专利名称：传感器装置、传感方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种传感器装置、传感方法、生物物质传感器装置、生物物质传感方法、分泌物传感器装置、分泌物传感方法、情感传感器装置、以及情感传感方法，其特别适用于通过检测由人类精神活动引起的分泌物产物分泌量的变化来测量情感的应用。
背景技术：
现代信息社会正在快速地建立其关于通过交流进行信息传送和通过储存进行信息保持的领域。两个问题被认为是该领域所要求的最重要的技术，即如何吸收有效信息，以及如何将信息传递给人们。传感器是适用于前一问题的技术之一。然而，传感器技术也被认为是有效传递，即后一问题，的必要的基本技术。
此前，已开发出多种传感器(Kiyoshi Takahashi等人的“Sensor noJiten(Dictionary of Sensors)”，Asakura Shoten，1991；Kinji Koshitani“Zukaide Wakaru Sensor no Hanashi(Illustrated Story of Sensors)”，Nippon JitsugyoPublishing Co.，Ltd.，1995)。根据其测量原理，这些传感器可以大致分为三类，即物理传感器、化学传感器和生物传感器。已知传感器的很多种类，例如作为物理传感器的光传感器和温度传感器、作为化学传感器的离子传感器和气体传感器、以及作为生物传感器的DNA传感器和免疫传感器。它们也都具有广泛的应用，但是其绝大多数都有个缺点，即只有单一的功能且每次只能测量一种信息。
作为一种克服上述缺点的技术，正在研究传感器融合的概念(HirooYamazaki和Masatoshi Ishikawa的“Sensor FusionJissekai no NoudoutekiRikai to Chiteki Kousei(Sensor FusionActive Understanding of Its Real Worldand Intellectual Reconstruction)”，Corona Publishing Co.，Ltd.，1992)。传感器融合适用于同时获得多种传感器信息和适当地处理这些信息以取得用单一传感器不能得到的信息。
一种配置为通过与靶向物理目标的结合测量本质不同的系统信息类型的传感器也是已知的，(N.Hoshimiya的“Seitai Jouhou Keisoku(Biologicalinformation Measurement)”，Morikita Shuppan Co.，Ltd.，1997)。还有一些不同类型的传感器，其中的关联点取决于靶的特性。为了讨论作为靶(target)的蛋白质，已经报道了抗体/抗原反应的应用和与适当连接物结合的金属纳米粒子的应用(Christof M.Niemeyer的“Nanoparticle，Proteins，and NucleicAcidsBiotecnology Meets Materials Science”，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，4128-4158)。对于靶为DNA链的情况，提出了一种碱基序列位点与金属纳米粒子上的靶互补的卷曲DNA链(Christof M.Niemeyer的“Nanoparticles，Proteins，and Nucleic AcidsBiotecnology Meets MaterialsScience”，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，4128-4158)。对于DNA链作为靶的情况，另外提出了将互补DNA的一端固定在基底上，并将金属纳米粒子固定到另一端上(A.Yamaguchi、S.Juodkazis、S.Matsuo和H.Misawa的；“Enhancement of surface plasmon resonance sensing of DNA hybridizationusing colloidal Au attached probe DNA，Chem.Lett.”，p.190(2000))。
压力与中枢神经系统、自主神经系统、内分泌系统和免疫系统有特定的关联也是已知的(Hiroshi Miyata编辑的“Shin Seiri Shinrigaku 1(NewPhysiological Psychology 1)”，Kitaoji Shobo，1998，pp281-282)。
此外，提出了从分泌物产物中测量压力或情感的方法(日本专利待公开JP-2002-188996-A2；日本专利待公开JP-2002-168860-A；日本专利待公开JP-H10-239312-A)。
然而，传感器融合主要是一种使得人类智力识别和观念形成的指导技术，而不是用于从一个单一目标的各个方面测量不同种类信息的技术。因此，对于应用而不是如智力程序的高阶功能来说，繁重的处理负担被认为将成为一个难题。
发明内容
因此本发明的目的在于提供一种传感器装置和一种传感方法，其能够同时获得包括有关靶的存在/缺失、分布等信息的多种信息。
本发明的另一目的在于提供一种生物物质传感器装置、生物物质传感方法、分泌物传感器装置和分泌物传感方法，其能够同时获得包括有关生物物质或分泌产物的存在/缺失、分布等信息的多种信息。
本发明又一目的在于提供一种情感传感器装置和一种情感传感方法，其能够同时获得基于情感变化的包括有关来自活体的分泌物的存在/缺失、分布等信息的多种信息，并由此测量情感变化。
根据本发明的第一方面所述，提供了一种用于测量与靶耦合时检测部分(detecting portion)性质变化的传感器装置，其特征在于通过使用检测部分的空间结构获得包括与靶的存在/缺失、分布等有关的信息的多种信息。
根据本发明的第二方面所述，提供了一种用于测量与靶耦合时检测部分的性质变化的传感方法，包括通过利用检测部分的空间结构(spatial structure)获得包括与靶的存在/缺失、分布等有关的信息的多种信息。
在本发明的第一和第二方面中，检测部分的典型空间结构为一种几何结构。例如，该几何结构可以是结合位点的布置或构型，或者其统计分布(例如，在其有意排列结合位点为有序格栅情况下的位置偏移或构型的分布)。可以作用于靶与检测部位耦合的可能的结合力是范德华力、静电引力(库仑力)和氢键结合力，其中的一种或几种可作用于耦合。通常，检测部分有多个结合位点，并且各个靶选择性地与各个结合位点耦合。这些结合位点根据靶周期或非周期地适当排列。周期部分或非周期部分也可以混合起来。作为选择地，即使没有指明排列的信息，也可以给出结合位点的分布信息。这些结合位点通常根据多个靶的尺寸布置，且通过利用这些靶之间的尺寸差异导致位阻，来检测靶数量的时间变化。在这些靶的尺寸差异小到不能仅仅由结合位点的排列来检测这些靶数量随时间的变化时，检测部位可以形成为在其检测表面上具有台阶，使得能够通过由该台阶形成位阻来检测靶的时间变化。也可以通过构成金属纳米粒子上的结合位点得到位阻。通常是通过测量检测部位的因其与靶的耦合导致的物理特性或结构的变化来获得信息。用于方便测量的优选物理特性是检测部位的介电常数或重量。这种结构可以是如蛋白质的分子构象，位阻等基于构象变化而发生。
根据靶使用合适的结合位点。例如，在靶是免疫球蛋白的情况下，抗体可以用作结合位点。即，可以在靶和结合位点之间建立抗体和抗原的关系，以利用抗原-抗体反应形成的抗体和抗原的耦合。在靶是蛋白质的情况下，耦合有适当连接物的金属纳米粒子可以用作结合位点(Christof M.Niemeyer“Nanoparticles，Proteins，and Nucleic AcidsBiotecnology MeetsMaterials Science”，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，4128-4158)。在靶是神经传导物质(例如乙酰胆碱)的情况下，其受体(例如乙酰胆碱受体)可以用作结合位点。
通过使用表面等离子体振子共振(SPR)原理，可以容易地检测出检测部分通过与靶耦合产生的介电常数的变化。使用表面等离子体振子共振的传感器(SPR传感器)可以灵敏地检测这一系统的变化。一种SPR传感器的例子具有包括结合位点、基底(substrate)和棱镜(prism)的三层结构，其通过由靶耦合引起的入射光全反射临界角的变化来测量靶耦合。在此情况下，因靶耦合引起的介电系数变化导致全反射临界角的变化。更具体而言，入射光在分界面上在特定临界角全反射，分界面位于具有较高折射率的棱镜部分与具有较低折射率的基底部分之间。然后，相应于全反射临界角的隐失光(evanescent light)出现在分界面上，且当它与表面等离子体振子(surfaceplasmon)，即基底传导电子的压缩波充分结合时，表面等离子体振子共振就发生了。在靶与结合位点耦合的情况下，在隐失光到达的范围内，表面等离子体振子随着折射率的有效变化而变化，且引起表面等离子体振子共振的临界角改变。例如，对于DNA链测量模型而言，传感器检测前者情况中与DNA的耦合引起的系统介电常数的变化，或者传感器检测后者情况中由于DNA形成双股时链长的减少使得金属纳米粒子更靠近基底的运动引起的系统介电常数的变化。
通过使用振荡电路和频率检测装置可以容易地检测出与靶耦合引起的检测部分的重量变化。即，可以使用一种振荡型传感器，其被构造来通过在特定的振动连续作用于基底时出现的振动的变化，测量靶与检测部分耦合时检测部分重量的变化。当耦合前后系统介电常数的变化不很大时，这种测量技术是有效的。
根据本发明的第三方面所述，提供了一种用于测量与生物物质耦合时检测部分的性质变化的生物物质传感器装置，其特征在于通过检测部分的空间结构同时获得包括生物物质的存在/缺失、分布等信息的多种信息。
根据本发明的第四方面所述，提供了一种用于测量与生物物质耦合时检测部分的性质变化的生物物质传感方法，包括通过检测部分的空间结构同时获得包括生物物质的存在/缺失、分布等信息的多种信息。
在本发明的第三和第四方面，生物物质预期为各种蛋白质和DNA。分泌产物是一种生物物质。
只要其特性一致，前面结合本发明的第一和第二方面的描述同样适用于本发明的第三和第四方面。
根据本发明的第五方面所述，提供了一种用于测量与分泌物耦合时检测部分的性质变化的分泌物传感器装置，其特征在于通过检测部分的空间结构同时获得包括分泌物的存在/缺失、分布等信息的多种信息。
根据本发明的第六方面所述，提供了一种测量与分泌物耦合时检测部分的性质变化的分泌物传感方法，包括通过检测部分的空间结构同时获得包括分泌物的存在/缺失、分布等信息的多种信息。
在本发明的第五和第六方面，分泌产物主要预期为任何由活体分泌的分泌物。
只要其性质一致，前面结合本发明的第一和第二方面的描述同样适用于本发明的第五和第六方面。
根据本发明的第七方面，提供了一种用于通过测量与随情感的变化从活体分泌的分泌物耦合时检测部分的性质变化来检测情感变化的情感传感器装置，其特征在于通过检测部分的空间结构同时获得包括分泌产物的存在/缺失、分布等信息的多种信息。
根据本发明的第八方面所述，提供了一种用于通过测量与随情感的变化从活体分泌的分泌物耦合时检测部分的性质变化来检测情感变化的情感传感方法，包括通过检测部分的空间结构同时获得包括分泌产物的存在/缺失、分布等信息的多种信息。
在本发明的第七和第八方面中，当精神活动分为智力、感觉和意识时，情感和任何感情和情感过程有关。因此，情感可以是情感活动、情绪、感觉等等。精神压力在此也是预期的。例如，情感随不同种类的外来刺激(例如视觉刺激)变化，而且其还伴随着内分泌系统的分泌量的变化。因此，可以通过分泌量的变化来测量情感的变化。例如，一些文献中提及与精神压力有关的内分泌系统的特例(Hiroshi Miyata编辑的“Shin Seiri Shinrigaku1(New Physiological Psychology 1)”，Kitaoji Shobo，1998，pp 281-282；HiroshiMiyata编辑的“Shin Seiri Shinrigaku 3(New Physiological Psychology 3)”，Kitaoji Shobo，1998，pp 42和37)。
只要其性质一致，前面结合本发明的第一和第二方面的描述同样适用于本发明的第七和第八方面。
根据具有综上构造的发明，可以获得将测量系统中有关靶的存在/缺失、分布等信息，同时还可通过测量检测部分的空间结构，特别是，检测部位的几何结构，如结合位点的位置和构型，得到系统中靶数量随时间变化的信息。因此，也可以测量生物物质或分泌物，例如，通过分泌物的测量来测量情感。
图1为示出将通过根据本发明第一实施例的传感器测量的靶的示意图；图2为示出具有根据本发明第一实施例的传感器结合位点布置的基底的示意图；图3为用于说明根据本发明第一实施例的传感器的使用方法的示意图；图4为用于说明根据本发明第一实施例的传感器的使用方法的示意图；图5为用于说明根据本发明第一实施例的传感器的使用方法的示意图；图6为示出将通过根据本发明第二实施例的传感器测量的靶的示意图；图7为用于说明根据本发明第二实施例的传感器的使用方法的示意图；图8为用于说明根据本发明第二实施例的传感器的使用方法的示意图；图9为示出将通过根据本发明第三实施例的传感器测量的靶的示意图；图10为示出具有根据本发明第二实施例的传感器结合位点布置的典型基底的示意图；图11为示出图9所示靶与图10所示基底的结合位点结合的示意图；以及图12为示出通过根据本发明第一实施例或第二实施例的传感器的传感方法的示意图。
具体实施例方式
现在参照附图对本发明的优选实施方式进行以下说明。
首先说明根据本发明第一实施例的传感器。
在将要测量的系统中的多种物质(靶)的分布根据系统条件变化的情况下，用于检测物质分布和分布随时间的变化的传感器是重要的。此处提供一种既能测量与系统中两种物质的分布有关的信息又能够测量有关丰度或物质的变化的信息的传感器结构。
此处采用最简单的例子，其中将测量具有图1所示外形的a和b两种靶。假设靶a和b具有近似相同的尺寸d(a)和d(b)。然而，在垂直于d(a)和d(b)的方向，靶a和b的尺寸如图1所示比例而明显不同。
如图2所示，传感器具有两种结合位点A和B，其以适当的交替位置布置在基底11的主表面中的一个(顶表面)上，从而允许靶a和b与之选择性地结合。在此例中，这些结合位点A和B周期排列，使得当标记每种结合位点A或B时形成面心平面点阵。在靶a和b彼此独立地与结合位点耦合的情况下，确定最近的结合位点A之间的距离和最近的结合位点B之间的距离，使得靶a可以在没有位阻(steric hindrance)的情况下同时与所有的结合位点A耦合，而靶b可以在没有位阻的情况下同时与所有的结合位点B耦合。更具体而言，将最近的结合位点A之间的距离与最近的结合位点B之间的距离确定为分别比d(a)和d(b)稍大。
根据靶a和b的性质来充分地选择靶a和b与结合位点A和B的组合。更具体而言，在靶a和b为免疫球蛋白的情况下，可以使用抗体和抗原的组合，其通过抗原/抗体反应而特定耦合，或者可以使用采用已经连接连接物(linker)的金属纳米粒子的组合(Christof M.Niemeyer“Nanoparticles，Proteins，and Nucleic AcidsBiotecnology Meets Materials Science”，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，4128-4158)。
接着，说明具有上述构型的传感器的使用方法。
首先在包括靶a和b的系统(液相或气相)中设置一传感器。
在此设置中，假定靶a的丰度首先较高，但靶b的丰度随后提高。在这种情况下，如图3所示，多数靶a与基底的结合位点A耦合，此后，在没有位阻的情况下靶b与结合位点B耦合。
接着，假定相反的情况，其中靶b的丰度较高，而靶a的丰度随后提高。在这种情况下，如图4所示，早先已经耦合的结合位点B和靶b形成位阻，随后增多的靶a难于与结合位点A耦合。因此，通过测量这种差异，可以判别系统条件随着时间的变化，即，是否首先靶a为主且靶b随后提高，或者是否首先靶b为主而靶a随后提高。
为了测量这两种条件之间的差别，如果靶a和b的介电常数不同，则可以使用SPR传感器，或者如果靶a和b的重量不同，则可以使用石英振荡传感器。
图5示出了使用SPR传感器测量的例子。SPR传感器包括用于与基底11的另一主表面(背表面)接触的棱镜12，从而从外部将单色光，例如激光，引入棱镜12中。在如图5的左图所示那样靶a和b均已经耦合的情况下，当入射光以与临界角相同的入射角进入基底11的该另一主表面时，发生SPR。在此情况下，由于θ1≠θ2(此处θ1＞θ2)，通过测量此差异，可容易地判别是靶a和b均已经与基底11的前一主表面耦合，还是只有靶b已经耦合。
如上所述，根据第一实施例，通过在适当位置以适当间隔设置结合位点A和B以用于与将要测量的靶a和b的选择性耦合，并观察靶a和b与结合位点A和B耦合的过程，可以获得靶a和b的丰度随时间变化的信息以及有关靶a和b的存在/缺失、分布等的信息。即，通过控制基底11的检测表面的几何结构，可以在传感器内部处理有关靶a和b的几何信息，并且可以获得以必要形式处理的多种信息。
下面说明根据本发明第二实施例的传感器。该传感器适用于将要测量的靶a和b之间形状和尺寸的差异不很大的情形。
在第二实施例中，假定测量两种靶c和d，其具有如图6所示的形状。使靶c和d具有基本相同的尺寸d(c)和d(d)。在这种情况下，其尺寸沿垂直于d(c)和d(d)的方向也近似相同。
如图7所示，与第一实施例类似，该传感器具有能够与靶c和d选择性耦合的C和D两种结合位点，其在基底11的一个主表面上在适当位置交替排列。然而，在第二实施例中，该传感器在基底的一主表面上对应于结合位点C的位置处具有通过纳米工艺形成为矩形横截面的凹进处12。与第一实施例不同，结合位点C位于凹进处12底部，且结合位点D位于凹进处12的堤岸(bank)上。
下面说明具有上述构型的传感器的使用方法。
首先传感器放置在包括靶c和d的系统中。
在这种设置中，假定靶c首先以较高的丰度而存在，靶d的丰度随后提高。在这种情况下，如图7所示，多数靶c首先与基底11的结合位点C耦合。此后，在没有位阻的情况下靶d也与结合位点D耦合。
下面假定相反的情况，其中靶d的丰度首先较高，靶c的丰度随后提高。在这种情况下，如图8所示，预先耦合的结合位点D与靶d形成位阻，随后增多的靶c与结合位点C难于耦合。因此，通过测量这种差异，可以判别系统条件随时间的变化，即，是否首先靶c为主，靶d随后提高，或者是否首先靶d为主，靶c随后提高。
其它方面，第二实施例与第一实施例相同，为了避免重复而省略其说明。
图9显示了靶c和d与结合位点C和D的示例。在此例中，靶c和d分别为x血清白蛋白和y抗生物素蛋白链菌素，结合位点C和D为XHS-Cys和Y二硫化物-生物素类似物。其具有如图9所示的尺寸。例如，基底11为金基底，X和Y通过球基(thiol)与金基底结合。另外，如图10所示，最近的结合位点C之间的距离和最近的结合位点D之间的距离约为10nm。图11为与图7相应的图，x与X耦合，y与Y耦合。
即使将要测量的靶c和d的形状和尺寸近似相同，第二实施例也确保具有与第一实施例同样的优点。
图12显示使用根据第一实施例的传感器以及根据第二实施例的传感器来检测活体分泌物的传感方式。如图12所示，分泌于活体13的分泌物14与传感器15的检测表面接触。活体13可以为舌头，唾液从唾液腺分泌出来。由于唾液中包括免疫球蛋白，免疫球蛋白能够被检测出来。
至此，已经说明了一些具体实施例。然而，本发明不局限于这些实施例，在不背离其技术原理的情况下，可以对本发明进行各种变化和改动。
例如，结合实施例所示的数值、结构、位置、形状、材料等仅为举例，根据需要其它合适的数值、结构、位置、形状、材料等也可使用。
如上所述，本发明对于测量与靶耦合时检测部分的性质变化十分有效，还能够同时获得包括有关靶的存在/缺失、分布等的信息的多种信息。
权利要求
1.一种用于测量与靶耦合时检测部分的性质变化的传感器装置，其特征在于通过使用该检测部分的空间结构来获得包括与该靶的存在/缺失、分布等有关的信息的多种信息。
2.根据权利要求1所述的传感器装置，其中该空间结构为该检测部分的几何结构。
3.根据权利要求1所述的传感器装置，其中该检测部分包括多个结合位点。
4.根据权利要求1所述的传感器装置，其中该检测部分包括允许多个靶选择性地与之耦合的多个结合位点。
5.根据权利要求4所述的传感器装置，其中该结合位点与靶的尺寸相适应地设置，以检测靶数量随时间的变化。
6.根据权利要求1所述的传感器装置，其中通过测量与靶耦合时该检测部分的物理性质或结构的变化来获得所述信息。
7.根据权利要求1所述的传感器装置，其中通过测量与靶耦合时该检测部分的介电常数的变化来获得所述信息。
8.根据权利要求1所述的传感器装置，其中通过根据表面等离子体振子共振原理测量与靶耦合时该检测部分的介电常数的变化来获得所述信息。
9.根据权利要求1所述的传感器装置，其中通过测量与靶耦合时该检测部分的重量变化来获得所述信息。
10.根据权利要求1所述的传感器装置，其中通过使用振荡电路和频率检测装置测量与靶耦合时该检测部分的重量变化来获得所述信息。
11.根据权利要求3所述的传感器装置，其中靶和结合位点具有抗原与抗体组合的关系，且该抗原和抗体通过抗原/抗体反应耦合。
12.一种用于测量与靶耦合时检测部分的性质变化的传感方法，包括由该检测部分的空间结构获得包括与该靶的存在/缺失、分布等有关的信息的多种信息。
13.一种用于测量与生物物质耦合时检测部分的性质变化的生物物质传感器装置，其特征在于由该检测部分的空间结构同时获得包括与该生物物质的存在/缺失、分布等有关的信息的多种信息。
14.一种用于测量与生物物质耦合时检测部分的性质变化的生物物质传感方法，包括由该检测部分的空间结构同时获得包括与该生物物质的存在/缺失、分布等有关的信息的多种信息。
15.一种用于测量与分泌物耦合时检测部分的性质变化的分泌物传感器装置，其特征在于由该检测部分的空间结构同时获得包括与该分泌物的存在/缺失、分布等有关的信息的多种信息。
16.一种用于测量与分泌物耦合时检测部分的性质变化的分泌物传感方法，包括由该检测部分的空间结构同时获得包括与该分泌物的存在/缺失、分布等有关的信息的多种信息。
17.一种用于通过测量与随着情感的变化从活体分泌的分泌物耦合时检测部分的性质变化来测量情感变化的情感传感器装置，其特征在于由该检测部分的空间结构同时获得包括与该分泌产物的存在/缺失、分布等有关的信息的多种信息。
18.一种用于通过测量与随情感变化从活体分泌的分泌物耦合时检测部分的性质变化来测量情感变化的情感传感方法，包括由该检测部分的空间结构同时获得包括与该分泌产物的存在/缺失、分布等有关的信息的多种信息。
全文摘要
本发明公开了一种传感器装置、传感方法及其应用。在能够同时获得包括靶的存在/缺失、分布等信息的多种信息的该传感器装置和该传感方法中，在基于靶(a和b)耦合测量检测部分(11)的性质变化的情况下，获得靶(a和b)的数量随时间变化的信息，以及从检测部分(11)的几何结构(如，分别与靶(a和b)选择性耦合的结合位点(A和B)的位置和/或形状)获得靶(a和b)的存在/缺失、分布等的信息。
文档编号G01N33/543GK1570639SQ20041006402
公开日2005年1月26日 申请日期2004年4月10日 优先权日2003年4月10日
发明者渡部佑已 申请人:索尼株式会社