专利名称：检查传感器芯片质量方法、样品评估法、dna和蛋白质芯片的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于检查传感器芯片质量的方法、样品评估方法、DNA芯片和蛋白质芯片。更具体，本发明涉及使用昼夜节律控制基因的表达水平作为用于判断的指数来检查传感器芯片质量的方法，以及涉及提供的用于检测物质之间相互作用的样品评估方法。本发明还涉及DNA芯片与蛋白质芯片，每个使用特定的基质区域作为用于质量检查的芯片区域或用于样品评估的区域。
背景技术：
在药品发现、临床诊断、生药学(pharmacogenomics)、法医病理学等领域，最近使用传感器芯片如DNA芯片(或DNA微阵列)、蛋白质芯片等用于基因的突变分析、SNPs(单核苷酸多态现象)的分析、基因表达频率的分析、物质之间交互作用的分析等。术语“传感器芯片”意味着其中建立和固定待检测或待检测(sense)的不同且大量物质(DNA，蛋白质等)的芯片。例如，样品被滴落在传感器芯片上并被注入传感器芯片中，由此如果在样品中包含与用于检测的物质相互作用的目标物质，那么能够进行彻底地分析。
但是，对于精确度和可再现性，在大多数情况下，使用传感器芯片的现有分析可能是不充分的。
为了克服该缺陷，日本专利公开号2003-279576提出了一种控制DNA芯片质量的方法，其中包含荧光物质的、用于检测的物质(DNA)被固定，以及DNA芯片中固定的物质量是可检测的。根据该方法，质量(即，用于检测的物质的固定量)到达给定水平，以便可选择被认为是具有某一水平的检测精确度和可再现性的DNA芯片。
事实上，改善检测精确度和可再现性的方法已用于实践，其中使用多个传感器芯片分析相同的样品，以及将获得的结果互相比较，以评价传感器芯片的质量和性能。
在上述-专利文献的方法中，留下一个问题，未决定在实践中是否被可相互作用地(interactably)固定。例如，在通过cDNA合成和放大步骤的物质的合成和放大之后，经常用DNA芯片固定用于检测的物质。在此情况下，产生一个问题，因为cDNA合成和放大的步骤未适当地进行，在不同于想要的核酸被合成和放大的情况下能够进行荧光检测。
利用通过使用多个传感器芯片分析样品并相互比较结果从而评估芯片质量和性能方法，留下一个问题，无法区分问题涉及样品的状态或条件的情况和问题在于芯片的质量和性能的情况。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种用于判断是否以可相互作用的方式被实际固定的方法，以及还提供一种用于评估样品是否适当地采样和制备的方法。
本发明的另一目的是提供一种可应用于上述方法的传感器芯片。
我们最新发现，作为对昼夜节律外围组织(心、肺、肝、胃、脾和睾丸)中的昼夜节律控制基因的昼夜表达节律的变更的研究结果，九个昼夜节律控制基因(Bal1，Npas2，Rev-erbα，Dbp，Rev-erbβ，Per3，Per1，Per2，Cry1)具有昼夜表达节律。按时间顺序测量昼夜节律外围组织中的九个昼夜节律控制基因的表达量，以获得与昼夜节律控制基因的表达水平和表达定时(timing)有关的数据。
根据本发明，提供一种用于检查传感器芯片的质量的方法，使用下面表示的(1)和(2)的任意一个作为判断指数(1)多个昼夜节律控制基因关于其表达水平的相互关系，以及(2)特定昼夜节律控制基因关于其表达水平的随时间推移的(time-lapse)图形。
在此使用的表达水平意指mRNA的表达水平，在DNA芯片的情况下该mRNA是昼夜节律控制基因的转录产物，和蛋白质的表达水平，对于蛋白质芯片的情况该蛋白质昼夜节律控制基因的转录/翻译产物。
例如，利用传感器芯片分析已预先制备的用于质量检查的样品，以获得多个昼夜节律控制基因关于其表达水平的相互关系或特定昼夜节律控制基因关于其表达水平的随时间推移的图形，接着与上文提及的数据相比较，以检查传感器芯片的质量，即用于检测的物质是否以相互作用的方式被实际地固定到传感器芯片。在发明的实践中，对多个基因或多个时间点进行分析，具有可以改善质量检查的精确度的附带优点。
接下来，在发明的实践中，提供一种用于样品评估的方法，其中使用下面表示的(1)和(2)作为判断指数，评估待经受物质之间相互作用的检测的样品是否适当地进行采样和制备，(1)多个昼夜节律控制基因关于其表达水平的相互关系，以及(2)特定昼夜节律控制基因关于其表达水平的随时间推移的图形。
例如，在利用传感器芯片分析包含目标物质的样品中，利用传感器芯片进行包含目标物质的样品的全面分析，同时，在传感器芯片的特定区域进行昼夜节律控制基因的表达水平的分析。接着，将关于多个昼夜节律控制基因的表达水平的相互关系或与关于特定的昼夜节律控制基因的表达水平的随时间推移的图形与上文指出的数据相比较，以能够评估样品的采样和制备是否适当。
更具体的说，如果没有适当的进行包含目标物质的样品的采样或制备，如果目标物质分解，或如果目标物质未合成，那么不能检测昼夜节律控制基因的表达水平。因此，当目标物质中的昼夜节律控制基因的表达水平与前述数据相比较时，可确定目标物质是否分解。此外，根据本发明，进行如上文所述的关于多个基因或多个时间点的分析，以便可以方便地改善样品评估的精确度。
上述方法都可应用于DNA芯片或蛋白质芯片。根据本发明，还提供一种DNA芯片，其中将通过从mRNA反转录合成的cDNA固定到基质区域，该mRNA是昼夜节律控制基因的转录产物。该基质区域用作传感器芯片的质量检查区域或样品评估区域。此外，提供一种蛋白质芯片，其中将蛋白质固定到特定的基质区域，该蛋白质与昼夜节律控制基因的转录/翻译产物的蛋白质交互作用，且该特定的基质区域用作传感器芯片的质量检查区域或样品评估区域。
应当注意根据本发明的昼夜节律控制基因的碱基序列已公开作为NCBI(National Center for Biotechnology Information)的公用数据库。下面指出NCBI的数据库中的各个基因的基因数目，其中括号中的每个数字表示基因中的区域。
(1)Bmal1；人体NT_009237(12054318至12069318)，小鼠(mouse)NT_081129.1(107781至122781)，大鼠(rat)NW_047562.1(13774073至13789073)。(2)Npas2人体hCG27614(95632226至65646226)，小鼠mCG8437(35980102至35994102)，大鼠rCT22431(39204499至39218499)。(3)Rev-erbα人体hCG93862(34926094至34912094)，小鼠mCG15360(105438925至105424925)，大鼠rCG33292(82492796至82478796)。(4)Dbp人体NT_011109.15(c21417778至21402778)，小鼠NT_078442.1(59711至74711)，大鼠NW_047558.1(5120734至5135734)。(5)Per3人体NT_021937.16(1962822至1977822)，小鼠NT_039268.2(c4331528至4316528)，大鼠NW_047727.1(c801656至8001956)。(6)Per1人体NT_010718.14(c6905708至6890708)，小鼠NT_039515.2(65661216至65676216)，大鼠rCG34390(52960430至52974430)。(7)Per2人体NT_005120.14(c5136562至5121562)，小鼠NT_039173.2(C5833757至5818757)，大鼠NW_047817.1(c6827703至6812703)。
下面定义在此使用的技术术语。
术语“昼夜节律控制基因簇”通常是指与活体内昼夜节律的控制机能相关的基因。术语“昼夜节律控制基因”是指与昼夜节律的控制机能相关的基因。
术语“传感器芯片”是指DNA芯片、蛋白质芯片等芯片，其中建立和固定不同的和多个检测物质。术语“检测物质”是指与目标物质相互作用的物质，例如核苷酸、蛋白质等。术语“目标物质”是指与检测物质特别地相互作用的物质。
术语“相互关系”是指两个或多个量或水平之间的某种关系。
术语“昼夜节律外围组织”是指除活体内昼夜节律中心(脑的下丘脑区域的视交叉上核(SCN))以外的组织，且包括例如，心、肺、肝、胃、脾、肾等。
根据本发明，检查传感器芯片的质量，以确定实际上是否交互作用地固定。而且，根据本发明，可评估是否适当地进行样品的采样和制备。
图1为展示用于不同的昼夜节律的时间和器官的每个昼夜节律控制基因的表达水平的图。
图2为展示传感器芯片的实例外观的透视图；图3为展示用于不同的昼夜节律的时间和器官的每个昼夜节律控制基因的表达水平的图；图4为展示用于不同的昼夜节律的时间和器官的Per1基因的表达水平的图；图5为展示用于不同的昼夜节律的时间和器官的Per2基因的表达水平的图；图6为展示用于不同的昼夜节律的时间和器官的Per3基因的表达水平的图；图7为展示用于不同的昼夜节律的时间和器官的Bmal1基因的表达水平的图；图8为展示用于不同的昼夜节律的时间和器官的Npas2基因的表达水平的图；图9为展示用于不同的昼夜节律的时间和器官的Dbp基因的表达水平的图；图10为展示用于不同的昼夜节律的时间和器官的Rev-erbα基因的表达水平的图；图11为展示用于不同的昼夜节律的时间和器官的Rev-erbβ基因的表达水平的图；图12为展示用于不同的昼夜节律的时间和器官的Cry1基因的表达水平的图；以及图13为展示实施例2的结果的曲线图。
序列表200407051916228750_A163_0490406704_12004198619AAA_0.app具体实施方式
我们已研究了昼夜节律外围器官(心、肺、肝、胃、脾和睾丸)的昼夜节律控制基因的昼夜表达节律的变化，结果最新发现九个昼夜节律控制基因(Bal1，Npas2，Rev-erbα，Dbp，Rev-erbβ，Per3，Per1，Per2，Cry1)分别具有昼夜表达节律。如图1所示，以时间顺序测量九个昼夜节律控制基因的每一个的表达水平和表达定时，以获得与昼夜节律控制基因的表达水平和定时相关的数据(参见下面对于测试过程出现的实施例1)。
该数据用作外围组织中的昼夜节律控制基因的昼夜表达节律的标准基础。由此，当比较各个昼夜节律控制基因的表达水平、多个昼夜节律控制基因的表达水平之间的相互关系和特定昼夜节律控制基因的表达水平中的随时间推移的图形与通过滴落到传感器芯片上的样品上或注入到传感器芯片中的样品中之后得到的那些值时，例如，可以进行传感器芯片的质量检查以及收集和制备的样品的评估。
对于体现本发明的传感器芯片的质量检查方法，下面说明DNA芯片的质量检查方法的一个例子。
最初，在传感器芯片的制造阶段，不同的和大量的cDNA′s被固定到传感器芯片的基质区域，用于其相互关系的综合分析的目的。同时，通过从mRNA反转录合成获得的cDNA′s被例如固定到传感器芯片的特定基质区上，该mRNA是单个昼夜节律控制基因的转录产物。
在该实施方式中，其中九个昼夜节律控制基因(Bal1，Npas2，Rev-erbα，Dbp，Rev-erbβ，Per3，Per1，Per2，Cry1)被编码的cDNA’s分别固定到传感器芯片的特定基质区上。尽管不需要固定全部九个昼夜节律控制基因，但是优选固定选自九个基因的多个昼夜节律控制基因。为了检查表达水平的随时间推移的图形，优选提供固定相同cDNA的多个区域。
另一方面，提供用于质量检查的样品。质量检查样品优选是通过从任意器官如心、肺、肝、胃、脾和睾丸中采样，从采样的器官的细胞中提取mRNA并从该mRNA进行反转录合成的cDNA。依据昼夜节律的时间(CT)，器官的采样时间优选应该是0点、4点、8点、12点、16点、20点以及24点的任意一个。术语“昼夜节律的时间”是用来指假设照明条件-开始(lightconditions-commencing)时间定义为0点的时间(在此以及每当它在下文出现时)。
接下来，将用于质量检查的样品滴落特定的基质区域上或注入到特定的基质区域中，该特定的基质区域中固定昼夜节律控制基因的cDNA′s。接着，检测昼夜节律控制基因的cDNA′s和样品中的cDNA’s之间的杂化作用，以测量昼夜节律控制基因的表达水平。将样品中的昼夜节律控制基因的表达水平与前述数据相比较，以进行传感器芯片的质量检查。
例如，作为使用在8点的昼夜节律时间从心脏采样制备的用于质量检查的样品的质量检查的结果，如果检测到Per1和Per2的表达，因为Per1或Per2的表达的检测，可确定用于检测的物质被可与目标物质相互作用地固定到传感器芯片上。
而且，在Pr1和Per2的表达水平表明与前述数据的相同相互关系中，可以推测固定到传感器芯片的量。在该数据中，在8点的昼夜节律时间时采样的心脏中的Per1的表达水平是96.53％，且Per2的表达水平是56.44％。如果Per1的表达水平和Per2的表达水平在彼此相互关系中，那么即使质量检查的结果低于数据的值，也可以假定虽然用于检测的固定物质的量小，但正常地进行到传感器芯片的固定。此外，通过与该数据比较可以评估用于检测固定物质的量。
类似地，例如作为使用在8点的昼夜节律时间从心脏采样制备的用于质量检查的样品和在12点的昼夜节律时间从心脏采样制备的用于质量检查的样品的质量检查的结果，如果从两种样品检测到Per1，由于Per1的表达已被检测到的事实，可确定用于检测的物质被可与目标物质相互作用地固定到传感器芯片上。
此外，通过在8点的昼夜节律时间和在12点的昼夜节律时间采样的那些的Per1的表达水平之间的比较(或通过Per1的表达水平的图形的随时间推移的分析)可以评估用于检测的固定物质的量。
注意到利用蛋白质芯片，可以类似于上文所述的方法进行质量检查。在此情况下，用于相互作用检测的目标蛋白质被固定到传感器芯片，同时，例如，可与蛋白质相互作用的蛋白质(如抗体)被固定到特定的基质区域，该蛋白质是昼夜节律控制基因的转录/翻译产物。用与上文所述相同的方式，利用传感器芯片检测用于质量检查的传感器芯片中的蛋白质的表达水平，该蛋白质是昼夜节律控制基因的转录/翻译产物。此后，将昼夜节律控制基因的表达水平的相互关系和随时间推移的图形与图1相比较，由此能够检查传感器芯片质量。
根据使用DNA芯片的样品评估方法说明体现本发明的样品评估方法。
在上面描述的方式中，在传感器芯片的制造阶段，将用于相互作用的全面分析的不同和大量的cDNA’s被固定到传感器芯片的基质区域，同时，例如将cDNA固定到传感器芯片的特定基质区域，该cDNA已通过从每个昼夜节律控制基因的转录产物的mRNA反转录合成。由昼夜节律控制基因的转录产物合成并固定到传感器芯片的cDNA’s类似于上文陈述的那些。
接下来，进行含目标物质的样品的采样和制备。例如，通过从任意器官如心、肺、肝、胃、脾和睾丸中采样，从器官的细胞中提取mRNA，以及通过该mRNA的反转录合成cDNA，从而制备含目标物质的样品。依据昼夜节律时间(CT)，器官的采样时间优选应该是0点、4点、8点、12点、16点、20点以及24点的任意一个。
接下来，将包含目标物质的样品滴落在传感器芯片上或注入到传感器芯片中。同时用采用传感器芯片对包含目标物质的样品中的目标物质进行的检测，检测固定到传感器芯片的昼夜节律控制基因的cDNA′s和通过从包含目标物质的样品中的昼夜节律控制基因的转录产物反转录合成的cDNA’s之间的杂化作用。将用传感器芯片检测的昼夜节律控制基因的表达水平与前述数据相比较，以评估样品的采样或制备是否适当。
例如，在给定时间从器官采样，并通过从器官中表达的mRNA反转录的合成制备cDNA，以提供包含目标物质的样品，在包含目标物质的样品中包含通过从昼夜节律控制基因的转录产物反转录合成的cDNA’s。为了处理这些，当包含目标物质的样品滴落在传感器芯片上或注入到传感器芯片中时，将包含目标物质的样品同时滴落在已固定昼夜节律控制基因的DNA′s的传感器芯片的区域上并注入到其中。然后，将包含目标物质的样品中的昼夜节律控制基因的表达水平与该数据相比较，以便可评估样品的采样和提纯，特别是放大步骤或反转录步骤，是否适当地进行。
例如，在用于制备包含目标物质的样品的放大或反转录步骤中，包含目标物质的样品中的cDNA的数量可经常变化。在此情况下，将包含目标物质的样品中的多个昼夜节律控制基因的表达水平中的相互关系，或特定的昼夜节律控制基因的表达水平中的随时间推移的图形与数据相比较。该比较允许互相清楚地区分合成的cDNA的数量仅仅小的情况和包含目标物质的样品的制备不适当的情况。
注意到利用蛋白质芯片，可以相似的方式进行样品评估。更具体地说，当用传感器芯片全面分析包含目标物质的样品时，将包含目标物质的样品中的昼夜节律控制基因表达的蛋白质的表达水平与数据相比较，可评估包含目标物质的样品是否适当地采样和提纯。
现在参考图2，说明根据本发明的传感器芯片，如DNA芯片。
这样构置图2所示的传感器芯片使得多个相互作用的检测单元1外围地、螺旋地和径向地布置在基质L上，基质L是圆盘如CD的形状。图2的传感器芯片的相互作用检测单元1为井(well)的形式，其中用于检测的物质，通过从mRNA反转录合成的cDNA和与蛋白质交互作用的蛋白质等可以被固定在井内，该mRNA是昼夜节律控制基因的转录产物，该蛋白质是昼夜节律控制基因的转录/翻译产物。
基质L可以由用于光学信息记录介质如CD(致密光盘)、DVD(数字通用光盘)、MD(小型盘)等的这种材料形成。基质L的形状不局限于如图2所示的这种盘，且可以根据目的自由地改变。注意到如果基质L由廉价的合成树脂形成，用于传感器芯片的制造的运行成本可以被抑制至低于通常采用的玻璃芯片。
在传感器芯片由DNA芯片构成下，通过从mRNA反转录合成的cDNA例如被固定到基质L的特定基质区域2，该mRNA是昼夜节律控制基因的转录产物。该基质区域2可以用作传感器芯片的质量检查区域或样品评估区域。
同样，在传感器芯片由蛋白质芯片构成下，与蛋白质交互作用的蛋白质被固定到特定的基质区2，该蛋白质是昼夜节律控制基因的转录/翻译产物。该基质区域2可以用作芯片的质量检查区或样品评估区域。
通过实施例更具体地描述本发明。
实施例1在实施例1中，检查在时钟-时间间隔时单个昼夜节律外围组织中的昼夜节律控制基因的表达峰值。该过程如下。
最初，使用于实验的小鼠的昼夜节律同步。更具体的说，在从8至20点保持照明条件以及在下一天从20至8点保持黑暗条件的房间中饲养小鼠2星期，以便小鼠的昼夜节律同步。注意为了实验，使用从Nihon SLCKabushikikaisha购买的ICR小鼠(雄性，5-星期大)。
接下来，在给定时间间隔分别从小鼠的心、肺、肝、胃、脾和睾丸中采样作为昼夜节律外围组织，并用液氮立即冷冻。注意到将用于各个内部器官的采样时间设置为在昼夜节律的同步之后立即确定的8点的每四个小时(下一天的8点、12点、16点、20点、24点和4点)。
此后，分别使采样的器官均匀(homogenized)，接着通过使用PromegaTotal SV RNA Isolation Kit(由Promega公司制造)从单个器官提取全部(total)RNA。接下来，进行定量的实时RT-PCR(定量实时反转录聚合酶链式反应)，以测量昼夜节律控制基因的表达量。
这样测量的昼夜节律控制基因的数目是14，如下面所示。Bal1，Npas2，Rev-erbα，Dbp，Rev-erbβ，Per3，Per1，Per2，Cry1，Cry2，Clock，Cklδ，Cklε以及Tim。
注意到使用的定量实时RT-PCR是ABI PRISM7000(由AppliedBiosystems Inc.制造)。至于PCR，使用SYBR Green PCR Master Mix(ABIInc.)进行50℃、2分钟/95℃、10分钟/(95℃、15秒/60℃、1分钟)的40次循环。下面表示使用的引物。
Bal1(有义引物(sense primer)序列号1，反义引物(antisense primer)序列号2)，Npas2(有义引物序列号3，反义引物序列号4)，Rev-erbα(有义引物序列号5，反义引物序列号6)，Dbp(有义引物序列号7，反义引物序列号8)，Rev-erbβ(有义引物序列号9，反义引物序列号10)，Per3(有义引物序列号11，反义引物序列号12)，Per1(有义引物序列号13，反义引物序列号14)，Per2(有义引物序列号15，反义引物序列号16)，Cry1(有义引物序列号17，反义引物序列号18)，Cry2(有义引物序列号19，反义引物序列号20)，Clock(有义引物序列号21，反义引物序列号22)，Cklδ(有义引物序列号23，反义引物序列号24)，Cklε(有义引物序列号25，反义引物序列号26)，以及Tim(有义引物序列号27，反义引物序列号28)。
在以上实验中，各个基因的表达水平是基于持家(housekeeping)基因的表达量计算的相对值。首先，β-肌动蛋白和G3PDH的转录产物被同时放大，其选自实验程序的过程中在反转录PCR时提取的全部RNA，接着合成β-肌动蛋白和G3PDH的cDNA。β-肌动蛋白和G3PDH都是持家基因，表达水平基本上是恒定的。各个基因的表达水平与β-肌动蛋白或G3PDH的表达水平相比较，计算相对表达水平。应当注意对于表达水平的计算，使用两种类型的持家基因(β-肌动蛋白和G3PDH)，以获得单个基因的表达水平，通过校正和调整涉及使用β-肌动蛋白的情况和涉及使用G3PDH的情况的误差以增加单个基因的表达水平的精确度。
在图3中示出了该结果，(对于数值参见图1)。在图3中，示出了用于心、肺、肝、胃、脾、肾和睾丸的各种基因的表达水平。基因中的标记“m”(例如在“mBal1”中最初出现的“m”)是指哺乳动物。在每个曲线图中，横坐标表示昼夜节律时间(CT)，以及纵坐标表示相对的表达水平(％)。至于昼夜节律时间(CT)，CT0至CT12是在照明的条件下(主观(subjective)白天)，以及CT12至CT24是在黑暗条件下(主观夜晚)(在此和在图4至13中)。
如图3所示，在除睾丸之外的所有器官中对14个基因当中的九个基因(Bmal1，Npas2，Rev-erbα，Rev-erbβ，Dbp，Per3，Per1，Per2和Cry1)观察昼夜表达节律。
应当注意图4至12分别为展示对于不同类型的昼夜节律控制基因的图3结果的曲线图。亦即，图4至12分别示出了对于Per1，Per2，Per3，Bal1，Npas2，Dbp，Rev-erbα，Rev-erbβ和Cry1的结果。
实施例2在实施例2中，将从肺收集和制备的样品中的Per1的表达水平与前述的数据相比较(参见图1)，以进行质量检查和样品评估。
开始，如实施例1，使用于该实验的小鼠的昼夜节律同步。此后，在给定时间从每个小鼠的肺采样，接着利用液氮立即冷冻。在(CT0)昼夜节律的同步之后在每四个小时(CT0，CT4，CT8，CT12，CT16，CT20)立即设置采样时间点。注意到标记CT是指其中照明条件-开始时间设置在0点(CT0)的昼夜节律时间。
接下来，使各个肺(ling)样品均匀，此后使用Promega Total SV RNAIsolation Kit(Promega Inc.)从各个器官提取全部RNA。接下来，进行定量实时RT-PCR(定量实时反转录聚合酶反应)，以测量昼夜节律控制基因的表达量。应当注意，如上所述，该实验中的单个基因的表达水平是基于持家基因的表达量计算的相对值。
图13中示出了该结果。在图13中，在左上方处出现的术语“数据库”是指前述数据。在右上方出现的术语“测量结果”意指根据该实验的测量结果。在图13中，下部的曲线图展示“数据库”的值和“测量结果”的值之间的相互关系。曲线图的横坐标表示“数据库”的值，以及纵坐标表示“测量结果”的值。
如图13所示，“数据库”的值和“测量结果”的值不重合，但是彼此相关。更具体的说，该实验的结果表明不仅Per1的表达水平的随时间推移的图形的比较能够确定用于检测的物质与目标物质相互作用地固定到传感器芯片，而且可预测用于检测的物质的固定量。实验结果表明即使当在包含目标物质的样品中DNA量变化，也可确定样品的采样和提纯，特别是放大和反转录步骤，是否适当地进行。
当使用根据本发明的传感器芯片的检查方法时，传感器芯片的质量和性能可以保持在一定的水平。本发明的样品评估方法能够确定样品制备是否适当，同时采用使用预期的传感器芯片分析。因此，本发明在工业上是有用的。
权利要求
1.一种用于使用下面表示的(1)和(2)的任何一个作为判断指数检查传感器芯片质量的方法(1)多个昼夜节律控制基因关于其表达水平的相互关系，以及(2)特定昼夜节律控制基因关于其表达水平的随时间推移的图形。
2.权利要求1的用于检查传感器芯片质量的方法，其中所述表达水平由mRNA的表达水平构成，该mRNA由昼夜节律控制基因的转录产物制成，且所述传感器芯片由DNA芯片制成。
3.权利要求1的用于检查传感器芯片的质量的方法，其中所述表达水平由蛋白质的表达水平构成，该蛋白质由昼夜节律控制基因的转录/翻译产物制成，且所述传感器芯片由蛋白质芯片制成。
4.一种用于样品评估的方法，其中使用下列因素(1)和(2)作为判断指数，评估待经受物质之间相互作用的检测的样品的采样和制备是否适当地进行，(1)多个昼夜节律控制基因关于其表达水平的相互关系，以及(2)特定昼夜节律控制基因关于其表达水平的随时间推移的图形。
5.权利要求4的用于样品评估的方法，其中所述样品由包含目标物质的样品制成，该包含目标物质的样品滴落在传感器芯片的检测物质固定到其上的区域上或注入到该区域中。
6.权利要求5的用于样品评估的方法，其中确定所述目标物质存在或不存在分解。
7.权利要求5的用于样品评估的方法，其中所述传感器芯片由DNA芯片或蛋白质芯片制成。
8.一种包括基质的DNA芯片，该基质具有特定的基质区域，其中固定通过从mRNA反转录合成的cDNA，该mRNA是昼夜节律控制基因的转录产物，所述基质区域用作所述芯片的质量检查区域或样品评估区域。
9.一种包括基质的蛋白质芯片，该基质具有特定的基质区域，其中固定可与蛋白质相互作用的蛋白质，前者蛋白质是昼夜节律控制基因的转录/翻译产物，所述基质区域用作所述芯片的质量检查区域或样品评估区域。
全文摘要
提供了一种用于使用下面表示的(1)和(2)的任何一个作为判断指数检查传感器芯片质量的方法(1)多个昼夜节律控制基因关于其表达水平的相互关系；以及(2)特定昼夜节律控制基因关于其表达水平的随时间推移的图形。还提供一种评估待经受物质之间相互作用的检测的样品的采样和制备是否适当的方法，其中上面定义的(1)或(2)用作判断指数。还提供用于该方法的DNA和蛋白质芯片。
文档编号G01N33/68GK1769497SQ20051011326
公开日2006年5月10日 申请日期2005年7月5日 优先权日2004年7月5日
发明者山本拓郎, 内匠透 申请人:索尼株式会社