用于手征光学外差法的系统和方法

专利名称：用于手征光学外差法的系统和方法
技术领域：
本发明涉及用于光学检测的系统，尤其是，涉及利用非线性检测器使大的光学调制信号与所关注的弱的手征光学信号在能够对接收到的光学互调制边频带进行分析的光电检测器处混合，以实现增强的和更灵敏的检测方案的系统和方法。
背景技术：
通常，“手征”物体是不可与其镜像重叠的物体。换句话说，手征物体与其镜像在构造或组成上类似，但是在取向上不同。手征物体的实例包括人手、机械螺钉、或螺旋桨。尽管其与镜像看上去相似，但是对于其部件，它们具有不同的特征取向(例如，手上的手指、螺钉的螺线取向、以及螺旋桨叶片的斜度取向)。
在立体化学中，将两种形式的手征对象(例如分子)称为对映异构体，其为一种立体异构体类型。对映异构体具有相同的化学纯度(例如，相同的质量、吸收率、折射率、维尔德(Verdet)常数等)，但是具有不同的对称构造或对称特性。仅含有一种对映异构形式的手征分子的集合通常被称作纯粹对映、对映异构纯的、或光学纯的。然而，与其他立体异构不同，对映异构体通常难以分离和测定数量。
在过去二十年，手征分子的检测在制药工业受到日益增加的关注。该关注至少部分地被普遍发生的对映异构体之间的显著不同的药理学作用所推进。与对映异构体之间相关的不同药理学作用通常要求将药品生产为单一手征异构体。选择单一手征异构体，因为其具有最大的有益效果，或者，在某些情况下，其没有危险的药理学作用。然而，用于化验对映异构体纯度的分析方法没有与正在增长的快速、高灵敏性的对映异构体分析的要求保持同步。
当前，对映异构体的手征分离和手征物质的单独定量是用于化验对映异构体纯度的常用技术。化验对映异构体纯度的直接非接触方法是优选的，并且需要增大到超过～99.5％的对映异构体过剩(ee)极限的灵敏性。已经将只有手征分子才有的若干种光学特性应用于例如偏振测定法、旋光色散以及圆偏振二向色性的技术。然而，已知的利用这些光学特性的定量技术缺乏检测在许多希望的现代药物中的对映异构体杂质的药理学相关水平的灵敏性。
一种用于检测对映异构体杂质的药理学相关水平的改进方法的一个实例利用穿过磁性调制的样品单元的调制光。然后对来自该样品单元的调制光进行光学检测。这种改进的方法在国际专利申请PCT/US02/31279中进行了披露，其标题为“HIGH-THROUGHPUT CHIRAL DETECTOR ANDMETHODS FOR USING SAME”。在本申请中特别关注的是，在检测该调制光以提高检测设备的灵敏性方面的改进。
在先的工作已经利用了外差干涉以改进对探测光束的偏振检测。(Chou等人的标题为“Optical Rotation Angle Polarimeter”的美国专利No.6327037；Chou等人的标题为“Optical Heterodyne-based Method andApparatus for Determining the Concentration of Optically ActiveSubstances”的美国专利No.5896198；Chou等人的标题为“OpticalHeterodyne Surface Plasma Wave Detectinig Method and Apparatus”的美国专利申请#20020180979；以及Szafraniec，Bogdan的标题为“Methodand Apparatus for a Jones Vector Based Heterodyne Optical Polarimeter”的美国专利申请#20040070766)。然而，根据本发明的实施例所披露的方法和系统利用了根本不同的外差法技术(例如，其并不依赖于使用来自激光源的两个更高频率，其被降频变换以用于基带处理)。另外，与该技术的任意光学增益能力相比，这些在先方法实质上仅利用了外差信号的频率选择性。
由此，需要一种光学检测的改进系统和方法，其通过混合在非线性检测器(例如平方率检测器)处出现的大光学调制与关注的弱手征光学信号，获得互调制的边频带，其与关注的手征特性相关，具有大信号增益，并获得更灵敏的检测以及比现有方法更多的信息。

发明内容
根据本发明，披露了一种获得对样品的手征光学特性的更灵敏检测的系统和方法。总体说，本发明使用了非线性检测器以使光学调制与系统偏振调制混合、并在互调制边频带对浓度和旋光性参数测量进行分析。换句话说，对于提高的并且更灵敏的检测方案，将非线性检测器用于使大的光学调制信号与所关注的弱的手征光学信号在光电检测器处进行混合，该光电检测器能够对所接收的光学互调制边频带进行分析。
根据本发明的一个方面，描述了一种用于检测样品的手征特性的改进设备和方法。首先，探测光束具有第一调制频率ω并且以第二调制频率φ进行进一步的调制。非线性光电检测器使第一调制混合与第二调制混合以分析互调制边频带处的频率分量，该非线性光电检测器可以包括多个检测器部分以形成平衡接收器，其中互调制边频带级与该样品的手征光学特性相关。该互调制边频带优选是相加边频带，但是也可以包括相减边频带。可以将锁相检测器用于接收从非线性光电检测器输出的信号并产生不同调制频率的调制信号。另外，非线性光电检测器可以分析互调制边频带级的比值，例如(φ+2ω)/(φ+ω)，以获得与该样品的固有手征性线性相关的信号(也就是，对映异构体过剩，ee％)。
应当理解，前面概要的描述和下面详细的描述都仅仅是示例和解释性的，并不限制如所要求的本发明。本发明多方面的优点可以在随后的描述中部分地阐述，并且根据该描述对本领域技术人员而言部分地是显而易见的，或者可以通过本发明实施例的实践而学到。
包含在内并构成本说明书一部分的附图示出了本发明的若干个实施例，并且与该说明书一起用于解释本发明的原理。


图1是根据本发明实施例的手征光学外差系统的示例框图；图2是示出根据本发明实施例的改进的MOPED设备的原型的示例框图；图3是示出根据本发明实施例的响应对应异构体比值值的系统的示例数据表；图4是示出根据本发明实施例的响应浓度改变的系统的示例数据表；图5是根据本发明实施例的示例手征光学外差设备；图6示出具有声光可调滤光器(AOTF)的另一示例手征光学外差设备，其用于从宽带光源选择输入波长并对该输入强度进行调制；图7示出根据本发明实施例的又一示例手征光学外差设备，其具有与样品调制相耦合的光振幅调制，并利用了克尔(Kerr)效应的电光现象；图8示出根据本发明实施例的再一示例手征光学外差设备，其具有利用Cotton-Mouton效应与样品调制相耦合的光偏振调制；图9示出根据本发明实施例的与相对偏振角度形成对比的示例调制，例如法拉第(Faraday)调制。
具体实施例方式
现在详细参考本发明提供的示例实施例，其实例在附图、介绍、说明和其他技术文献中示出。在任何可能情况下，所有的图将使用相同的参考数字表示相同或类似的部件。
大体上，图1示出了根据本发明实施例的示例手征光学外差系统。现在参考图1，该系统具有光源100、手征光学系统102、偏振器104、检测器106、以及光谱分析仪110，大致如图1所示。光源100将探测光束提供到系统102内用于检测检测器106的响应。优选将例如激光器的高强度单色光源作为光源100，但是与波长选择器(声光可调滤光器，单色仪等)耦合的其他类型的光源(例如，钨灯，氙闪光灯等)也适合作为光源100工作。
在示于图1的实施例中，光源100被调制。该调制可以通过调制探测手征光学系统的输入光束的光强、波长或偏振态(即，ω)来完成。该调制理想地为正弦波，但是在本发明的其他实施例中使用其他类型的调制信号也是可能的。例如，当检测器固有地将频带限制为抑制从方波信号的调制谱产生的不需要的更高阶信号时，光源100可以由方波调制信号产生脉动。由此，本领域技术人员将很快地理解，调制的类型和速率的选择是由系统设计者根据系统的运行参数所进行的经验选择。
手征光学系统102在图1中示出为也经过调制。在一个实施例中，系统102优选利用若干种已知的诱导光学效应(即，磁光[法拉第效应，Voigt效应，Cotton-Mouton效应]、电光[克尔效应，Pockels效应])或光弹性进行调制，以将系统102直接调制到与该被调制的探测光束不同的频率(即，φ)。
该被调制的探测光束的透射光从手征光学系统102内的样品单元(未示出)射出，并穿过分析偏振器元件104(例如，Nicol棱镜，Glan-Laser偏振器，Glan-Thompson偏振器，Glan-Foucault偏振器，Wollaston棱镜，Rochon棱镜等)。从偏振器104透射的光撞击非线性检测器106，例如平方律检测器(例如，光电二极管，雪崩光电二极管，光电倍增管等)，在其中光被转换为电信号108。该两个调制频率在检测器106处混合并在电输出信号108中获得互调制的边频带。于是，输出信号108的频谱可以通过频谱分析仪110可视地观察，其向观察者示出了与补偿信号108的分量(例如在特定互调制的频率的信号的电平)相关的不同频率的振幅。在吸收性手征光学效应，例如圆偏振二向色性，的情况下，可以省略出射偏振器元件104。
除了对基频φ的弱的手征光学信号施加大的增益之外，观察在互调制边频带频率处的手征光学相关信号具有几个优点。首先，在边频带频率处的观察能够避免在任一驱动频率基础(即，ω和φ)的噪声，该噪声趋于是由于系统电子设备的拾取而引起的噪声。其次，尽管现代化的通信常规地使用超外差法来对高频信号进行向下调制以更易于分析(例如，φ-ω)，但是也可以将本发明的实施例中相加边频带用于获得比在某些手征光学系统(例如，法拉第旋转)中获得的更高的调制速率。因此，这些相加边频带可以进一步改善1/f噪声的抑制，该噪声通常干扰通过经由其他技术允许在更高频率处观察的分析测量(例如，锁相检测，同步检测，双锁相检测器(例如在Phillip R.Gibbs的美国临时美国专利申请No.06/568104中所披露的，其标题为“Double Reference Lock-in Detector”))。另外，手征光学系统102的直接调制是利用锁相分析以再现信号的优选模式，因为所关注的信号(即，自然的和诱导的旋光性)被直接调制为将较少的噪声引入所关注的测量特性。
存在实现本发明实施例的几种手征光学外差系统。第一类型利用与其他装置耦合的输入光振幅的直接调制来对光束的手征光学特性进行调制，以探测包含手征物质的样品。这些系统表现出对现有手征光学分析技术的较简单的改进。
第二类手征光学外差系统对输入光振幅进行调制、并对样品单元的手征光学特性直接进行调制。通常，可以优选对所关注的系统进行直接调制(在这种情况下，样品腔包含手征物质)，因为当检测分析物的手征光学特性时，其可以提供更好或更优化的噪声抑制。
第三类手征光学外差系统对输入探测光束的手征光学特性(例如，线性偏振态)进行调制，并对包含该样品的系统的手征光学特性分开调制。这些系统由于最佳噪声抑制而是优选的，因为这些系统具有最高的RMS光功率，并使光学增益最大化。每个这些类型系统的若干个实例用磁光、电光、声光和光弹性调制来描述。
更详细地考虑这些类型或种类的手征光学外差系统，图2示出了根据本发明实施例的利用手征光学外差法的分析仪器的实例。其可以被称作改进的磁光对映异构体检测器或MOPED设备。现在参考图2，激光器200产生提供到偏振器202的探测光束。然后，通过频率为ω的信号212用法拉第调制器204对探测光束的输入线性偏振态进行调制。在可选实施例中，法拉第调制器204可以被设置在样品单元206之后，而不是在样品单元206之前。样品单元206是用于容纳样品分析物并同时被暴露以进行进一步地调制的装置。在一个实施例中，样品单元206容纳悬浮在溶剂中的分析物，同时透过样品单元(以及溶剂内的分析物)施加探测光束，并将附加的调制施加到该探测光束。在所示实施例中，以类似的方式(法拉第旋转)对样品单元206直接进行调制，根据通过频率为φ的信号214调制的样品的维尔德常数和自然旋光性获得调制了的手征光学信号。
分析偏振器208接收来自样品单元206的合成探测光束，但是其不是聚焦透镜或其他光学聚焦元件。相反，偏振器208将该光束分为两个分离部分。在一个实施例中，该分析偏振器208是Wollaston偏振器，其产生彼此正交的两个反向耦合的信号光束。该光束从偏振器208射出并被设置在平衡光接收器216内该光束前面的两个光电检测器216截取。利用光接收器216内的光电检测器观察这两光束，产生具有高共模抑制比(CMRR)的平方律检测器。在所示实施例中，驱动频率φ和ω与锁相检测器210内的锁相内部基准，例如电压控制振荡器(未示出)或信号合成器(未示出)，同步，用于边频带上的准确相位测定。
当将分析偏振器208设置为使得一个光束相对于输入偏振为零度时，本领域技术人员应当理解，对合成的互调制信号的分析获得线性相关于样品的维尔德常数的频率(即，φ+ω)和线性相关于自然旋光性α的频率(即，φ+2ω)。这两种类型的信号为研究者提供有用的分析信息。当将分析仪设置为使得一个光束相对于输入偏振为45°时，对合成的互调制信号的分析仍然获得相关于样品的维尔德常数和自然旋光性α的频率，但是该关系相反(即，现在φ+2ω线性相关于维尔德)。边频带在45°和零度处对维尔德和旋光性的频率关系如下表1和2所示。
表1.在45°分析仪设置下的互调制边频带相关性

表2.在零度分析仪设置下的互调制边频带相关性

下面示出的表3和4示出了当对激光器功率进行调制时互调制边频带相关性的实例。在表4中举例说明的实施例中，来自激光器调制的基频仅与激光器功率强度相关，并且是偏振器内非理想消光系数的结果。对于激光束中的功率波动，可以将这一事实用于使旋光度(例如，f+w，f-w)和维尔德信号(例如，2f+w，2f-w)归一化，功率波动显示为在再现信号中的倍增噪声。通过在DSP中的后处理可以使用这些信号的对数比和在w的功率测量用于降低倍增噪声。
表3.在45°分析仪设置下互调制边频带与激光功率调制的相关性


表4.在零度分析仪设置下互调制边频带与激光功率调制的相关性

为了获得上面表4所示的响应，在光路中在Wollaston偏振器208之前可能需要使用另一偏振器(图2中未示出)。以这种方式，对于CMRR仍然将Wollaston偏振器208用于45度分离，但是如同在零度下被观察地那样响应。
示例操作模式利用相对于该输入偏振器设置为零度的样品光束之一来操作。在这种情况下，基频对从光接收器216输出的信号(即，在图2的实例中为ω和φ)的构成中消失，并且在样品单元206内的调制器线圈上的任何谐波畸变被从对检测器输出信号的构成中有利地消除。由此，将相对大的光学调制作为输出信号中的主要信号除去，留下光学调制的二次谐波作为输出信号的频谱中的主要信号。可以将该信号用于使在所关注的其他信号上的光强波动的影响归一化。
对于在零偏振器角度处可获得的互调制信号，φ+ω和φ+2ω是所关注的最强的信号，并且由于更高的调制速率，其优于利用相减的边频带(φ-ω和φ-2ω)。图2所示的改进的MOPED装置的额外益处是不需要移动部件。不需要吸收中心以表现维尔德或自然旋光性，由此本技术广泛地应用于过去对于传统技术来说很困难的化学物质(例如，碳水化合物，弱旋光性，低ee％，高ee杂质＞99.5ee％)。
精确观察由于所关注的化学物质所引起的维尔德信号的微小改变的一个潜在复杂性可能是来自该溶剂的相对大的背景值。该大的背景信号可以在对由于该分析物引起的信号的锁相分析之前通过与有源噪声消除类似的处理来移除，并且该处理是单独的美国临时专利申请的主题，其标题为“Active Single Frequency Background Taring for Magneto-OpticalAnalysis”，其与本申请同时提交，并且此处将其全文引为参考。由此，在零度设置的情况下，将新的参数φ′+ω′用于维尔德常数相对于溶剂的改变，其中将该溶剂的构成有效地减少到零。因此，(φ+2ω/ω′+φ′)×(φ+2ω的相位)的比值与样品的ee％线性相关，因为光学相关信号(φ+2ω)对于浓度变化(φ′+ω′)被归一化。
该比值是固有特性并且不与光源的光强波动相关，因为φ+2ω和ω′+φ′两信号与光强线性相关。当该比值是固有特性时，在没有外部标准的情况下可以比较样品的相对ee％纯度。(ω′+φ′/2ω)×(φ′+ω′的相位)的比值与样品的维尔德常数相对于溶剂的改变线性相关，并且与光源的光强波动不相关。由此，可以将维尔德常数测量应用于追踪浓度，但是研究者还有利地获得了分析物的维尔德常数相对于载流流体的附加信息，其提供了超出简单的浓度测量的其它信息。
在由加拿大安大略省的Maplesoft of Waterloo发布的称作MAPLESOFT 9.0的计算机程序中模拟了根据本发明一实施例的示例改进的MOPED设备的系统响应。该模拟实施例利用公开的乳酸和水的对映异构体的常数来研究哪个互调制边频带会提供用于对映异构体比值测量的分析信息(Surma，M.，Molecular Physics，1999，96(3)429-433)。根据该模拟，图3是示出根据本发明一实施例系统响应随对映异构体比值变化的数据表。
现在参考示于图3中的数据表，当对映异构体比值改变时(％R+，在该情况下的乳酸)，与在法拉第调制器和该样品调制器上的基本驱动频率(在分别为φ和ω的情况下)的结合相对应的边频带φ+ω是不变量。然而，如图4所示，相同的边频带随着浓度线性地改变。与该基础样品频率φ和法拉第调制的二次谐波ω相关联的边频带表现为随着对映异构体的比值而线性改变，并且对于外消旋混合物通过零。因此，取(φ+2ω)/(φ+ω)的比值获得与样品的对映异构体比值线性相关的信号。
另外，对于系统噪声，比值测量提供了额外的噪声消除程度。由于该比值对固有特性进行测量，因此本领域技术人员将很快理解，当不能提供标准时人们能够比较样品的相对ee％纯度(例如，最高比值具有最高的ee％)。系统的其他边频带也可以包含有用的信息，例如φ-ω和φ-2ω信号以及更弱更高阶的项(例如，2φ+2ω)。对映异构体的标记(例如，左旋性和右旋性)取决于用于双参考数字锁相分析的边频带对内部参考波的相对相位。
示于图3和4的示例系统响应由下面的公式限定检测器输出(V)＝系统响应(1/W)*通过量功率(W)*检测器响应度(A/W)*检测器阻抗(V/A或欧姆)*增益在第一实例中，其中对于1000ppm浓度的乳酸(含水88％)的曲线中的数据，典型的Si光电二极管响应度＝.4A/W，期望的通过量功率＝.01W，商业上的光接收器检测器阻抗＝100欧姆，并且将增益设置为可选择。从而，对于1000ppm的25％ee R乳酸，从零开始的±40度的法拉第调制(见图9中的点B，其参考了来自美国临时专利申请60/510209的类似的图，该申请的标题为“Differential Optical Technique for Chiral Analysis”)，对于1000ppm该模拟系统的响应为1.6e-4(1/W)(对于1ppm为1.6e-7(1/W))。对于1ppm乳酸，利用这些值得到1.6e-7*.01*.4*100*增益＝64nV*增益。由于数字锁相能够容易地检测nV范围内的信号，并且在锁相之前可以将电子增益施加到检测器输出，因此本领域技术人员将理解，对于这种MOPED测量，可容易地获得对手征分子的ppm灵敏性。
根据本发明实施例的手征光学外差系统或设备的实例示于图5中。现在参考图5中所示实例，在偏振器202处偏振化之前对激光器200进行强度调制，并且该调制的手征光学系统用作法拉第调制器204和样品单元206(虚线框500)。设想激光器200可以用多种信号调制，包括但不局限于正弦信号、方波或脉冲。在所示实施例中，法拉第调制器204优选如同谐振电路被正弦调制。如果当对激光器200或法拉第调制器204进行调制时利用正弦以外的波形，那么应当注意，谐波成分边频带并不与分析的信号频率相重叠。因此，激光强度被调制，并且手征光学系统(例如系统500)由法拉第调制器204和样品单元206构成。
外差偏振计图5所示的实施例利用了平衡光电检测器216作为检测器。结果，可以有效地抑制由于激光调制所引起的共模信号。然而，本领域技术人员将理解，也可以利用例如单端检测器的其他检测器。
通常将偏振器202和208设置在零位置(例如，在Wollaston偏振器208的一个臂上图9中的位置B)，并且来自法拉第调制器204的基频φ的基频信号如先前所注意到的那样消失了(注意图5中的标志φ和ω)。在该零位置，检测到的φ的信号为零。然而，检测的2φ和2φ+ω的信号为非零，并且与激光强度相关。另外，当采用平衡检测方案时，ω是零，从而如果在样品单元中不存在手征物质，则在φ+ω的相加互调制边频带的检测信号将为零。
本领域技术人员将理解，在基频的噪声拾取常常妨碍满足在先系统的零标准φ＝0。由此，由于通过在边频带的观察抑制噪声，因此利用φ+ω＝0的标准能够更有效地使系统清零。另外，通常在φ观察到的弱的光学信号通过对激光强度的大调制ω而被放大(实现光学增益)。系统对激光漂移、散射、吸收以及长时间的输出强度波动的相关性也可以通过使φ+ω信号除以2φ+ω来归一化。
如前所述，也可以利用较低的或相减互调制边频带，但是对于利用锁相检测器抑制1/f噪声，一般，更高的频率(即，相加互调制边频带)通常是所需要的。然而，本领域技术人员将理解，在某些更靠近这些更高频率处出现不想要的中间频率的实施例中，可能需要使用较低的或相减互调制边频带(根据调制信号标记，例如，w-f和w-2f或φ-ω和φ-2ω)。
这是对过去仅利用恒定光源和在法拉第调制器上施加单一频率调制的系统以及仅利用2φ谐波信号来使强度波动归一化的系统的改进。
外差圆偏振二向色性检测器所关注的另一手征特性是圆偏振二向色性(CD)。当吸收中心与手征中心电接触、并且被表示为一个圆偏振化的波形(例如，左圆偏振化的)的优先吸收时，产生该现象。与通常在固定的或窄带波长处实现的偏振计相比，CD测量需要宽带光源以便优化最大CD信号的输入波长。这可以通过声光可调滤光器(AOTF)实现，其能够迅速地在其可调范围内选择波长并且还可以独立地对透射强度进行调制。
图6示出声光可调滤光器，例如AOTF 602，其用于从宽带光源601选择输入波长并对输入强度进行调制。通过AOTF 602来调制光强/波长，并且手征光学系统600由Pockels单元调制器604和样品单元606构成。当用1/4波电压614对Pockels单元604进行驱动时，Pockels单元604用于对在全右旋偏振光和左旋偏振光之间(椭圆偏振在中间)交替的输入线偏振光的相位进行调制。本领域技术人员将理解，Pockels单元604具有很高的调制速率(2.5×1010Hz)，但是在实践中调制速率可以被限制到获得适于该锁相分析的频率的速率。
在图6所示的实例中，由调制信号ω612引起的光调制作为平衡检测引起的共模噪声被有效地消除。在该施加的1/4波电压(r-cpl和l-cpl)下，将对输入圆偏振的调制在光接收器216内的两个检测器之间等分。由此，在φ的信号被有效地消除，并且2φ信号表现得与偏振计情况类似。当CD活性物质出现在样品单元内时，再次出现在φ和φ+ω的信号。在2φ+ω的信号仅与透射光强度相关，并且能够用于使来自输入宽带源601的光波动归一化，从而获得g因子，该g因子是与物质的手征纯度相关的固有特性。如果在测量波长处的消光系数已知，那么2φ+ω互调制信号也可以用于测量物质的浓度。在其中大多数光被吸收处的高浓度下，可能需要在锁相分析之前对信号进行额外的电子放大。
外差克尔常数检测器图7示出根据本发明实施例的具有与样品调制耦合的光振幅调制并且利用克尔效应的电光现象的示例手征光学设备。现在参考图7，直接调制激光输入强度，并在具有克尔单元设置的电场内对样品进行调制(电场垂直于光束)。手征光学系统由对样品单元的克尔单元直接调制构成。
克尔效应以施加的电场的平方来标度，并且有效地充当透射光偏振态的可变波片。克尔单元的一个优点是实现高调制频率(1×1010Hz)的能力。因为激光也具有高调制速率，所以当施加两个高频率调制时，也可以利用相减边频带对锁相分析进行下调制测量。与难以获得高频率调制的法拉第调制方案相比这可以是一优点。除了利用相减边频带能够允许简单的低通滤光窄化输入带宽之外，还允许在锁相分析之前施加更大的信号增益。
外差Cotton-Mouton常数检测器图8示出根据本发明实施例的具有与样品调制耦合的光偏振态调制并利用Cotton-Mouton效应(即，克尔效应的磁模拟)的示例手征光学设备。现在参考图8，将Cotton-Mouton效应用于对样品单元206进行调制，并且通过利用光弹性调制器(PEM)804的光弹性效应由信号812对输入光偏振态进行调制。可以将PEM 804用于对输入光的线性状态或圆偏振状态进行调制。在所示实施例中，将PEM用作线偏振态调制器，因为Cotton-Mouton效应是一种线性态偏振效应。直接调制激光输入强度，并且在具有与样品单元206相关的克尔单元设置的电场(电场垂直于光束)内对样品进行调制。来自激光器700的光强/波长可以通过声光可调滤光器(未示出)进行调制。
基于对此处披露的本发明说明书和实践的考虑，本领域技术人员将很清楚本发明的其他实施例。倾向于认为该说明和实例仅仅是示例的，并且本发明实际的范围和精神通过下面的权利要求示出。
权利要求
1.一种用于检测样品的手征特性的方法，包括产生以第一调制频率ω调制的光束；以第二调制频率φ对该光束进行调制；在非线性光电检测器处接收所述被调制的光束；以及从所述非线性光电检测器的混合输出分析至少一个互调制边频带频率，以确定所述样品的手征特性。
2.根据权利要求1的方法，其中所述接收步骤还包括通过分析偏振器接收所述被调制的光束，所述分析偏振器将来自所述被调制的光束的分离光束提供到所述非线性光电检测器。
3.根据权利要求1的方法，其中所述接收步骤还包括通过分析偏振器接收所述被调制的光束，所述分析偏振器将所述被调制的光束的第一部分提供到所述非线性光电检测器内的第一检测器，并且将所述被调制的光束的第二部分提供到所述非线性光电检测器的第二检测器，其中所述第一检测器和第二检测器用作为平衡光接收器。
4.根据权利要求3的方法，其中第一调制信号的所述频率ω和第二调制信号的所述频率φ与接收所述光接收器的输出的锁相检测器的频率基准同步。
5.根据权利要求4的方法，其中所述第一调制信号是大的光学调制信号，而所述第二调制信号是更弱的关注的手征光学信号。
6.根据权利要求1的方法，还包括，在接收步骤之前，将所述被调制的光束的第一部分和所述被调制的光束的第二部分清零，以便对于所述分析步骤减去由所述第一调制信号和第二调制信号构成的基频。
7.根据权利要求6的方法，其中所述分析步骤还包括，在一组相加互调制边频带的一个或更多个处选择性地分析所述至少一个互调制边频带频率。
8.根据权利要求7的方法，其中所述分析步骤还包括在频率为φ+ω的相加互调制边频带处选择性地分析所述至少一个互调制边频带频率。
9.根据权利要求7的方法，其中所述分析步骤还包括在频率为φ+2ω的相加互调制边频带处选择性地分析所述至少一个互调制边频带频率。
10.根据权利要求6的方法，其中所述分析步骤还包括在一组相减互调制边频带中的一个或更多个处选择性地分析所述至少一个互调制边频带频率。
11.根据权利要求1的方法，其中所述分析步骤还包括分析互调制边频带级的比值。
12.根据权利要求11的方法，其中分析所述互调制边频带级的比值(φ+2ω)/(φ+ω)，获得与所述样品的手征特性线性相关的信号。
13.根据权利要求12的方法，其中所述样品的手征特性是所述样品的对映异构体的比值。
14.一种用于测量样品的手征光学特性的设备，包括第一调制器，其以ω的频率在探测光束上施加第一调制；第二调制器，其以φ的频率在所述探测光束上施加第二调制；以及非线性光电检测器，其混合所述第一调制与所述第二调制，以分析在互调制边频带处的频率分量，所述互调制边频带的级与所述样品的手征光学特性相关。
15.根据权利要求14的设备，其中所述第一调制器对所述探测光束施加光学调制。
16.根据权利要求15的设备，其中所述第二调制器对所述探测光束施加系统偏振调制。
17.根据权利要求14的设备，还包括分析偏振器，其在所述第二调制器之后接收所述探测光束，并将分离的光束提供到所述非线性光电检测器。
18.根据权利要求17的设备，其中所述非线性光电检测器还包括第一检测器，其接收所述分离的光束的第一部分；以及第二检测器，其接收所述分离的光束的第二部分。
19.根据权利要求18的设备，其中具有所述第一检测器和所述第二检测器的所述非线性光电检测器是平衡光接收器。
20.根据权利要求14的设备，还包括锁相检测器，其用于接收从所述非线性光电检测器输出的信号，并为所述第一调制器和所述第二调制器产生调制信号。
21.根据权利要求20的设备，其中所述第一调制信号的频率ω和所述第二调制信号的频率φ与所述锁相检测器的频率基准同步。
22.根据权利要求14的设备，其中所述第一调制信号是大的光学调制信号，而所述第二调制信号是更弱的关注的手征光学信号。
23.根据权利要求14的设备，其中所述非线性光电检测器是平方律检测器。
24.根据权利要求19的设备，其中所述分析偏振器用于对所述分离的光束的所述第一部分和所述分离的光束的第二部分清零，以便在所述光接收器处减去由所述第一调制信号和第二调制信号构成的所述基频。
25.根据权利要求24的设备，其中所述光接收器用于在相加互调制边频带处对频率分量进行选择性分析。
26.根据权利要求24的设备，其中所述光接收器用于在频率为φ+ω的所述相加互调制边频带处对频率分量进行选择性分析。
27.根据权利要求24的设备，其中所述光接收器用于在频率为φ+2ω的所述相加互调制边频带处对频率分量进行选择性分析。
28.根据权利要求24的设备，其中所述光接收器用于在相减互调制边频带处对频率分量进行选择性分析。
29.根据权利要求14的设备，其中所述非线性光电检测器是能够对互调制边频带级的比值进行分析的光接收器的部分。
30.根据权利要求29的设备，其中所述光接收器还能够对互调制边频带级的比值(φ+2ω)/(φ+ω)进行分析，以获得与所述样品的手征特性线性相关的信号。
31.根据权利要求30的设备，其中所述样品的手征特性是所述样品的对映异构体比值。
32.一种用于检测样品中的分析物的至少一个手征特性的方法，包括当将所述样品暴露于以第二调制频率φ调制的磁场时，使以第一调制频率ω调制的偏振光束穿过所述样品；检测来自非线性光电检测器的混合输出的至少一个互调制边频带频率；以及根据所述检测的至少一个互调制边频带频率的参数，确定所述样品内的所述分析物的至少一个手征特性。
33.根据权利要求32的方法，其中所述参数是所述检测的至少一个互调制边频带频率的振幅和相位中的至少一个。
34.根据权利要求32的方法，还包括，在所述检测步骤之前，使所述偏振光束的所述基频分量的至少部分清零的步骤。
35.根据权利要求32的方法，其中所述检测步骤还包括，利用平衡光接收器内的多个非线性检测器检测所述至少一个互调制边频带频率。
36.根据权利要求32的方法，其中所述至少一个互调制边频带频率是相加互调制边频带频率。
37.根据权利要求36的方法，其中所述至少一个互调制边频带频率是φ+ω的相加互调制边频带频率。
38.根据权利要求36的方法，其中所述至少一个互调制边频带频率是φ+2ω的相加互调制边频带频率。
39.根据权利要求32的方法，其中所述至少一个互调制边频带频率是相减互调制边频带频率。
40.根据权利要求32的方法，其中所述确定步骤还包括，分析多个相加互调制边频带频率级的比值。
41.根据权利要求32的方法，其中所述确定步骤还包括，分析多个相加互调制边频带频率级的比值(φ+2ω)/(φ+ω)，以获得与所述样品的手征特性线性相关的信号。
42.一种用于测量样品的手征光学特性的设备，包括第一调制信号源，其产生频率为ω的第一调制信号；第二调制信号源，其产生频率为φ的第二调制信号；耦合到所述第一调制信号源的光源，所述光源被所述第一调制信号调制，以提供探测光束；耦合到所述第二调制信号源的法拉第调制器，所述法拉第调制器能够接收所述探测光束，以响应于所述第二调制信号将附加的调制施加到所述探测光束上；样品单元，其耦合到所述法拉第调制器的输出，用于接收所述探测光束、并使所述样品单元内的所述样品暴露于所述探测光束；以及非线性光电检测器，其检测与所述第一调制信号的频率ω和所述第二调制信号的频率φ相关的至少一个互调制边频带，所述至少一个互调制边频带的级与所述样品的手征光学特性相关。
43.一种用于测量样品的手征光学特性的设备，包括第一调制信号源，其产生频率为ω的第一调制信号；第二调制信号源，其产生频率为φ的第二调制信号；提供探测光束的宽带光源；声光可调滤光器，其接收所述探测光束，并能够根据所述第一调制信号对所述探测光束进行调制；耦合到所述第二调制信号源的Pockels单元调制器，所述Pockels单元调制器能够接收所述探测光束，以响应于所述第二调制信号将附加的调制施加到所述探测光束上；样品单元，其耦合到所述Pockels单元调制器的输出，用于接收所述探测光束，并使所述样品单元内的所述样品暴露于所述探测光束；以及非线性光电检测器，其检测与所述第一调制信号的频率ω和所述第二调制信号的频率φ相关的至少一个互调制边频带，所述至少一个互调制边频带的级与所述样品的手征光学特性相关。
44.一种用于测量样品的手征光学特性的设备，包括第一调制信号源，其产生频率为ω的第一调制信号；第二调制信号源，其产生频率为φ的作为克尔单元调制信号的第二调制信号；耦合到所述第一调制信号源的光源，所述光源被所述第一调制信号调制以提供探测光束；耦合到所述克尔单元调制信号的样品单元，所述样品单元能够在使所述样品单元内的所述样品暴露于所述探测光束时，接收所述探测光束，以响应于所述第二调制信号将附加的调制施加到所述探测光束上；以及非线性光电检测器，其检测与所述第一调制信号的频率ω和所述第二调制信号的频率φ相关的至少一个互调制边频带，所述至少一个互调制边频带的级与所述样品的手征光学特性相关。
45.一种用于测量样品的手征光学特性的设备，包括第一调制信号源，其产生频率为ω的第一调制信号；第二调制信号源，其产生频率为φ的作为Cotton-Mouton调制信号的第二调制信号；光源，其提供探测光束；耦合到所述第一调制信号的法拉第调制器，所述法拉第调制器能够接收所述探测光束，以响应于所述第一调制信号将调制施加到所述探测光束上；耦合到所述Cotton-Mouton调制信号的样品单元，所述样品单元能够在将所述样品单元内的所述样品暴露于所述探测光束时，接收所述探测光束，以响应于所述Cotton-Mouton调制信号将附加的调制施加到所述探测光束上；以及非线性光电检测器，其检测与所述第一调制信号的频率ω和所述第二调制信号的频率φ相关的至少一个互调制边频带，所述至少一个互调制边频带的级与所述样品的手征光学特性相关。
全文摘要
一种用于改进对样品的手征特性的检测的设备和方法，其首先以第一调制频率ω的探测光束调制，并用第二调制频率φ进一步调制。非线性光电检测器使该第一调制与该第二调制混合以在互调制边频带处分析频率分量，该非线性光电检测器可以包括多个检测器部分以形成平衡接收器，其中该互调制边频带级与该样品的手征光学特性相关。该互调制边频带可以为相加边频带或相减边频带。可以将锁相检测器用于接收从该非线性光电检测器输出的信号并产生不同调制频率的调制信号。另外，该非线性光检测器可以对该互调制边频带级的比值，例如(φ+2ω)/(φ+ω)，进行分析，以获得与该样品的该手征特性线性相关的信号。
文档编号G01N21/21GK101052868SQ200580026830
公开日2007年10月10日 申请日期2005年6月29日 优先权日2004年6月30日
发明者P·R·吉布斯, J·D·毕布 申请人:斯埃诺公司