镍盐的摩尔量之比是2.5-7.5:1，优选为4.5-5:1，ar流速为20-80ml/min，热处理温度为200-450℃，优选为300-350℃，保温时长为1～5h，优选为2-3h。

18、进一步地，步骤2)中，镍盐、尿素、氟化铵、锰盐四者的摩尔比是1:2-3:0.5-2:0.05-0.2，优选为1:2.4-2.5:0.8-1.0:0.1-0.15。

19、通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明取得的有益效果是：

20、本发明使用多孔碳纤维作为催化剂载体，在反应中拥有较大的持液量，可使反应底物拥有足够停留时间发生反应。本发明使用多孔碳纤维作为催化剂载体并在其表面原位生长锰掺杂硒化镍纳米片，使催化剂具有较大的比表面积，可为底物的氧化提供大量反应场所和活性位点，此外锰的掺杂调节了反应中间体的吸附并促进了电荷转移，可在较大电流密度下保持长时间稳定性，与目前普遍采用的贵金属催化剂相比，本发明所采用的锰掺杂硒化镍基催化剂具有更低的成本。另外催化剂可以较好的固定在碳毡表面，因此可提高催化剂的稳定性。

21、本发明采用绿色温和的电化学方法，反应过程中使用碱性盐溶液作为溶剂，避免了化学法有机溶剂的大量使用，且使用廉价清洁的电能作为驱动力对环境无害。另外电化学合成方法条件温和，反应过程可控。

22、本发明使用隔膜式流动型电解槽进行反应，可获得较高的时空产率，使用电催化氧化直接得到lev-cooh，无需额外的手性拆分步骤，反应步骤简单，另外催化剂不使用昂贵的贵金属成本较低，具有较大的经济价值。

技术特征：

1.一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法，其特征在于恒电流电解的过程中采用流动型隔膜式电解槽，以电化学工作站控制电流大小，所述的流动型隔膜式电解槽的阳极室和阴极室采用离子交换膜隔开，锰掺杂硒化镍催化剂电极作为阳极室电极，将1-[(2s)-1-羟基丁烷-2-基]吡咯烷酮-2-酮lev-ch2oh作为反应底物与氮氧自由基tempo溶解于碱性溶液中作为阳极液；在阴极室设置阴极室电极，并以碱性溶液作为阴极液，进行恒电流电解反应，反应时间为0.5-3小时，反应结束后，对阳极液进行后处理即得左乙拉西坦药物中间体2-吡咯烷酮-正丁酸lev-cooh，反应方程式如下：

2.如权利要求1所述的一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法，其特征在于阳极和阴极所使用的碱性溶液为氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液，优选碳酸氢钠溶液，其浓度为0.1-1.0 mol/l。

3.如权利要求1所述的一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法，其特征在于tempo使用量为lev-ch2oh摩尔量的5-12%，优选为8-10%；阳极液中lev-ch2oh浓度为10-200 mmol/l，优选为50-100 mmol/l。

4.如权利要求1所述的一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法，其特征在于进行恒电流电解反应时，电流密度为50-200 ma/cm2；所述阴极室电极为泡沫镍。

5.如权利要求1所述的一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法，其特征在于恒电流电解过程中，阳极反应液ph稳定在8-12；反应时恒温水浴的温度为30-60℃，阴极和阳极之间的电压为1-10 v，反应时间为0.5-3小时。

6.如权利要求1所述的一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法，其特征在于反应结束后，对阳极液进行后处理的过程是：对阳极液使用有机溶剂萃取得到有机相萃取液，取有机层减压蒸馏得到目标产物；萃取用有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。

7.如权利要求1所述的一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法，其特征在于所述的锰掺杂硒化镍催化剂电极是以多孔碳纤维作为电极基底在其表面通过溶剂热法原位生长制备锰掺杂硒化镍催化剂而成，所述的锰掺杂硒化镍催化剂在多孔碳纤维上的负载量为5-10 mg/cm2；所述多孔碳纤维为碳毡。

8.如权利要求7所述的一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法，其特征在于所述锰掺杂硒化镍催化剂电极的制备包括以下过程：

9.如权利要求8所述的一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法，其特征在于步骤1）中马弗炉中进行高温活化的温度是300-600℃，处理时间是0.5-2h；

10.如权利要求8所述的一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法，其特征在于步骤2）中，镍盐、尿素、氟化铵、锰盐四者的摩尔比是1:2-3:0.5-2:0.05-0.2，优选为1:2.4-2.5:0.8-1.0:0.1-0.15。

技术总结
本发明公开了一种锰掺杂硒化镍催化剂电催化氧化制取左乙拉西坦药物中间体的方法，采用流动型隔膜式电解槽，将锰掺杂硒化镍催化剂电极作为阳极，将1‑[(2S)‑1‑羟基丁烷‑2‑基]吡咯烷酮‑2‑酮（LEV‑CH<subgt;2</subgt;OH）作为反应底物与氮氧自由基溶解于碱性溶液中作为阳极液。在阴极室中使用对电极，碱性溶液作为阴极液，进行恒电流电解。在反应结束后，经过后处理过程可成功制得左乙拉西坦药物中间体2‑吡咯烷酮‑正丁酸（LEV‑COOH）。本发明使用多孔碳纤维作为催化剂载体并在其表面原位生长锰掺杂硒化镍纳米片，使催化剂具有较大的比表面积，可为底物的氧化提供大量反应场所和活性位点，此外锰的掺杂调节了反应中间体的吸附并促进了电荷转移，可在较大电流密度下保持长时间稳定性。

技术研发人员：钟兴,贺佳辉,王建国
受保护的技术使用者：浙江工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17