专利名称：电子时间－温度指示器和记录器的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有可视输出的改进的电子时间-温度指示器，改进的热模型算法，用于监视材料的热历史以及通过可视的或其它装置可迅速确定使用所跟踪材料的随后的适用性的其它设备和方法。本发明还能很好地适合于监视不能用标准阿列尼乌斯指数退降曲线很好地表征地复杂材料的热稳定性。
本申请是2004年4月14日提交的名称为“电子时间-温度指示器和记录器”的美国专利申请10/824709的国际专利申请，所说美国专利申请是2003年8月5日提交的美国专利申请10/634297的部分继续申请。本申请要求保护2003年4月25日提交的美国临时专利申请60/465434和2003年9月12日提交的美国临时专利申请60/502834的优先权权益。
背景技术：
在商业、医学界、和其它领域中使用的许多材料都是很脆弱的。即，这些材料具有随时间性能下降的趋势，通常，这种性能下降的趋势由于暴露到较高的温度而加速。这种性能下降的趋势通常以材料的“稳定性”表示。在很长的时间周期响应较高的温度性能缓慢下降的材料称之为具有“高的稳定性”。对比之下，响应较高的温度性能迅速下降的材料称之为具有“低的稳定性”。
对于简单的材料，热退降过程通常可用下面的众所周知的阿列尼乌斯方程很好地表征
方程1k＝Ce(-E/RT)
这里，k是性能下降速率，C是一个常数，E是反应的激励能量，R是普适气体常数，T是开氏温度的度数。
但是，对于比较复杂的材料，简单的阿列尼乌斯方程通常是不够的。复杂材料可能由许多不同的分子实体构成，每个分子实体都具有不同的激励能量和可能不同的相变温度。结果，比较复杂的材料的热退降曲线通常可能是相当复杂的函数，可能具有拐折点、尖锐的瞬变、和与阿列尼乌斯方程(1)其它明显偏离。
性能下降的例子包括对于生物材料的破坏、对于药品的效力的损失、对于化学物品的化学活性的损失、或者按照另一种方式形成不期望的污染物。过多的性能下降最终导致所说的材料不适合于使用，或者甚至于成为危险品。因此，对于商业、医学、和其它领域，通过不可接受的热历史快速检测不适合使用的材料是极其重要的。
此外，还有另外一种情况，即，一种材料必须经受某种最小的热历史变化后才能适合于使用。现在有许多材料和材料的处理过程，它们通常用于建筑、制造、食品制备、和药品制备，例如混凝土凝固、环氧树脂硬化、生物发酵、烹饪、巴式灭菌、消毒、等，其中的材料需要首先进行适当的固化、孵化、或热处理，而后才能适合于使用。由于固化、孵化、或热处理过程通常是温度相关的，在一般情况下要花费较长的时间在较低的温度下进行，所以这样的材料首先要经受某种最小的时间-温度历史变化才能投入使用。
结果，可视的时间-温度指示器(TT1)广泛地用于许多商业领域。可视的时间-温度指示器通常是小型设备，可以固定到热敏材料的容器上。时间-温度指示器(TT1)承受与所述材料相同的热历史变化，并且在材料具有不正确的热历史变化的条件下向用户发出可视警告。
可视时间-温度指示器经常用于检验易腐的、温度敏感的产品是否经过保持“低温链”不变的运输过程从厂家运输到用户。在这里，“低温链”意指一个连续的系统，这个系统用于在精确冷冻温度下从生产到使用期间保存和贮藏所述材料，从而可以保证材料的整体性。
现在仍旧使用的可视时间-温度指示器有几种不同类型。这些类型的指示器都是基于化学原理，并且遵循简单的阿列尼乌斯指数衰减方程。然而，如以前讨论过的，这样的阿列尼乌斯衰减型指示器的一个缺点是，不是所有的材料在感兴趣的所有温度范围都遵守简单的阿列尼乌斯衰减动力学。结果，现有技术的时间-温度指示器不能充分地监视所有的材料。
图1表示具有简单的阿列尼乌斯衰减曲线(1)的材料和具有比较复杂的衰减曲线(2)的材料的稳定性曲线。在这里，已经将弯曲的阿列尼乌斯指数衰减方程线性化，线性化的方法就是在“X”轴画出开氏度数的倒数[1/温度]，与其相对的“Y”轴上是各种温度下的材料寿命(以小时为单位)的对数。要说明的是，虽然材料(1)可以用简单的阿列尼乌斯曲线TTI(3)(即，[1/温度]相对于对数寿命的线性函数曲线)成功地监视，但是材料(2)则需要一个比较复杂的TTI(4)，TTI(4)能够精确地复制比较复杂的热退降曲线(即，[1/温度]相对于对数寿命的非线性函数曲线)。然而，在本发明之前，没有这样复杂的可视TT1设备(4)存在。
出于本发明讨论的需要，将“简单的”温度函数(或者稳定性曲线)定义为阿列尼乌斯指数曲线，当温度函数在[1/温度°K]相对于对数(寿命)的曲线上画出时，阿列尼乌斯指数曲线产生具有简单斜率和截距的一条直线；将“复杂的”温度函数(或者稳定性曲线)定义为当温度函数在[1/温度°K]相对于对数(寿命)的曲线上画出时产生曲线或高阶形式的函数，因此简单斜率和截距不足以描述最终的曲线。
可视的阿列尼乌斯型时间-温度指示器在当前的应用中有几个不同的品牌。例如，TempTime公司(Morris Plains，New Jersey)生产了一种用于医学的Heatmarker时间-温度指示器。这种指示器通常用于保证在第三世界国家中疫苗的完整性，指示器依赖于化学指示器的逐渐变暗，这种指示器通常放在“牛眼”可视比色基准图形的中心。在生产初期，化学指示器的颜色是浅的，“牛眼”的中心比周围区域的颜色浅。但是，在暴露到过高的温度历时过量的时间后，“牛眼”的中心变得比周围区域的颜色暗。因此，用户只要简单地注意到牛眼的中心变得比周围的比色基准图形浅还是暗，就可以迅速地并且很容易地评估与指示器相关的任何材料的完整性。
依据这种方法的化学技术由Baughman等人在美国专利4389217中、Prusik等人在美国专利6544925中、以及其它的专利中公开。
一种可以替换的基于化学原理的可视时间-温度指示器是由3M公司(Saint Paul，Minnesota)生产的MonitorMarkTM指示器。MonitorMark使用一种灯芯材料，再加上一个彩色指示器，彩色指示器缓慢向上移动灯芯，移动的速度与时间和温度相关。用户于是可以迅速弄清彩色指示器将灯芯向上移动多大，并且可以迅速估计与时间-温度指示器相关的材料是否适合于使用。
Arens等人在美国专利5667303和随后的专利中公开了依据这种技术的化学技术。
还有其它种类的时间-温度指示器，它们不需要产生可见输出，而是需要使用仪器来询问指示器并且确定指示器的状态。例如，瑞典的Bioett公司生产一种射频识别(RFID)非可视时间-温度指示器。这种指示器组合一无源的射频识别单元与一个阿列尼乌斯型的、基于酶的、可退降的环路组分，因此当指示器暴露到过高的温度过多的时间时，标记的射频识别签名发生变化。
Sjoholm等人在WIPO申请WO0125472A1中公开了依据这种方法的技术。
虽然这种处理方法借助于极低成本的时间-温度传感器，但是没有可视输出对于大多数用户来说是不方便的，而用户一般都不会配备复杂的射频识别读出设备。结果，没有这种专用设备的用户将不能弄清传感器的状态。Sjoholm等人的专利的一个附加的缺点是，这种设备的精确稳定特性依赖对于基于化学原理的(基于酶的)、阿列尼乌斯型的、时间-温度指示器的特定退降程度的调谐，从而才能匹配任意产品的退降特性。这是一个耗费时间的、繁重的过程，这个过程不能总是导致在化学的时间-温度指示器的特性和被监视的材料的特性之间的精确的稳定性匹配。
除了积分时间和温度然后对于该单元是否超过某个预先设定的标准进行某种内部判断的时间-温度指示器以外，在市场上还有许多时间-温度数据记录设备。这些记录设备一般存储记录器的温度历史档案，并且产生可用于下载到用户的详细的历史。然而，现有技术的数据记录器并没有尝试解释这个详细的历史。因此，对于现有技术的数据记录器设备而言，解释由记录器产生的时间和温度记录项目的相当长的和复杂的表格，通常要求下载数据，接下来由用户进行相当复杂的分析。显然，这样的设备就给不太熟练的用户施加一个相当大的负担，用户只想迅速知道与这个设备相关联的材料是否适合于使用。
现有技术数据记录器设备的一个例子是温度记录器产品的“DallasSemiconductor iButton Thermochron”系列。这个数据记录器包含大约3/4英寸直径的金属按钮，包含内部电池、热电偶、微处理器、和数据存储装置。iButton在10年的时间周期取得了100万个温度读数，并且将这些读数存储在它的内部存储器中。用户通过单线电接口与iButton电接触，并且将数据下载到计算机化的读出器中，可以访问这些数据。然后可以按照用户的期望来操作该数据，并且在附加的分析以后评估相关的产品的退降状态。
Curry等人在美国专利6217213中给出了依据这些方法的技术。
在市场上还有其它的数据记录器。这些数据记录器包括由OnsetComputer公司(Pocasset，MA)和其它公司生产的HOBO时间-温度数据记录器。像Thermochron的产品那样，这些其它的数据记录器也需要来自温度传感器的数据，在板上存储器中存储所说的数据和时间，并且使这些数据可以下载，随后由熟练的用户进行分析。
在市场上还有机电式数据记录器。例如，由Monitor公司(Modesto，California)生产的Monitor型运输温度记录器使用一个电池操作的、石英控制的时钟电动机来移动一小条图形记录器纸，使其通过一个双金属的、温度敏感的划线器，从而产生可视的条形图形，其中包含这个单元的热分布的详细记录。
另一种类型的设备是温度报警器。这一种类型设备的一个例子是由Sensitech公司(Beverly Massachusetts)生产的TagAlert监视器。这是一个小型的电子设备，具有微处理器、温度传感器、电池、和显示器，它们全都包括在一个盒体内。这种设备可以是工厂定制的，以便可以通知用户这个设备是否已经超过了4个预先设定的报警条件中的任何一个，例如温度走向太低、温度走向太高、在预先确定的第一温度停留的总时间太长、和/或在预先确定的第二温度停留的总时间太长。所说设备可以定制，以便响应温度报警值以及预先确定的温度-时间报警值的这个很窄的范围。
依据TagAlert监视器的技术最初是由Berrian等人的美国专利5313848公开的，随后作为Re.36200重新审查和重新颁布的。
在最宽的形式下，Re.36200的设备是具有封闭的温度传感器的一个系统，用于产生温度测量值的一个时间系列、存储某些过去的时间和温度测量值、并且使用某些存储的温度测量值产生一个输出信号。Re.36200区别于现有技术的电子数字温度计，这种电子数字温度计也要进行时间系列的信号处理，并且也具有过去读数的数字存储器，例如由美国专利4536851公开的那些电子数字温度计；Re.36200与这样一些电子数字温度计的区别在于Re.36200的温度传感器是封闭在一个外壳中，而不是在外壳的表面上或外壳的外部。在这一方面，Re.36200的某些方面与用于便携式医学仪器的电子数字温度控制器通用。
然而，更加具体地说，Re.36200的设备可以视为有限类型的积分式时间-温度指示器，这种设备使用一个传感器(所说传感器通过一个外壳与外部环境隔离并且受到保护，所说外壳还包含其它的电路部件)产生在可接受范围之外、在预先确定的阈值温度之上或者之下的温度的时间积分，并且存储或者控照其它方式为了输出的目的利用这个数值。。
虽然Re.36200的设备给出的教导是显示可视输出的装置，但是这个系统有一系列缺点。具体来说，所说方法通常不能可实施地模型化(或者模拟)材料的热稳定性分布，因此很容易产生错误的结果。
Re.36200给出的教导是一个设备，这个设备基本上可以通过4个参数(可接受温度的上限和下限、可接受时间值的上限、可接受时间值的下限)编程。然而，这个方法极其简单。例如这个方法假定在可接受范围条件的上限和下限之间不发生任何热的变化。此外，这个方法还假定超过可接受范围极限(至少一直到任选的一组瞬时温度“停止”限制)，所有的退降发生的速率相同，与温度无关。如下面将要更加详细地讨论的那样，大多数材料具有复杂得多的热退降分布，通过这样的简单的处理方法只能进行效果很差的监视。
由于没有用于这个专利的准确的热模型，只能将Re.36200的技术指定为“热报警器”。这一技术术语与这个装置的商用名(TagAlert)是一致的。
于是，时间-温度指示器的现有技术可以分为三个主要的类型。一种类型是可视指示器，它们使用化学方式模拟感兴趣材料的阿列尼乌斯退降特性。这些可视的指示器可以由不太熟练的用户直接询问，不使用任何附加的设备，没有向感兴趣材料的接受者施加明显的分析方面的负担。
第二种类型是无指示的电子时间-温度监视器和电子数据记录器。第二种类型也是通过化学的或者电子的方式监视时间和温度，但是不以不太熟练的用户不用附加的设备就可轻松访问的方式输出数据。相反，第二种类型的电子设备需要专用的读出设备，并且对于感兴趣材料的部分接受者可能还需要熟练的数据分析。
第三种类型是电子时间-温度报警器。这种设备，例如Sensitech公司的TagAlert监视器，没有尝试对于所有可能的热历史上的时间和温度的渐变效应进行积分，而是，一旦已经发生有限数目(超过低端1的时间1，绝对低；超过高端2的时间2，绝对高)的预先确定的时间-温度偏移，只是简单地通知用户。美国专利6320512教导类似的时间-温度报警器方法，其中使用了与Texas仪器(MSP430系列软件用户指南，1994年，p9-18到p9-21；MSP430系列，“测量应用报告”，1997年，p42-45)和其它的仪器教导的方法类似的电路方法。
这样一些设备用于监视运输期间的条件，例如，确定运输冰袋是否已经溶化，检测运输容器是否暴露到超过50℃的温度，或者检测其它的标准运输故障，但对于监视任意材料的单个稳定性分布不太适用。
现有技术的基于射频的时间-温度指示器，例如以前提到过的Sjoholm等人的设备(WO0125472A1)，其中包含基于阿列尼乌斯的化学计时器，具有许多与基于化学原理的可视指示器相同的准确性方面的缺点。
由于现有技术的时间-温度指示器的缺点，本发明的做法趋于保守。即，通常将化学的时间-温度指示器设置成比感兴趣的材料退降得更快些。虽然这种情况能够保证用户不会偶然地接受已退降的材料，但这样做是低效的。在许多情况下，由于时间-温度指示器的精度太差，所以实际上仍旧很好的材料可能被不恰当地抛弃。当然，化学的时间-温度指示器没能恰当地给出跟踪材料已经退降的警告的情况也是不可接受的并且可能出现危险。
对比之下，电子数据记录器具有一组不同的问题。虽然这些设备收集了一整套精确的时间-温度数据，并且这些数据可用来确定这种材料是否可以接受，但是这些数据处在难以解释的形式中。正如以前讨论过的，许多或者大部分材料的接受者都是不熟练的，并且不可能具有设备或者专业知识来读出电子设备或者解释复杂的图形记录器的曲线输出。结果，许多不太熟练的用户在接收了与不可读出的或者难以读出的电子标记相关的材料时有可能完全忽略了这个标记。结果，用户可能会无意中使用因不可接受的热历史而引起的已经退降的材料。
现有技术的温度报警器如美国Re.36200也不是理想的。只能调节这些报警器，使其在有限的一组固定的不可接受的温度与固定的不可接受的时间的组合进行触发。它们不是很适合准确地模拟任意选择的材料的稳定性特性。结果，它们具有或者过早或者过晚触发的趋势，这种趋势或者导致浪费或者导致不适当的警告。
发明内容
本发明公开一种改进的、单元化的电子时间-温度指示器或监视器，这种时间-温度指示器或监视器可以具有简单的视觉输出。这种指示器能够很容易地和精确地被定制，以便与感兴趣的任意材料的特定时间-温度衰减(或固化)分布匹配。所说的材料不需要遵循简单的阿列尼乌斯指数衰减曲线，而是可以有复杂的稳定性曲线，这个稳定性曲线具有许多拐点、尖锐的切断点、和甚至于相变效应。借助于本发明，可以精确地表征任意材料的热退降特性(或者热致改变特性)，并且这个精确的特性表征的结果几乎可以立即地下载到匹量生产的、低成本的、通用的时间-温度单元内。然后，使这个指示器单元与特定材料发生关联，并且所说的指示器可被定制并用于在材料的整个寿命期间监视材料的随后的热历史变化。
在材料暴露到未知的一组热环境历时各种不同的持续时间之后，可以立即评估材料使用的适合度。使用本发明的设备和方法，用户只需要看一眼指示器就成。指示器的显示器能够迅速准确地表示出这种材料是否仍旧可接受，使用户没有必需经受使用额外的分析设备或进行复杂的数据分析的负担。此外，显示器还可以任选地公布材料剩余的近视存放寿命，或者任选地显示有关为什么材料期满的可能的原因。
所说的设备被“单元化”，是因为设计这个系统的所有部件使其包括单个手持单元。具有可视显示器的这些设备可以在不需要任何附加部件或者没有连到其它分析系统或计算机系统的外部连接的条件下操作。
图1是曲线图，表示阿列尼乌斯热衰减曲线和非阿列尼乌斯热衰减曲线，以及适合于监视这样的衰减曲线的时间-温度指示器；
图2是典型电路的示意图3说明用于所说设备的基本算法；
图4是流程图，表示设备软件的细节；
图5是这个单元的一种配置的示意图6说明优选的显示器配置；
图7是表示如何编程这个单元的示意图8是从这个设备下载的统计数据的例子；
图9是整个输血过程的稳定性曲线的曲线图，其中还有对应的P(温度)值的曲线。
具体实施例方式
对于本发明的详细描述
在图2中表示的是一个示意图，它表示本发明的一个优选实施例的电的细节。
图2表示一个微处理器或微控制器1，用于从一个温度传感器如热电偶或热敏电阻器(2)接收热输入数据。微处理器(1)还从稳定性存储器(3)接收算法，稳定性存储器(3)包含用于转换热数据为数字数据的指令，所说数字数据正比于所测温度对于监测的材料的稳定性冲击。微处理器(1)一般包含一个板上的记时器以及在它自已的板上存储器上的其它通用的编程信息。
微处理器(1)具有至少一个输出装置。通常，这种输出装置是一种可视的输出装置，例如液晶显示器(LCD)4。也可以使用其它的输出装置，如发光二极管(LED)、声响报警器、振动、射频信号、红外信号。输出装置在这里举例为液晶显示器，输出装置最低限度要能够向用户传递已经确定的单元的稳定性特性信息为可接受的信息(在这里用符号“+”指定)或者为不可接受的信息(在这里用符号“-”指定)。通常，还可以使用输出装置传递半数字的、或者数字的数据，例如剩余的百分寿命、设备识别号、设备保密号、温度记录数据和统计分布、以及有利于数据存储和传送的补充数据字段，例如因特网通用资源定位器(URL)的地址等。在一个优选实施例中，这个设备具有一个任选的红外发光二极管或收发器(5)，可用于发送这样的数字数据，其中使用了标准的RS232或lrDA协议。
虽然可以使用其它的电源，但是微处理器(1)以及这个单元中的其它消耗电能的电路一般都是用电池(6)供电的。这样的电池的例子是1.5伏或3伏的硬币电池。
微处理器可以任选地具有用户输入装置，例如使这个单元归零或重新初始化的复位按钮(7)。微处理器还可以任选地具有第二个用户输入装置，例如测试按钮(8)，测试按钮(8)可以将微处理器设计成在一个加速的时间模式(比实时运行还要快)下运行，以便促进这个单元的质量控制测试，或者按照另一种方式，指示所说单元通过输出装置(5)发送任选的统计数据。
为了使时间-温度单元尽可能地通用，最好将包含材料稳定性数据的处理器存储器(3)设计成可改写的存储器，例如电可擦除的可编程只读存储器(EEPROM)或闪存。这个EEPROM或闪存可以通过来自这个单元(9)外部的编程设备的信号重新编程。另外，稳定性数据可以放在一个可替换的芯片(如存储卡芯片)上，或者在插入这个单元的其它存储设备上。
把所有的电路(包括电池、处理器、热敏电阻器(温度传感器)、按钮、和显示器)都放在一个统一的箱体(10)内通常是很方便的，由此可以向用户提供单个设备或单元。这个设备可以任选地具有固定装置，例如粘结剂、尼龙搭扣、钩、快锁装置等，从而使所说的设备能够固定到期望进行热历史变化评估的那些材料上。
在一个可替换的配置中，期望对于外部温度进行更加准确的监视，可以将热电偶或温度传感器(2)嵌入盒壁中或者安装在盒的外部。后一种配置对于监视器直接粘结到要监视的材料上的情况可能是优选的。在第四种配置中，温度传感器(2)可以安装在盒体和外部世界之间的孔内或接合部，并且直接暴露到外部世界，在减小来自盒壁本身的热干扰的同时获得某种物理保护。
正如以前讨论过的，为了能够针对特定的稳定性监视应用迅速地定制这个设备，有益的做法是，在一个非易失性的读写存储介质中，如在电可擦除的可编程的存储器(EEPROM)、闪存、或等效物中，存储稳定性查找表或者转换函数数据。然而，如果不期望这样的方便性，还可以使用一个不可重复使用的存储器，例如编程的只读存储器(PROM)，或者只读存储器(ROM)。
在某些实施例中，存储在(3)中的稳定性数据可以是查找表的形式。在可替换实施例中，所说的数据不是以查找表的形式存储的，而是以可自动产生同等信息的一个或多个数学函数的形式存储的。
适合于本发明的微处理器通常是极低功率的微处理器，具有相应长的电池寿命。这些微处理器还可以加入一系列板上功能，如记时器、液晶显示驱动器、模拟到数字转换器、和驱动温度传感器的电路。MSP430系列的微处理器，例如由Texas仪器公司生产的MSP430F412，就代表一个这样的微处理器类型。这个处理器系列包括具有板上可重复编程的闪存的元件、以及模拟到数字(“A/D”)转换器、记时器、LCD驱动器、到功率传感器的基准电流源、以及其它功能。在这里，稳定性数据可以直接地下载到在同一个芯片上的闪存内，所说的芯片还夹持其它的处理器部件。
其它的处理器系列也是适用的。所选的处理器不一定非是小电流的，处理器也不一定非得有集成的外围设备(LCD驱动器、记时器、基准电流源、等)。然而，这样的特性是期望的，因为它们可以减小监视器的复杂性和费用。
时间-温度监视算法
在这里公开的时间-温度监视器的关键方面之一是软件算法。以前的温度记录器简单地累计时间和温度数据的档案，并且将这个档案存储在存储器内，但并不试图解释这些数据；与以前的温度记录器不同，本发明的时间-温度监视器连续地解释这些数据，并且据此做出是否“使用的适合度”的判断。以前的温度报警器算法例如由美国RE.36200教导的那些算法，与以前的算法不同，本发明的算法的时间-温度监视器连续地监视在所有的温度水平(即，在仪器的测量范围内的所有温度)发生的稳定性退降的冲击，而不是仅仅监视几个预先设定的温度水平的稳定性冲击。
本发明使用“稳定性银行”概念来跟踪稳定性，在图3中说明这一概念。
在这里，材料的稳定性是通过如在(1)中所示的稳定性银行帐户(B)来跟踪的。(对于新的材料)打开这个帐户，初始存入“F”个稳定性点。在规律的时间间隔，从这个帐户上提取“P”个稳定性点。对于每个时间单元提取的稳定性点“P”的数目是一个变量，这个变量是温度和相继的两次测量之间的时间长度“Δ时间”这两者的函数。这个函数指定为P(温度，Δ时间)，经过仪器的整个温度测量范围，或者至少经过与充分监视所研究的材料的热稳定性相关的大部分温度测量范围，这个函数通常返回数个值。
因为Δ时间的值在一般情况下对于任何指定的时间周期都是一个常数，所以，为了讨论的需要，稳定性函数P(温度，Δ时间)可以缩写成简单的形式P(温度)。
P(温度)可以是能够充分监视研究中的材料的任何函数。由于一些材料通常在低温比在高温性能下降得更快，所以P(温度)经常是在较低温度下具有较小数值、在较高温度下具有较大数值的函数。然而，某些材料，例如经过冷冻容易损坏的材料，具有另一种稳定性分布较低的温度比较高的温度引起的性能下降更大。在这种情况下，P(温度)可以是这样一种函数在较低的温度下值较大。还有其它材料，这些材料在低温和高温两种情况下都可能损坏，因此表现出“U”形的P(温度)曲线，或者更复杂的曲线。为简单起见，图3表示出一种最普通的情况，其中的P(温度)在低温下值低并且在高温下值高。
在此例中，在低温(2)，每个时间单元，即Δ时间，从银行提取少量的稳定性点“P”，(4)。在较高温度(3)，每个时间单元，即Δ时间，从银行提取较大数量的稳定性点“P”，(5)。
随着材料的老化，在稳定性银行(B)中剩余的稳定性点的数量在下降。当稳定性银行帐户“B”达到0时，这个材料已经过期。
在数学上，如果新材料的稳定性银行帐户“B”是“F”，并且连续地提取P(温度)稳定性点，则在任何时间点的稳定性银行帐户“B”的状态就是P(温度)的时间积分，或者
(方程2)
在实践中，P(温度)的值通常是由微处理器的算法产生的，微处理器算法依靠的是来自温度传感器数字测量值。结果，P(温度)通常是具有某种间隔尺寸的阶跃函数，从而使P(温度)对于每度温度或者对于每1/10度温度可以产生相同的结果。即，例如，P(25℃)不等于P(26℃)，但P(25.02℃)等于P(25.03℃)。
还有，在实践中，连续的温度测量在时间上不可能无限地接近在一起，还要具有某种时间间隔。在一般情况下，在周期性的时间间隔进行P(温度)确定，典型的频率在1-60分钟之间，这个频率取决于应用和功耗方面的考虑。结果，P(温度)对于时间的积分在数值上由一个求和函数近似，其中，求和函数中的每个元素都代表来自不同的顺序时间点的P(温度)。
于是，例如，如果每分钟都取时间读数，则在随后的“时间”(或“T”)分钟的稳定性银行帐户“B”是
(方程3)
从对于感兴趣的材料的实验或理论研究中选择“F”的值，以便当材料还是良好时产生B＞0的值，并且当材料到期或者当材料的状态按其它方式发生了重大变化因而应该通知用户时产生B＜0或B＝0的值。
使用稳定性银行模型，并且适当选择“F”或P(温度)的值，就可以精确地模拟几乎是任何材料的稳定性特性。
如图3所示，随着时间的推移，并且提取多个稳定性单元，稳定性银行耗尽。在此例中，P(温度)在低温(10)时是较小的，由于提取速率较小(11)、(12)，银行在较长的时间保持正数稳定性单元。但是，在较高的温度(13)时，这里的提取速率较大(14)、(15)，银行很快地耗尽。
正如以前讨论过的，许多不同类型材料的稳定性可以通过仔细选择P(温度)函数或者查找表进行精确的模拟。例如，低温(冷冻)和高温都可能损坏的酶或其它材料可以通过一个“U”形的P(温度)函数得到最好的模拟，所说“U”形的P(温度)函数在低温和高温都可产生大量的稳定性单元，但在中间温度产生的稳定性单元的数目相当小。
为了对于大多数材料获得精确的结果，P(温度)函数或者查找表应该在单元的整个相关温度测量范围操作，并且具有至少10℃或10℃以下的、并且最好1℃或1℃以下的温度间隔(即，区分并且产生不同数值的能力)。连续的P(温度)测量的时间间隔，即，Δ时间，应该至少在1个小时或1小时以下，最好在分或秒的数量级。
相变效应
每当材料经受一次相变，如凝固-融化现象，某些材料都要损失可预期数量的寿命，相变现象不会完全破坏这些材料。在这里，这种相变代表在常规的(不变的相位状态)热退降曲线上面的第二退降反应。在这种情况下，可能需要对于方程2进行二阶校正。
(方程3a)
在这里，除了方程3所示的热退降稳定性银行模型以外，每当材料的温度从第一相位状态的温度转变到材料的第二相位状态的温度，稳定性银行还要经受“c”个稳定性点的第二次提取。
例如，对于通过凝固融化损伤的一种材料，其中材料的相变是冰的融化点，“温度相位1”可能是0℃以下的温度，“温度相位2”可能是0℃以上的温度。在这里，所说的算法可能要考察前一个时间点的温度以及当前时间点的温度，并且还要确定这两个温度是否横跨在材料的相位状态的边界上，而且如果是这样，则从稳定性银行扣除一个附加的“c”点。
图4表示本发明的软件算法的细节，所说的软件算法用于实施如图3所示的稳定性银行模型。
在此例中，所说设备具有一个复位按钮，用于在初始加电时复位所说设备的热历史到一个“新”状态。然而，作为一个安全预先警告措施，在初始加电时，这个设备从开始时一直到压下复位按钮之前都要显示“没有准备好”。这有助于对于电源的突然丢失进行保护。
在初始化时，设备从它的稳定性数据存储器中检索对应于新鲜材料的整个稳定性指数“F”，并且将这个稳定性指数“F”装入运行中的热历史银行帐户“B”的寄存器中。在此例中，稳定性初始化存储器是可重复编程类型的存储器，如EEPROM或闪存。为了使所说设备可迅速配置成能够处理大量的不同材料的稳定性和热历史类型，可重复编程的存储器可以通过一个数据输入插孔重新编程，所说的数据输入插孔通常接近设备的外表面，。按照另一种方式，可以通过射频信号、红外信号、或者其它方式重新编程所说的设备。
在这个实施例中，所说的设备随后进入一个无限的循环当中，这个循环只能通过按压复位开关终止。在一般情况下，在初始化时，在“B”寄存器中已经存储一个正的新“F”值，这个设备将显示“准备好”消息。在这个无限的循环当中，所说设备连续地检查在“B”寄存器中正在运行的整个热历史变化的状态，并且更新它的显示以便在“B”寄存器中的数值落到0或0以下的条件下显示“没有准备好”。
在无限循环的下一步，设备随后激励内部计时器，并且等待一个固定的时间量。准确的延迟取决于要模拟的材料特性。对于大多数应用，将计时器设计成延迟约1-60分钟，然而，根据特定的应用，这个时间是可以相当大地改变的。这个时间可以从高端的几个小时变到低端的几分钟、几秒钟、甚至于秒的分数。
在延迟时间结束以后，所说设备通过询问温度传感器并且计算环境温度来测量环境温度。然后，所说设备请教P(温度)查找表或者请教转换算法，以便确定在所说循环延迟计时器的时间间隔期间由于暴露到所测温度引起的材料退降程度(“稳定性点的损失”)。如以前讨论过的，这个查找表或者转换算法最好存储在一个可改写存储器内，例如EEPROM或闪存，所说可改写存储器的重新编程很容易，因而能迅速配置所说设备以监视大量的不同产品。
然后，从存储在“B”寄存器中的“热储蓄帐户”扣除热退降或“稳定性债务”数目。然后，所说设备重复所说无限循环。
一旦存储在“B”寄存器中的“热储蓄帐户”落到0以下，所说设备立即在无限循环的起始点开始的“B”寄存器数值校验期间检测这种情况，并且显示“没有准备好”。按照另一种方式，如果所说设备打算监视孵化或固化过程，可以反向提示符，所说设备将显示“没有准备好”消息，一直到已经积累了最小的热历史时为止，这时将显示“准备好”消息。
对于这一基本方案的详尽制作也是可能的，并且经常是人们期望的。例如，当所说材料还是“良好”的时候，可以期望产生剩余稳定性数目“B”和初始新稳定性数目“F”之间的一个比值，并且可以在一个条形曲线上或者在其它的百分寿命剩余显示上表示这个比值“B/F”。以此方式，用户可以看见稳定性的连续退降，并且将能提前得到这种材料将要“变坏”的警告。此外，用户可以观察到孵化或固化过程的进展情况。
在另外的情况下，用户可能会碰到明显过早到期的单元，并且很想弄明白什么原因促使过早到期。为了有助于解决这些问题，可以对所说的单元进行编程，以便显示“可能的到期原因消息”。实现这种情况的一种简单的方式是在稳定性到期时，如果在稳定性到期时的温度异常地高，则使所说单元显示“高温度”符号；和/或如果在稳定性到期时的温度异常地低，则显示“低温度”符号。以此方式，例如，如果材料运输达到到期状态并且显示“高温度”符号，则建议高的转运或存储温度是可能到期的原因。
更加详尽的“到期原因”通信方案也是可能的。在一个优选实施例中，所说设备还包括一个板上温度数据记录器，所说记录器至少记录这个单元的热历史的最近部分。例如，温度记录器由一个有100个元件的数据存储器组成，所说记录器可以记录至少100个小时的温度测量值，并且每个小时记录一个温度测量值。这个存储器连续地擦除和改写，擦除和改写的方式与飞机的“黑匣子”数据记录器相似，从而使老的数据不断地被新的数据改写。
在这一方案中，使用产品的到期触发器来停止记录器，停止的方式在很大程度上与飞机的“黑匣子”数据记录器在飞机失事时停止的方式相同。(但是，与飞机的“黑匣子”数据记录器不同的是，它的监视器仍旧连续供电，于是能够保持补充计数器继续运行，记录其它的有用数据，例如从飞机失事发生开始的小时数、从终止到期算起的平均温度和平均的温度偏差。)在这一方案中，像飞机的“黑匣子”的情况那样，在过早失效之前的最近数据可能包含在确定过早失效原因当中最有用的数据。这个方案在这方面是特别有用的，因为它只将数据中最有用的部分呈献给用户，这与典型的温度记录器不同，典型的温度记录器记录的是大量的额外信息。这个方案极大地简化了数据分析。在这里，因为用户知道正在提供的只是到期之前的最相关的数据，所以存储在数据记录器中的温度数据不一定必须有时间标记，这就节省了存储器，允许使用较低成本的电子器件。
按照另一种方式，可以使用连续监视温度的大容量数据记录器，其中使用产品到期触发器来标记记录器中的一个指数，所说指数用于分开到期之前的数据与到期之后的数据。以此方式，在回放所有的数据记录器温度数据时，可以立即确定数据的最相关的部分。
可编程性显然，本发明的特殊优点是能够更加精确地和更加实际地模拟感兴趣的指定材料的稳定性特性，与现有技术的固定时间-固定温度的报警设备的有限数量数据相比，通常需要更多的数据。为了使厂家和用户得到最大的益处，在本发明的优选实施例中，最终的设备是可编程的或者是可重复编程的，使复杂的P(温度)函数或者相当大的P(温度)查找表可以下载到这个单元。
在优选实施例中，本发明包含允许所说设备自动编程或重新编程的装置以及诸如检验和验证之类的装置，以便可以保证正确输入P(温度)数据。这样一些装置包括可替换的存储器芯片、电子数据传输、红外数据传输、和射频数据传输。
时间延迟通常，可以期望在这个单元内加入一个软件的时间延迟，以使厂家的工作人员可以初始化这个单元、用感兴趣的材料装配所说的单元、并且运送最终的包装到运输码头，不必关心这个电子的时间-温度单元是否提前操作。为了完成此项任备，可以配置所说设备的软件，使所说设备的软件输入到单元初始化和稳定性监视活动开始之间的一个简单的时间延迟循环中。
安全性一旦时间-温度指示器已经初始化，通常，重要的是在所说指示器中加入安全措施，以便防止、阻止、或发现随后的对所说单元的窜改。在这里，可以使用软件安全方法，允许厂家工作人员利用有限的时间在工厂内复位所说的单元，但将阻止使用者通过截获任何复位命令、或者短暂的电源失效将这个单元复位到现场中的一个“新状态”，并且阻断单元状态的随后的改变。按照另一种方式，还可以使用硬件安全措施，例如用于阻断对复位按钮等等的访问的防窜改安全钩(tamper evident securitysticker)。在一个可替换的并且是优选的选项中，每当所说设备复位时，所说设备都可以产生一个随机数。例如通过使用来自连续的温度测量的最低有效位来产生这个随机数。然后通过所说设备输出这个随机数并且由用户保存。在随后的时间里，如果这个随机数的状态发生了变化，则用户会知道这个设备已经复位。
单元化的设备配置
在一般情况下，本发明的单元化的电子时间-温度指示器设备是作为一个独立的单元操作的，通常放在运输容器内，或者通过粘结剂或其它类型的固定方式固定到感兴趣的材料上，如包含易变质药物的静脉内药品袋。
图5表示一个这样的独立配置的例子。在这里，在箱体(1)内封闭一个电路，所说的箱体具有一个液晶显示器(2)，如果这个单元的热历史是可以接受的，则显示器(2)显示符号“+”(如图所示)，如果这个单元的热历史是不可接受的，则显示器(2)显示符号“-”(图中未示出)。这个单元还包含一个可拆卸的盖(3)，用于保持硬币形的干电池(未示出)。如在(4)处所示的这个单元的背后还具有一个“复位”按钮(5)，用于复位这个单元的热历史，使其回到“新”状态。这就使所说单元在初次使用时能够正确地初始化(将热历史设置成0)，并且还允许重新使用所说单元。所说单元还可以具有一个“测试”按钮(6)，使所说单元能够以加快的速度(在一般情况下是正常速率的60-100倍)进行P(温度)确定。这个“测试”按钮使所说单元能够被快速测试以便保证质量。
在这种配置中，通过安装在箱体表面的传感器(7)可使单元的温度传感器暴露到外部环境。这样，就将传感器暴露到外部温度，同时可以保持这个单元的整个表面平整。这种配置考虑到在传感器和外部环境之间的良好温度平衡，同时使对于传感器伤害的机会减至最小，并且容易使用粘结剂将所说单元的整个表面压紧到感兴趣材料的平直表面上。
单元的数据输入插座(8)使将被编程的稳定性数据可以进入最终的单元内。这个数据输入插座(8)可以很容易地和迅速地为许多不同的产品和用途定制通用单元。
这个单元还可以包含一个数据输出装置，如红外数据发送端口(9)，它可以向用户发送附加的统计信息。这种发送可通过测试按钮(6)或其它按钮(未示出)触发。
为了防止在初始化后窜改所说设备，可以在单元后背(4)上粘结一个坚韧的粘性安全密封件(10)，在密封件(10)中可以包含一个用于温度传感器的孔，从而可以防止使用者复位所说设备。
在某些情况下，有益的作法可以是，安装这个单元的温度传感器(7)与单元的后侧(没有显示器)对齐，但稍微靠箱体的外部一点。这对于监视包含血液、血小板、化学药品、抗生素、或其它易变质的材料的柔软的静脉内(iV)药品袋的温度以及许多其它的应用都是很有用的。在这里，箱体的后部还可以包含一种粘结剂，以便可以将标记固定到包含流体或者其它感兴趣材料的软包装袋上。在这种配置中，温度传感器能够更加准确地监视测试材料的温度。
图6表示本发明的优选实施例的显示器(1)的一个近视图，其中加入了一个大的符号“+”、“-”的、从一定距离就可看清楚的、用于表示好/坏的指示器(2)，以及一个较小的多元件的“寿命条”(3)。在这个新的配置中，所说设备通常类似于显示器(1)，表示“+”(好)的消息(2)以及完整的寿命条(3)。
通过计算初始新的稳定性值“F”现在在所说设备中还剩下多大的百分数，就可以产生寿命条(3)。例如，可以显示的条的高度正比于B/F比值，其中的B代表在所说设备的“稳定性银行”剩余的稳定性单元的数量，F代表当材料是新鲜的时候银行中稳定性单元的可能数目。
随着所说设备的热历史的进展，可以如(10)所示跟踪材料的稳定性。稳定性条(12)将表现出存放寿命的减小，但同时这个存放寿命还保持正值，好/坏指示器(11)继续表示为“+”(好)。
一旦产品达到它的稳定性寿命的终点(20)，好/坏指示器(21)在一般情况下都要变为坏的配置(21)。例如，如果材料已经达到它的寿命的终点，同时还要使所说材料暴露到通常可接受的热环境，则可以使用这个显示。
在某些情况下，可能期望还要显示稳定性寿命结束的可能的原因，这种情况表示在(30)中。在这里，好/坏指示器(31)表示为“-”(不好)。此外，显示较高的稳定性条形元件(32)之一开启。可能出现这种情况的条件例如是，在稳定性寿命已经达到0时，所说设备正在记录一个高的温度。此外，如(40)所示，如果在稳定性寿命已经达到0时所说设备正在记录一个低的温度，好/坏指示器(41)可能再一次地表示为“-”(不好)，并且较低的稳定性条形元件之一将开启(42)。
虽然独立操作是非常有利的，但在另一个可替换的实施例中，可以将所说设备加入到第二个设备中，其目的在于替换和补充。在一种配置中，可以把按照这里公开的原理操作的时间-温度监视器加到用于抽吸易变质液体的一个泵里。一个例子可以是一个胰岛素泵，用于糖尿病患者长期佩戴。第二个例子可以是静脉内药物泵。
在其它情况下，可以将所说设备设计成作为插入式卡或插件操作的设备，从而可以将其固定到易变质的材料上(例如静脉内药袋上)，以便从药房运输到病人这里。在到达病人站时，，例如静脉内泵，可以插入时间-温度卡，或者用其它方式使时间-温度卡与静脉内泵连接，从而使控制静脉内泵的微处理器或微控制器可以知道正在抽吸的药物的热历史。
虽然期望本发明的大多数单元具有一个可视的接口，但这不必是这个设备能够出现的唯一接口。在本发明的一个可替换的配置中，所说设备还可以通过一个可替换的通信装置表示可接受的或不可接受的热历史。这个可替换的通信装置可以是通过声响(声响报警或信号)、电信号、红外信号、射频信号、或其它通信模式。射频信号可以是2.4GHz的蓝牙无线信号、以及类似的信号。在某些情况下，可以将所说设备挂钩到因特网，经过标准的因特网协议通信它的状态。
虽然，在许多情况下，单元的传感器是温度传感器，但是这里公开的方法还可以用于评估其它的情况必须确定测量值的时间历史是否可以接受。例如在可替换的配置中，所说的传感器可以是湿度传感器，(如果期望监视过去收获的农产品，则还有/或者乙烯氧化物传感器)，并且可以监视温度、湿度(和/或乙烯氧化物)、和时间的各种不同的组合。通常，可以使用监视任一种可检测信号的任何一种传感器，其中，所述信号与可以影响材料的功能特性的环境条件有关。
编程所说设备在已经计算了“F”和P(温度)的数据以后，将“F”的数值和P(温度)的数值表通过单元的数据输入插座电或者手动地通过存储器芯片位置下载到所说设备内。然后，经过编程的设备为使用作好准备。
为此，将P(温度)的数值表输入到数据下载程序内，数据下载程序可以在个人计算机(PC)或其它编程系统上运行。然后，经过一个适配器电缆将所说设备连接到个人计算机的数据传输端口，并且传输数据。在数据下载后，所说程序和设备的微处理器本身可以通过比较所说数据与一个检查和来自动地检查下载是否成功。在图7中表示的是这个下载过程的示意图。在这里，一个编程的设备，例如个人计算机(1)在编程电缆(2)上向可编程的电子时间-温度指示器(3)发送数据。
在使用之前，编程的单元通常要经受附加的质量控制(QC)测试和验证。在这里，所说单元能够在任选的高速“测试”模式下操作是有益的。
为了便于在制造环境下使用，可以利用在0和1440分(1天)之间的一个可变的“测试延迟开始”值编程所说设备。这就允许厂家有时间对所说单元进行初始化和包装，然后监视开始。
例1胰岛素时间-温度监视器
为了正确地配置所说设备，首先应该表征感兴趣的材料的稳定性。为此，应该建立定量的“最大可接受退降”标准，并且使用这个标准来确定当材料存储在各种不同的温度下时材料的稳定性寿命。然后，确定在各种不同的试验温度水平下的稳定性寿命，并且使用这个稳定性寿命作为到稳定性编程计算的输入。
然后，使用试验数据来产生一个曲线或方程，使这个曲线或方程与观察的数据拟合。使用这个曲线来计算中间温度的稳定性寿命。
作为一个例子，考虑一种通用的注射药物，胰岛素。胰岛素通常由旅行的糖尿病患者携带，但是如果暴露到过高水平的温度太长的时间，它的性能就要下降。Brange等人的著作“胰岛素的盖仑医学”[Novo研究院，丹麦](Springer-Verlag，1987)确定一种称之为“超长效胰岛素”的特殊类型的胰岛素具有下述的稳定性特性
表1实验的胰岛素稳定性数据
这个数据是在部分温度范围内(例如，大于0℃的范围)遵守简单的阿列尼乌斯指数方程，但是在0℃以下，距简单的阿列尼乌斯指数方程有明显的偏差的材料的一个很好的例子。结果，现有技术的化学时间-温度指示器以及其它基于阿列尼乌斯指数方法的现有技术的时间-温度指示器就不能在正常运输和储存条件下碰到的整个温度范围(通常是-20℃到70℃)充分地监视胰岛素的稳定性。正如我们很快就要看到的，现有技术的电子温度报警器也不可能在这些温度范围内充分地监视胰岛素的储存稳定性。
要说明的是，在最大稳定性点(4C)，胰岛素的新鲜寿命“F”为19年，或者165984小时。于是，在此例中，使用小时作为时间单位，可以简化计算。
F＝在最佳稳定性温度下的时间单位的数目＝165984小时。
所以，对于新鲜材料的稳定性银行“B”将有一个初始的储蓄“F”(165984)单位。而且，如果胰岛素在恒定温度4℃保存，P(温度4C)应该从稳定性银行“B”每个小时扣除1点，并且，稳定性方程(3)是
(方程4)
于是，
或者等效地
B＝165984-时间
为了确定高于4℃的温度的P(温度)值，通过一个最佳拟合方程模拟实验的稳定性寿命数据。这个方程的性质将随模拟的特定材料而变。在此例中，将表1中的数据转换成“寿命小时”的格式，并且使用“MicrosoftExcel”的电子表格程序对所说格式进行分析。Excel的分析表明，4℃到40℃的胰岛素数据与下述的指数方程拟合地非常好
(方程5)
稳定性_寿命时间(小时)＝0.77e0.1752T，
在这里，T是以小时为单位的时间。
为了对于各种不同的温度确定P(温度)的值，重要的是要注意到，在恒定的温度“温度c”，方程(3)变为
(方程6)
B＝F-P(温度c)T
现在，通过定义可知，当稳定性银行“B”首次达到0时，稳定性寿命时间是时间“T”，因此在B＝0的稳定性寿命极限，方程(6)变为
(方程7)
0＝F-P(温度c)T
对于P(温度c)求解所说方程，
则产生
(方程8)
P(温度c)＝F/T。
于是，对于任何指定的大于0℃的温度，P(温度c)等效于在最佳稳定性温度下的材料的寿命时间“F”除以在特定的指定温度(温度c)下计算的材料的寿命时间。
在这个胰岛素稳定性例子中，来自表1的实验数据、最大稳定性寿命时间“F”165984、和最佳拟合稳定性寿命时间方程(5)都可以与方程(8)组合起来，产生P(温度)数值的一个表格，其中的温度间隔为1℃，这个表格覆盖了在最低和最高实验数据点之间的整个温度范围。
为了保证时间-温度监视器的安全性，重要的是要正确地寻找低温边界条件和高温边界条件这两者。在此例中，公知的是，超长效胰岛素可能受到冷冻的伤害。于是，指定P(温度)值＜＝0℃为极高点的数值。以此方式，时间-温度监视器将会迅速表示根据冷冻条件的检测，这个产品是不可使用的。类似地，在极高的温度，胰岛素加速地失去活性。在这种情况下，由于可以利用的数据不会扩展到40℃以上，所以超过40℃的时间-温度P(温度)值也被指定为极高点值。以此方式，时间-温度监视器将会迅速表示根据检测的温度值，超过可利用数据范围，这个产品是不可使用的。在实践中，建议收集尽可能宽的实验范围的数据，从而可以保证时间-温度监视器在期望的温度范围和非期望的温度范围的保真性和可靠性。
这些温度边界的考虑与Brange等人的实验数据结合起来，可以产生P(温度)数值的一个表格，在下面的表2中表示出这个表格
表2在-20℃到70℃之间的胰岛素稳定性的P(温度)计算
为了使表格的大小可以管理，适合于打印，表中没有示出在-1到-20、6到13、17到21、26到38、和41到70℃之间的温度项。
虽然在此例中P(温度)表格是在假定时间间隔为1个小时的情况下计算出来的，但是，对于典型的应用，温度数据和P(温度)的计算通常每隔几分钟就可进行一次。
为了说明本发明的方法是如何发挥作用的，并且为了与现有技术的方法(如RE36200)进行比较，考虑例1的胰岛素监视器，所说的监视器在如下条件下操作(a)恒定温度；(b)可变温度；(c)极端温度。
对于恒温条件(a)，假定胰岛素和它的相关的时间-温度监视器存放在25℃的恒定温度下。然后，从表2取得P(温度25c)的值为“57”，当稳定性银行值“B”是0时，稳定性寿命开始增加。于是
(方程9)B＝0＝165984-57(以小时为单位的寿命时间)。
(以小时为单位的寿命时间)＝165984/57
以小时为单位的寿命时间＝2912小时
以月为单位的寿命时间＝4个月
这样，就从表1复制了Brange的实验数据，这是期望的正确结果。
当然，在实际的世界中，温度不会是恒定不变的。对于变化的温度情况(b)，考虑一个监视器，它暴露到一个简化的周期性振荡的温度变化范围内在25℃历时12小时和在17℃历时12小时。这大约相当于昼夜温度循环的温度气侯。在这种情况下，由这个监视器计算的胰岛素寿命时间“L”究竟是多少？在这里，再一次地，使用来自表2的P(温度25c)和P(温度17c)的值，则时间-温度监视器可能会记录
(方程10)B＝0＝165984-(57(L/2)+15(L/2))
L＝165984/36
L＝4610小时
L＝6.4个月
在这里，本发明的实用性变得显而易见。通常的作法是，将非冷冻产品的稳定性看作是产品在25℃恒定室温下的寿命时间。如果没有本发明的时间-温度监视器，非冷冻超长效的胰岛素在4个月时就会被认为是“坏”的，导致明显的浪费。在这里，这种改进的时间-温度监视器表明，胰岛素这时还是好的，有助于防止浪费。
要注意在本发明的技术和现有技术的技术(如Re36200)之间的差别。使用现有技术的方法，基本上不可能精确地模拟由于热循环效应引起的产品的寿命时间的延长或损失。这是因为，Re36200方法给出的教导最好能在17℃的累积时间总数11066小时以后触发第一报警器，并且在25℃的累积时间总数2912小时以后触发第二报警器，但是这些报警器都不能准确地预报在上述的温度循环实例中获得的真正稳定性(4610小时)。即使在中间时间点使用第三个固定温度的和固定时间的报警器，例如在22C历时4611小时，也不会工作，因为在这个例子中，胰岛素还没有暴露到17℃到25℃之间的温度并持续合适的时间长度。于是，在这种情况下，固定的报警设定都不能准确地触发。在下面的表3中比较详细地表示出这种情况
表3在本公开的方法和现有技术之间的比较
表3表示的是在本公开的方法(P(温度)求和的方法)和现有技术(如RE36200)的预置时间-温度设计置的方法之间详细比较结果。在此例中，来自情况(b)的以前讨论过的热循环例子的胰岛素数据已经由本公开的方法、以及现有技术的固定时间-固定温度报警器阈值这两者进行了解释。要注意的是，本发明的方法能够在不断变化的热环境中准确地发挥作用，并且能够正确地检测到由于暴露到17℃的温度这一中间水平，超长效的胰岛素可能已经有点退降。
与此相反，现有技术的方法在这种情况下失效。在这里，使用三种可能的固定时间和固定温度的报警标准对于相同的数据进行分析。要说明的是，在这种情况下，现有技术的报警器都不能正确地触发。在17℃经过一个固定时间以后将要触发的报警装置在11066小时触发，这个时间太长。在22℃经过4611个小时将要触发的报警装置决不触发，这是因为，在此例中，胰岛素从来没有在22℃存放过。在25℃将要触发的报警装置在2912小时触发，这个时间太长，因为在此例中胰岛素在仅仅的2305小时就已经变坏。因此，固定时间和固定温度的报警方法不能在简单的热循环情况下利用简单的指数衰减曲线准确地模拟材料的存放特性。当在比较复杂的热环境中使用具有比较复杂的稳定性分布的材料时，本发明对于现有技术的改进可能变得更加重要。
对于极端温度情况(c)，考虑一个糖尿病旅行者，他在手提箱中装入胰岛素。这个旅行者不知道的是，手提箱存放在行李车内，行李车暴露到炎热的太阳下，碰到的温度据知将迅速使胰岛素退降(在这里，假定超过41℃)。如果没有时间-温度监视器，旅行者可能会认为这个胰岛素还是好的，冒险摄入已退降的胰岛素。与此相反，即使胰岛素完全是新鲜的，只有先前在4℃存放仅3个小时的搁置寿命的热历史，则指示器可以记录
(方程11)B＝0＝165984-165981(L)-1(3)
L＝165981/165981
L＝1小时
于是，在此例中，假定存在任何有意义的先前的热历史，则暴露到极端温度条件超过1小时，就要触发时间-温度监视器。在没有先前热历史的情况下，暴露到极端温度条件超过2个小时，将触发监视器。通过对于系数的正确选择，可以实现基本上任何期望的触发灵敏度。
如以上所公开的，为使这些计算的表示尽可能地简单，根据每个小时进行1次P(温度)确定来获得温度读数的时间分辨率(间隔尺寸)。但是，对于大多数实际世界的应用，应该更频繁地确定P(温度)(更细的间隔尺寸)，例如每分钟或每几分钟有一个P(温度)读数。
例2其它的药物监视应用
在医学上重要的抗生素有许多，例如β-内酰胺抗生素(其中包括Ceftazidime，Cefepime，Imipenern，Meropenem，Cefpirome抗生素或其它抗生素)，如果通过向流动的病人连续灌注来摄入这些药物，则这些抗生素是最有效的。这样的连续灌注的抗生素对于治疗胆囊纤维症、免疫缺失化疗的病人(他有脓血症的危险)以及许多其它的症状是非常有用的。
由于β-内酰胺抗生素的热稳定性很差，所以当前的连续灌注的泵(或者是机械形式的或者是合成橡胶的)技术都不令人满意。液体形式下，许多β-内酰胺抗生素药物只在暴露到超过25℃的温度几个小时就要变质。由于人体温度是37℃，通常佩戴在衣服的下面的常规的流动灌注泵在一般情况下都要使这种药物暴露到不可接受的热应力水平。
在Viaene等人的文章“抗菌试剂和化学治疗”(2002年8月，p.2327-2332)以及Baririan等人的“抗菌化学治疗期刊”(2003)51期(651-658)中，详细讨论了这些问题。
本公开的时间-温度监视技术人非常适合于解决这些问题。在这里，可以将感兴趣的药物装在注射器、合成橡胶的泵袋、或者其它的容器中，并且加到流动灌注泵设备中。这个灌注泵设备还包括一个时间-温度监视单元，对于时间-温度监视单元进行编程，使其与药物的热稳定性分布匹配。这个时间-温度单元可以是药物存放容器的一部分，或者是灌注泵的一部分。如果使用这项技术，则可以安全地使用温度敏感的药物，如果药物性能变化到不可接受的水平，则电子时间-温度单元将要向使用者发出警报并且可能使所说的泵关闭。
图8表示来自本发明的设备的可视输出是如何由附加的统计数据补充的。在这里，所说设备配备有如图6所示的LCD显示器以及一个红外发光二极管(如在以前的图2(5)中所示)，红外发光二极管能够向配有红外接收器的外部计算机化的读出器发送数据。利用β-内酰胺抗生素Cefepime的参数对于所说设备进行编程。在这里，可以用可见的方式向用户发出警告在设备上显示“-”，Cefepime已经到期。用户在看见一个不期望的显示值时，通过下载补充的统计数据可以向所说设备询问，以便确切地发现Cefepime是什么时候和如何到期的。
图8表示出下载操作的结果。(1)表示下载的时间；(2)表示先前在所说设备中存储的识别码；(3)表示每当所说设备复位时随机产生的安全代码以及数据传输的检查和；(4)表示Cefepime的热历史已经超过了预编程的Cefepime参数；(5)表示所说设备已经运行的总的小时数；(6)表示在Cefepime到期之前和之后所说设备运行的小时数以及在到期之前和之后的平均温度和温度偏差；(7)表示在连续的记录器测量之间的时间间隔以及温度记录器运行的总的时间；(8)表示实际的记录值以及数据下载之前产生这个数值的时间；(9)表示记录器到期时间，这个时间是通过下载设备使用下载的时间计算出来的，(9)还表示下载之前的记录器到期的小时数。
要说明的是，在这个例子中可以看出，Cefepime脱离冷冻(0℃)状态，并且暴露到一个极高的温度(40℃值)约8个小时，而后Cefepime到期。由于Cefepime在4月7日上午4点38分左右到期，所以Cefepime必须在4月6日下午8点38分左右脱离冷冻状态。
这说明了本发明的关键优点之一。由于如果稳定性是可以接受的所说设备就要连续地计算下去并且显示计算的结果，所以使用者不需要花费太大的努力去经常下载和询问某个单元以获取更多的信息。相反，只是在可视显示器表明已经产生了不期望的热应力的不寻常情况下，才需要这样做。
例3血库应用在血库的血液存储情况下可以得到比较复杂的时间-温度稳定性曲线的一个很好的例子。当前，全血的存储条件是
表4全血的血库存储条件
表4
虽然通过表4中所有数据点的曲线可能与阿列尼乌斯方程不拟合，但这个曲线可以通过不同的阿列尼乌斯曲线的混合再加上其它函数的混合来近似，其中的每个曲线在温度区的不同部分操作。
在这里，像在例1中那样，可以使用阿列尼乌斯指数方程来计算如以上所述的实验数据点之间的数值，还可以与类似于例1的方程一起以便产生P(温度)值的一个表，并且用来编程本发明的稳定性监视器。这种情况示于图9中。图9(a)表示血液稳定性(以天为单位)与温度的关系；图9(b)表示的是血液稳定性(以小时为单位)与温度的对数曲线。图9(c)表示用于编程监视器的P(温度)数值的曲线，其中假定可以对于监视器进行编程以便每10分钟进行一次稳定性银行计算，其中的“F”值初始时设定为48552个稳定性单元。
例4治疗用的蛋白质免疫原性
治疗用蛋白质暴露到热应力时可能变性，变为抗原状态。可以将本发明的温度监视技术设置成当治疗用蛋白质药物具有与出现不期望的免疫活动可能性的增加有关的热历史时发生报警。对指示器设备进行设计，以便当所说药物通过冷藏环节的不同链接时仍旧保持与所述药物有关。在优选实施例中，指示器设备从制造时开始一直到药物使用前的最后几分钟都在保持与治疗用蛋白质相关联。在本发明的可替换的形式中，还可以监视附加的参数，其中包括运动、光、浊度。
例5其它的应用
所说设备的其它应用包括使用来自相关的预期微生物学的算法监视细菌的生长(用于食品产品的有害性分析和临界控制点“HACCP”的监视)。还有另外的应用包括监视收割后的农产品，如水果和蔬菜的搁置寿命、摘下的花的瓶插寿命、以及其它的植物体。在后一种情况下，通过使用植物的氧消耗量(呼吸速率)随温度的变化作为稳定性银行计算的输入数据，经常可以获得有用的稳定性数据。这是因为呼吸速率是植物新陈代谢活动随温度的变化的一个很好的指示器，同时又与温度对于植物体的存储寿命的影响密切相关。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.一种单元化的电子时间-温度指示器设备，用于快速地评估外部材料的热历史的可接受性，所说设备包含计算装置和温度测量装置；其中所说设备周期性地采样温度，并且计算温度的一个函数，所说函数在所说设备的整个相关温度监视范围连续运算；并且其中所说温度函数模拟在这个周期的时间长度相关温度对于所说材料的可检测性质的影响；并且其中所说计算装置产生所说温度函数在整个时间范围内的运行总和；并且其中所说温度函数保存于所说单元化设备；并且其中所说温度函数的间隔尺寸是足够地小，并且所说时间测量的频率是足够地频繁，因而使它们基本上模拟时间和温度对于所说材料的可检测性质的影响；并且其中将所说的运行总和与一个参考值进行比较，并且将所说比较的结果用于产生一个输出信号，这个输出信号代表所说材料使用的适合度。
2.权利要求1的方法，其中所说温度函数是一个多元查找表或者一组方程参数的形式，所说一个多元查找表或者一组方程参数能够提供用单个阿列尼乌斯指数方程不能充分模拟的复杂温度函数。
3.权利要求1的设备，其中所说输出信号是从可视输出信号、振荡信号、声音信号、射频信号、电信号、或红外信号的一个组中选择出来的。
4.权利要求1的设备，进一步还包括使所说温度函数和参考值被自动编程进一个组合的设备的装置。
5.权利要求1的设备，其中所说计算装置是一个微处理器，所说设备在它的使用寿命时间被连续供电，所说电源装置是从电池、存储电容器、热、光电、交流电源、或射频装置的一个组中选择出来的。
6.权利要求1的设备，其中所说温度函数具有10℃或更小的温度分辨率间隔，所说采样周期的时间分辨率间隔为2小时或更小些。
7.权利要求1的设备，其中所说温度函数是以查找表的形式存储的，所说查找表对于所说设备的整个测量范围具有用于每一温度的一个分开的表格项目，其中的每个表格项目横跨2℃或更小的温度范围。
8.权利要求1的设备，其中所说显示装置传递有关还没有到期的材料的部分的剩余稳定性寿命的信息，或者有关部分完成与时间-温度有关的孵化反应的信息。
9.权利要求1的设备，进一步还包括温度记录器，用于记录与所说设备的温度历史有关的数据，其中使用所说输出信号或者停止所说记录器，以使所说记录器仅仅记录与材料到期前的温度历史有关的数据，或者按照另一种方式，在所说记录器中设置一个标记，以使在材料到期前获得的数据容易与材料到期后获得的数据分开。
10.权利要求1的时间-温度设备，将所说设备加入到一个材料分配设备中，其中所说时间-温度设备根据所说材料的热历史的可接受性发出信号，指示是否应该分配所说材料。
11.一种单元化的电子时间-温度指示器设备，用于快速评估外部材料的热历史的可接受性，所说设备包含计算装置和温度测量装置；其中所说设备周期性地采样温度并且计算一个温度函数，所说温度函数在所说设备的整个相关温度监视范围连续运算；并且其中所说温度函数是一个多元查找表或者一组方程参数的形式，所说一个多元查找表或者一组方程参数能够提供不能由单个阿列尼乌斯指数方程充分模拟的复杂温度函数；并且其中所说温度函数模拟在这个周期的时间长度相关温度对于所说材料的可检测性质的影响；并且其中所说计算装置产生所说温度函数在整个时间范围内的运行总和；并且其中所说温度函数保存于所说单元化设备；并且其中所说温度函数的间隔尺寸是足够地小，并且所说时间测量的频率是足够地频繁，因而使它们基本上模拟时间和温度对于所说材料的可检测性质的影响；并且其中将所说的运行总和与一个参考值进行比较，而且将所说比较的结果用于产生一个可视的输出，这个可视的输出代表所说材料使用的适合度，所说设备还包括使所说温度函数和参考值能够被自动编程到一个组合的设备的装置。
12.权利要求11的设备，其中通过一可替换的存储器芯片、电子数据传输、红外数据传输、或者射频数据传输，可把所说温度函数和参考值编程到所说组合的设备。
13.权利要求11的设备，进一步还包括温度记录器，用于记录与所说设备的温度历史有关的数据，其中使用所说输出信号或者停止所说记录器，以使所说记录器仅仅记录材料到期前的温度历史，或者按照另一种方式，在所说记录器中设置一个标记，以使在材料到期前获得的温度数据容易与材料到期后获得的温度数据分开。
14.权利要求11的设备，其中所说计算装置是一个微处理器，所说设备在它的使用寿命时间被连续供电，所说电源装置是从电池、存储电容器、热、光电、交流电源、或射频装置的一个组中选择出来的。
15.权利要求11的设备，其中所说温度函数具有10℃或更小的温度分辨率间隔，所说采样周期的时间分辨率间隔为2小时或更小些。
16.权利要求11的设备，其中所说显示装置传递有关还没有到期的材料的部分的剩余稳定性寿命的信息，或者有关部分完成与时间-温度有关的孵化反应的信息。
17.权利要求11的时间-温度设备，将所说设备加入到一个材料分配设备中，其中所说时间-温度设备根据所说材料的热历史的可接受性发出信号，指示是否应该分配所说材料。
18.一种用于监视材料的存放寿命的方法，所说方法包括根据多个实验数据点模拟所说材料的热退降特性随温度和时间的变化；使用来自这个模型的时间-温度参数来编程单元化的电子时间-温度指示器设备，从而可以自动评估材料的热历史的可接受性；所说材料在所说设备的外部；所说设备包含计算装置和温度测量装置；其中所说设备周期性地采样温度，并且计算温度的一个函数，所说函数在所说设备的整个相关温度监视范围连续运算；并且其中所说温度函数模拟在这个周期的时间长度相关温度对于所说材料的可检测性质的影响；并且其中所说计算装置产生所说温度函数在整个时间范围内的运行总和；并且其中所说温度函数保存于所说单元化设备；并且其中所说温度函数的间隔尺寸是足够地小，并且所说时间测量的频率是足够地频繁，因而使它们基本上模拟时间和温度对于所说材料的可检测性质的影响；并且其中将所说的运行总和与一个参考值进行比较，并将所说比较的结果用于产生一个输出信号，这个输出信号代表所说材料使用的适合度。
19.权利要求18的方法，其中所说材料是从由下面的材料组成的一个组中选择出来的食物、化学物质、生物治疗制剂、药物、医学诊断制剂、血液、血液制品、摘下的花、收割后的农产品。
20.权利要求18的方法，其中所说设备在所说材料存放寿命的大部分时间都与所说材料保持关联。
21.权利要求18的方法，其中所说温度函数是一个多元查找表或者一组方程参数的形式，所说一个多元查找表或者一组方程参数能够提供不能由单个阿列尼乌斯指数方程充分模拟的复杂温度函数。
权利要求
1.一种单元化的电子时间-温度指示器设备，用于快速地评估材料的热历史的可接受性，所说设备包含计算装置和温度测量装置；其中所说设备周期性地采样温度，并且计算温度的一个函数，所说函数在所说设备的整个相关温度监视范围连续运算；并且其中所说温度函数模拟在这个周期的时间长度相关温度对于所说材料的可检测性质的影响；并且其中所说计算装置产生所说温度函数在整个时间范围内的运行总和；并且其中所说温度函数的间隔尺寸是足够地小，并且所说时间测量的频率是足够地频繁，因而使它们基本上模拟时间和温度对于所说材料的可检测性质的影响；并且其中将所说的运行总和与一个参考值进行比较，并且将所说比较的结果用于产生一个输出信号，这个输出信号代表所说材料使用的适合度。
2.权利要求1的方法，其中所说温度函数是一个多元查找表或者一组方程参数的形式，所说一个多元查找表或者一组方程参数能够提供用单个阿列尼乌斯指数方程不能充分模拟的复杂温度函数。
3.权利要求1的设备，其中所说输出信号是从可视输出信号、振荡信号、声音信号、射频信号、电信号、或红外信号的一个组中选择出来的。
4.权利要求1的设备，进一步还包括使所说温度函数和参考值能够被自动编程进一个组合的设备的装置。
5.权利要求1的设备，其中所说计算装置是一个微处理器，所说设备在它的使用寿命时间被连续供电，所说电源装置是从电池、存储电容器、热、光电、交流电源、或射频装置的一个组中选择出来的。
6.权利要求1的设备，其中所说温度函数具有10℃或更小的温度分辨率间隔，所说采样周期的时间分辨率间隔为2小时或更小些。
7.权利要求1的设备，其中所说温度函数是以一查找表的形式存储的，所说查找表对于所说设备的整个测量范围具有用于每一温度的一个分开的表格项目，其中的每个表格项目横跨2℃或更小的温度范围。
8.权利要求1的设备，其中所说显示装置传递有关还没有到期的材料的部分的剩余稳定性寿命的信息，或者有关部分完成与时间-温度有关的孵化反应的信息。
9.权利要求1的设备，进一步还包括温度记录器，用于记录与所说设备的温度历史有关的数据，其中使用所说输出信号或者停止所说记录器，以使所说记录器仅仅记录与材料到期前的温度历史有关的数据，或者按照另一种方式，在所说记录器中设置一个标记，以使材料到期前获得的数据容易与材料到期后获得的数据分开。
10.权利要求1的时间-温度设备，将所说设备加入到一个材料分配设备中，其中所说时间-温度设备根据所说材料的热历史的可接受性发出信号，指示是否应该分配所说材料。
11.一种单元化的电子时间-温度指示器设备，用于快速评估材料的热历史的可接受性，所说设备包含计算装置和温度测量装置；其中所说设备周期性地采样温度并且计算一个温度函数，所说温度函数在所说设备的整个相关温度监视范围连续运算；并且其中所说温度函数是一个多元查找表或者一组参数的形式，所说一个多元查找表或者一组方程参数能够提供不能由单个阿列尼乌斯指数方程充分模拟的复杂温度函数；并且其中所说温度函数模拟在这个周期的时间长度相关温度对于所说材料的可检测性质的影响；并且其中所说计算装置产生所说温度函数在整个时间范围内的运行总和；并且其中所说温度函数的间隔尺寸是足够地小，并且所说时间测量的频率是足够地频繁，因而使它们基本上模拟时间和温度对于所说材料的可检测性质的影响；并且其中将所说的运行总和与一个参考值进行比较，而且将所说比较的结果用于产生一个可视的输出，这个可视的输出代表所说材料使用的适合度，所说设备还包括使所说温度函数和参考值能够被自动编程到一个组合的设备的装置。
12.权利要求11的设备，其中通过一可替换的存储器芯片、电子数据传输、红外数据传输、或者射频数据传输，可把所说温度函数和参考值编程到所说组合的设备。
13.权利要求11的设备，进一步还包括温度记录器，用于记录与所说设备的温度历史有关的数据，其中使用所说输出信号或者停止所说记录器，以使所说记录器仅仅记录与材料到期前的所说温度历史有关的数据，或者按照另一种方式，在所说记录器中设置一个标记，以使在材料到期前获得的温度数据容易与材料到期后获得的温度数据分开。
14.权利要求11的设备，其中所说计算装置是一个微处理器，所说设备在它的使用寿命时间被连续供电，所说电源装置是从电池、存储电容器、热、光电、交流电源、或射频装置的一个组中选择出来的。
15.权利要求11的设备，其中所说温度函数具有10℃或更小的温度分辨率间隔，所说采样周期的时间分辨率间隔为2小时或更小些。
16.权利要求11的设备，其中所说显示装置传递有关还没有到期的材料的部分的剩余稳定性寿命的信息，或者有关部分完成与时间-温度有关的孵化反应的信息。
17.权利要求11的时间-温度设备，将所说设备加入到一个材料分配设备中，其中所说时间-温度设备根据所说材料的热历史的可接受性发出信号，指示是否应该分配所说材料。
18.一种用于监视材料的存放寿命的方法，所说方法包括根据多个实验数据点模拟所说材料的热退降特性随温度和时间的变化；使用来自这个模型的所说时间-温度参数来编程单元化的电子时间-温度指示器设备，从而可以自动评估材料的热历史的可接受性；所说设备包含计算装置和温度测量装置；其中所说设备周期性地采样温度，并且计算温度的一个函数，所说函数在所说设备的整个相关温度监视范围是连续运算；并且其中所说温度函数模拟在这个周期的时间长度相关温度对于所说材料的可检测性质的影响；并且其中所说计算装置产生所说温度函数在整个时间范围内的运行总和；并且其中所说温度函数的间隔尺寸是足够地小，并且所说时间测量的频率是足够地频繁，因而使它们基本上模拟时间和温度对于所说材料的可检测性质的影响；并且其中将所说的运行总和与一个参考值进行比较，并将所说比较的结果用于产生一个输出信号，这个输出信号代表所说材料使用的适合度。
19.权利要求18的方法，其中所说材料是从由下面的材料组成的一个组中选择出来的食物、化学物质、生物治疗制剂、药物、医学诊断制剂、血液、血液制品、摘下的花和收割后的农产品。
20.权利要求18的方法，其中所说设备在所说材料存放寿命的大部分时间都与所说材料保持关联。
21.权利要求19的方法，其中所说温度函数是一个多元查找表或者一组方程参数的形式，，所说一个多元查找表或者一组方程参数能够提供用单个阿列尼乌斯指数方程不能充分模拟的复杂温度函数。
全文摘要
本发明覆盖具有可视输出(4)的改进的电子时间－温度指示器(10)以及可以监视不遵守简单的阿列尼乌斯指数定律的退降方程的复杂材料的热历史(2)，并且可以迅速评估所跟踪材料随后使用的适合度的其它设备和方法。具体来说，本发明公开了一种可快速重复编程的电子时间－温度标记物(1)，使用电子数据传输方法，所说电子时间－温度标记物很容易被定制有任意材料的热时间－温度稳定性分布。使用这个设备，可以批量生产单个的、低成本的、通用的、时间－温度标记物，然后对它编程以模拟感兴趣的几乎任何材料的稳定性特性。
文档编号G01K3/04GK1809851SQ20048001763
公开日2006年7月26日 申请日期2004年4月21日 优先权日2003年4月25日
发明者斯蒂芬·埃利奥特·兹维格 申请人:斯蒂芬·埃利奥特·兹维格