专利名称：光谱法的制作方法
技术领域：
本发明关于与用于处置制药处理容器(pharmaceutical processingvessel)制药成分的过程相关的方法。在所述方法中，将电磁辐射与所述成分的相互作用用于光谱分析。
背景技术：
制造药用固体剂型的过程涉及多步操作。这需要经过六到八个单元过程，如装填原料，磨碎，成粒，干燥，混合，压缩，包衣和包装。在某些过程中，所处置的材料成分可以改变它们的特性。例如，在成粒过程中，固体材料可能会与液体混和，其中混合物的液体束缚态(bounding state)，液体成分，温度和密度随着处理的进程而改变。在干燥过程中，液体成分会减少，密度和温度在该过程中可能改变。包衣过程或者在流化床上，或者通过使微粒穿过所述液体的雾尘，或者通过使用其他常用的包衣技术，例如熔解，聚合等来执行，在所述流化床中，利用特定的包衣液喷射微粒，即所谓的原子核(nuclei)，在所述其他包衣技术中，材料的特性会随着包衣过程的进程而变化。
不同过程的质量取决于该过程中使用的材料的不同的物理和/或化学特性，例如化学组成、局部的不均匀性，物理和化学的均匀性，密度，力学特性，静态参数，模量，抗张强度，断裂伸长，压缩性，延展性，黏弹性参数，形态学特性，宏观和微观特性，无定形和/或结晶度，渗透性，多孔性，聚合，可湿性，聚结/化程度，稳定性以及抗化学和/或物理退化的能力。
除了上述特性之外还有其他特性没有列出。为了确保单元过程结束时的材料质量，需要对该过程进行控制。
在制造药用产品的工业设备中，为了使最终的产品达到预想的质量，需要监视和控制所选择的过程参数。这些过程参数包括，例如成粒容器的马达输出，流入成粒容器的水流率，包衣容器内的压力，干燥容器内的温度，供给包衣容器的气体以及包衣液的流率和温度等。然而，这种全局过程参数对过程的影响，以及最后对最终产品的影响，只能从特定设备的经验得来。因此，通过大范围的测试为每个特定的设备开发处理方案。例如，在按比例扩大(scale up)过程中容器的尺寸或形状发生改变时，容器内的材料的局部环境也可能发生改变。这需要耗时的测量和调整以重新得到最终产品的相同特性。
而且，需要改进现有制造过程以及现有设备。今天，这也是一件费力的事情，因为过程方案或设备设计的任何变化对最终产品的影响必须通过大范围的测试来观察。这同样适用于开发新产品，例如，当使用一种新型材料(固体或液体)时。
例如，在高剪切成粒过程中，一般通过测量驱动高剪切成粒容器内部的搅拌器，叶轮，推进器或一些其他混合装置的马达的能量消耗来监视该过程。这种监视是间接的测量，其只提供关于该过程的一般状态的信息。为了完善过程控制参数，人们可以研究许多成粒过程，其中，加入的液体量不同，能量消耗也不同，并且，然后选择一个提供满意的成粒产品的过程。从而，用来得到满意的成粒的参数用于将来的成粒过程。换句话说，该已知的工序是靠经验的，并且只提供对该过程的间接控制。因此，制药过程中的现有技术方法的局限存在于它们的校准。除了尤其在成粒过程中这种用于校准过程的费力方法，以及对用于确定所述成粒过程是否已经达到所期望状态的能量损耗测量的相当不精确的监视之外，还存在按比例扩大问题。按比例扩大不是直接的，因此就需要按照经验来调整。与实验室中使用的小型容器相比，制造设备中的全尺寸高剪切成粒容器的能量消耗图案是大相径庭的。在例如A.Faure，P.York，R.C.Rowe的“Process controland scale-up of pharmaceutical wet granulation processesa review”，EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 52(2001)269-277中讨论了按比例扩大问题。
从Gabriele Betz，Pascale Junker Bürgin和Hans Leuenberger的文章“Power consumption measurement and temperature recording duringgranulation”，International Journal of Pharmaceutics，卷272，期1-2，2004，137-149页中可以获得能量消耗测量的例子。文章及在此的参考文献解释和展示了用于高剪切成粒过程的间接终点确定的能量消耗测量的应用。它还描述了附加的温度测量是如何补充理解该过程的。由M.Bardin，P.C.Knight，J.P.K.Seville撰写了关于该课题的另一篇文章“On conrrol of particle sizedistribution in granulation using high-shear mixers”，Powder Technology 140(2004)，169-175。它描述了成粒过程中的微粒尺寸分布与能量消耗的间接联系，同时也展示了这种方法对于没有直接识别出关系的粗粉末的缺点。
总体上讲，即使有方法监视制药过程，如高剪切成粒过程，仍然要做出一些改进以减少上述方法的缺点。
发明内容
本发明的一个目的是改进对制药过程的监视和/或控制，尤其是但并不限于高剪切成粒过程。
本发明的另一个目的是提供一种在制药过程进程中可以监视物理材料参数变化的方法，尤其是但并不限于高剪切成粒过程，和在这种监视的基础上控制该过程的方法。
这些和其他将在下文中出现的目的，使用后附独立权利要求中定义的方法来实现。
本发明基于对制药材料或物质处理期间，在处理材料过程中许多物理和/或化学参数发生了改变这一认识。本发明还基于通过确定这些参数对与材料相关的物理量的组合作用，获取信息并将信息用于控制该过程的认识。一个这样物理量是材料的介电常数或电容率。不同的参数对于物理量所得到的值有着不同的作用，所得到的量值可以和加载在材料上的电场相关。本发明的发明人已经认识到，通过向处理容器内的成分加载不同频率的电场，可以得到该量值与频率的比。通过将可能近似导致所述量值的参数组合与频率变化匹配，利用实际确定的量值，可以得到关于该过程的有用信息。这个信息可能用于控制该过程。
根据本发明的第一种形式，提供了一种方法，这种方法与用于处置制药处理容器中的制药成分的过程相关，其中，所述成分有多个预先定义的变量参数。该方法包括向所述容器及其成分发射多种频率的电磁辐射，接收已经与所述成分相互作用的电磁辐射，对于所述多个频率，根据所接收的电磁辐射，确定与所述成分相关的物理量的相应值，和确定用于对于所述多个频率近似地或充分地得到所述物理量的所确定的值的所述预先定义的参数值的组合。
本发明的方法可以在制造不同类型的制药产品的过程中使用，如药物剂型，比如药片或胶囊。
需要注意的是，本方法并不局限于接收每个发射频率的电磁辐射或确定每个发射频率的物理量值。然而，检测的并与与成分相关的物理量值关联的频率越多，在将预先定义的参数组合与所获得的光谱数据匹配时可获得的准确度就越高。而且，宽的频率范围将提供更高匹配准确度。
需要注意的是，这些所确定的参数值组合可以是不必需与成分的的真实值精确相对应的估计值，如那些实际用于获得光谱数据(物理量比频率)的参数值。然而，使用最小二乘法或其他合适的方法也可以获得满意的估计值。
成分可能包含任何合适的制药材料或物质，这里术语“制药材料”和“制药物质”可以解释为至少含有由下列组成的组中的至少任意一项粉末，混合了水或其他液体的粉末，固体，混合了水或其他液体的固体，浆，液体和悬浮液。也可以是所述项的组合。还应当理解的是，制药材料和物质并不限于一种或几种活性组分，还包括一种或多种非活性组分，通常称为赋形剂，或活性和非活性组分的组合。还应当理解的是，处理容器中的一般术语“制药成分”可以解释为不仅包含上述的“制药材料”或“制药物质”，还包含如空气的气体，和/或如水的液体，特别地包括俘获(trap)在制药材料微粒之间的气体和/或液体，以及制药材料内包含的气体。
如上所述，所述物理量比较合适的是容器中设置的材料成分的介电常数。监测所述成分的介电常数的优势在于其可以作为相互作用的电磁辐射的函数而充分地。由于介电常数ε有实部ε′(电容率)和虚部ε″(介质损耗因数)，这里＝ε′-jε″，一种选择是只监视介电常数的实部或者虚部。因此，至少根据本发明的一个实施例，该方法包括根据所接收的电磁辐射，对于所述多个频率确定所述成分的相应介电常数，和确定用于对于所述多个频率近似地得到所确定的介电常数的所述预先定义的参数值的组合。作为确定总介电常数的一种选择，可以只确定其的实部或者虚部。材料的介电特性通过如下方法获得，即在选定的操作频率上测量例如衰减，反射和/或散射的信号幅度和相位。
通过比较所接收的和所发射的电磁辐射(波)，可以获得与容器内的成分相关的电磁辐射(波)的相位变化和/或幅度变化信息。相位和幅度的变化取决于与成分相互作用的电磁辐射。这种交互作用可能与频率相关(色散性质)。可以使用一般的电磁波传播理论从所接收的电磁辐射的相位和幅度的测量值来确定成分的介电常数。对于任何适合的设置，可以执行理论计算，将测得的幅度和相位变化与容器内的成分的介电常数相关。目前有多种商业可用的、利用这种计算并提供介电常数值输出的传感器仪器。即使考虑了相位和幅度变化的介电常数提供了更加可以识别的光谱数据，也可以想到只观察相位变化或者幅度变化，将其作为已经与制药处理容器中的成分相互作用的发射的电磁辐射频率的函数。因此，根据本发明至少一个实施例，该方法包括对于所述多个频率，比较所接收的与所发射的电磁辐射的所述相应相位和/或幅度变化，和确定用于对于所述多个频率近似地得到所确定的相位和/或幅度变化的所述预先定义的参数值的组合。
如上文提及的，处理容器内的材料的特性会影响要测量的物理量。这种影响还具有色散性质。成分可能含有不同的预定的变量值参数。一个这样参数可能是成分的温度。另外一个是成分的密度。又一个可以是含水量。由于氢原子的存在，水分子倾向于在材料分子表面形成氢键。即使是相对于化学建来说氢键十分微弱，它们也限制了分子的自由运动。因此氢键影响水的介电常数。这样，其他参数可以是水的状态/束缚，或作为主体/自由水或结合在其他材料上的水的部分。当水结合在其他材料上，水中的分子比主体水(bulk water)中的分子用更多的键联合，这样分子就更难弯曲，结果会影响其介电特性。结合强度的测量值是键形成时每摩尔释放的能量，即活化能Q(kj/mol)。另一个参数是成分中一种或多种物质的体积比，这些物质可以是制药材料，水和/或空气。
因此，作为一个阐明的例子，本发明的方法可以看作提供其中物理量的值(如上述幅度、相位或介电常数)在一定频率范围内画出的光谱图。成分的每个预先定义的参数的相应值被确定，使得如果受到了相同频率的电磁辐射，这些材料的参数组合将近似地得到所述图。
所述这些预先定义的参数值的组合可以用不同的方法确定。例如，可以通过对辐射能量与容器内的成分的相互作用进行理论物理建模来确定。在这种情况中，需要用合适的模型将物理量(如成分的介电常数，或幅度和/或相位变化)作为预先定义的参数(如操作频率，温度等)的函数来描述。该模型一般包含等式，式中有许多未知变量(如温度，液体含量，体积比等)。由于已知多个操作频率，并且已经对每个频率确定了物理量的值，为了确定未知的变量可以提供一个方程系统。计算或光谱分析可以由分析单元自动进行，如包含微处理器或装有分析程序(如MATLAB)的计算机。
已经发现在确定所述预先定义的参数值的组合方面具有优势的理论模型，包含对由各个频率确定的每个介电常数ε(f，T，LC)，求解下列方程ϵa(f,T,LC)=ϵLa(f,T)·VL+ϵAira·VAir+Σi=1nϵMia(f,T,LC)·VMi]]>其中，该方程针对具有N种不同的制药材料，vMi是第i种制药材料相对于总成分体积V的体积比；εMi是所述第i种制药材料的介电常数；VL是液体，如水相对于总成分体积V的体积比；εL是液体，如水的介电常数；VAir是空气相对于总成分积V的体积比；εAir是空气的介电常数，优选近似为1-j0；f是频率；T是所述容器内的成分的温度；LC是所述材料的液体成分，和a是幂律常数。上述方程可以解出介电常数的实部和/或虚部。
另一种确定所述预先定义的参数组合的方法是通过多元分析方法如主成分分析(PCA)或隐结构投影(PLS)。在这种分析中，训练该程序用来根据先前的测量来进行估计。这可以通过执行在容器内的过程来完成，并在不同的时间点取容器内的成分样本以供分析。每次采样，可以使用已知的分析方法获得许多参数(如温度，含水量，微粒尺寸分布等)。而且，在每一个时间点上获取光谱数据，以确定物理量(如介电常数)随着频率变化的情况。通过改变不同的参数并进行多次测量，可以获取不同状况下的大量数据。光谱数据矩阵(A)可以用系数矩阵(B)与参数矩阵(C)的乘积，即A＝BC表示。由于参数是通过不同的样本获得的，且光谱数据已经被测量，所以系数矩阵中的系数也可以确定。因此，在接下来的过程中，当进行在线测量时，所确定的系数矩阵可以用来预测那些仍然未知的参数的近似值，而不需要进行采样。
又一种确定所述预先定义的参数值的组合的方法是经验的广泛参数空间校准(empirical broad parameter space calibration)。例如，测量也可在实验室环境中执行，并基于这些测量，可以确定合适的公式，这随后在工业应用中实现。
还应该理解的是，确定所述预先定义的参数值的组合的步骤可以通过以上描述的三种不同示例方式的任意组合实现。
使用处于微波/THz频段(微波频段是大约0.3-300GHz，THz频段是大约0.3-10THz)的电磁辐射的测量通常将很大程度上取决于例如材料密度，温度，含水量(状态)和使用的频率。在这种情况中，上述任何一种确定所述的参数值组合的方法都允许同时从宽频谱测量中获取参数，而且因此它们都得益于使用宽带光谱测量。这种响应(如介电常数)的宽带光谱测量(比如几个GHz)将可以在过程的动态变化过程中进行同时的参数估计。
已经发现获取100MHz-10THz范围内的电磁辐射的光谱数据有显著的优势。合适地，电磁辐射具有如上所述的微波频率。使用这些频率，尤其是微波频率的优势在于微波辐射可以比其他类型辐射更好地穿透制药材料，其他类型辐射如NIR(近红外)。即使微波穿透了制药材料，微波受到了影响，变得扭曲，如改变了幅度或相位，这种扭曲对于所述范围内的不同频率是不同的，这样就提供了有用的光谱数据。由于微波有相对大的穿透深度，与相对有限的表面测量(可能是用NIR)相比，较大的采样范围是可能的。拥有较大采样范围意味着可以在工业设备中的大容器中执行充分的测量。当使用材料样本扰动时，辐射的吸收取决于材料组分的浓度。然而，在NIR区域中，吸收不是主导的，而是代替了干扰测量的散射。在微波频段，水的吸收作用很强，并且散射相对于吸收变得很弱，至少在低频的微波频谱上是这样。干燥材料，如干燥粉，对于微波是完全透射的。微波几乎只有关于水的吸收或者具有高介电常数的其他液体的信息，由此提供了很高的选择性。这就使微波在确定材料成分的诸如水的状态(自由或束缚水)的参数值时变得十分有用。使用THz频段的频率优势在于可以获得关于材料的物理状态的附加信息，这是由于在所述频率范围中开始作用的的其他机制或相互作用，如分子间相互作用。
根据本发明的方法结合用于处理高剪切成粒容器内的成分的高剪切成粒过程具有优势。在该过程中，活性成分一般与填充成分以完全相同的方式混合。如果成分，如粉末，只能进行干式混合，那么在粉末运输过程中存在小微粒与大微粒分离的潜在风险。因此，该成分，如粉末，混有水或其他液体充当粘合剂。这种过程演变是多个子过程的总和，例如颗粒成型(聚结)的子进程和颗粒分解(破坏)子进程，由此混合物将获得预定尺寸的分布。虽然传统的监视马达的能量损耗是种粗糙的手段，本发明允许连续的监视容器内成分的状态，从而能够获得更加精确的关于过程进程的信息。例如，在高剪切成粒中，水结合状态是用于确定该过程进程的程度的相关参数。然而，值得注意的是，根据本发明的方法不仅限于应用在高剪切成粒过程中，还可以应用在其他形式的成粒过程中，如喷射成粒。此外，根据本发明的方法也可用于其它的制药过程中，正如“发明背景”中所述的那些。
根据本发明的方法也可以在用于干燥干燥容器中的成分的过程中实现。例如，一个成分的预先定义的参数可以是空气相对于成分总体积的体积比，另一个参数可以是液体的体积比，再另一个参数可以是制药材料的体积比。通过确定这些参数值，可以获得关于干燥过程进程的信息。例如，在干燥过程的开始阶段，存在一些自由水，其会慢慢地消失，因此其体积比将变为零。随着干燥过程的继续，一些束缚水也将慢慢地蒸发，一旦达到药物材料的特定湿度，干燥过程就将停止，从而避免过多的干燥时间。
根据本发明的方法还可以在用于将混和或混合装置中的成分混合的过程中实现。与成粒和干燥过程相似，预先定义的参数可能是不同体积比和湿度。例如，对湿度的估计可以用于控制成分所需的湿度，从而使其对随后的压片过程合适。
根据本发明的方法可以实现为单一的测量或多重测量方法。根据本发明的至少一个实施例，所期望的过程信息可以通过仅执行一次发射和接收电磁辐射并所后确定数值来获得。例如，这可以是如下情况所预期的过程信息与它们被处理之前的成分的特性有关，或可替换地是实际过程中一些其他单一的时间点。通过得知特定时刻(如过程开始之前)的成分的特性，如果处理按照预先定义的方式执行，则可以估计在过程结束时的成分的特性。如果这些估计的终点特性认为不合适，则需要控制一些过程参数，以获得满意的终点特性。即使一次测量可以提供足够的信息，在处理过程中可以想到在多个时间点进行测量。
根据本发明的至少一个实施例，发射电磁辐射，接受电磁辐射以及确定所述物理量的步骤可以连续地执行或者重复执行，以获取与过程进程相关的数据。通过连续地监视该过程进程(或至少进行几次)，可以提供多次适当控制该过程的机会。光谱测量可以在制药过程的仅某一个，某几个部分或整个过程中连续地执行。连续或重复地测量产生所述物理量测量值的序列，且允许要在多个时间点上确定的参数值的组合。值得注意的是，本段描述的测量相关，术语“连续”应当解释为包括在多个离散时间的测量，其不随机或随意地执行，而是最好有特定的重复率。
即使进程可以根据一次测量来进行控制，仍然可以与过程的连续或重复监视结合实现更加动态的控制。根据本发明的至少一个实施例，至少部分根据所确定的值的组合中的至少一个参数来控制该过程。如果所述至少一个参数值偏离了基准值就做出确定。从这种偏离获得的信息可以与该过程的状态有关。该过程适于至少部分地根据所述信息来控制。例如，如果在某一个时间点确定含水量比基准值低，则要向制药处理容器内部成分中加入更多的水。
除了控制水(或其他液体)量的上述例子之外，还有许多其他过程参数适于被控制。例如，过程参数可以是将水(或其他液体)导入处理容器内的速度或速率，如单位时间的体积。另一个可以控制的过程参数是向将水或其他液体导入处理容器内的实际时间点。另一个过程参数是该过程结束的时间点。再另一个参数是将水或其他液体导入的容器的地方或位置，或者用于导入的喷嘴的方向。混合仪器如推进器，搅拌器或叶轮的输出或旋转速度，以及这种混合仪器的角度也是可以控制的过程参数。注意到可以控制的过程参数与要估计的成分的参数(成分参数)是不同的。然而，过程参数可以根据对成分参数的估计来适当地控制。
从上面应该清楚，根据本发明的至少一个实施例，将测量值用于定义制药过程以控制该过程。
如上所述，有时期望在开始处理制药容器内的制药材料之前执行根据本发明的测量。这就允许获得初始数据以预测处理途径或处理过程。例如，即使供货商提供的制药材料宣称具有特定的含水量，但是在比如运输过程中会产生变化，并且在其被插入处理容器时有所不同。因此，通过确定相关的预先定义的参数值的组合，可以预测如果满足特定条件该过程将如何进展，例如，如果特定过程参数被已知的方式控制。因此，根据本发明的至少一个实施例，发射电磁辐射，接收电磁辐射，确定物理量的值，和确定所述预先定义的参数值的组合的步骤要在开始处理制药材料之前进行。然而，所述实施例还可以包括在处理过程中执行所述步骤。
在某些情况下，根据本发明的至少一个实施例，确定所述预先定义的参数值的组合的步骤可以在处理完制药容器内的制药成分以后执行。这也许对随后的研究或分析有优势。换句话说，通过将获得的与物理量相关的光谱数据作为操作频率的函数存储就可以实现该过程的发展或进展，其中数据不必立即进行分析，而是如果期望可以在稍后的阶段进行分析。例如，如果产品，例如药片，最终具有一些感兴趣的或者意想不到的特性，就可以检索所存储的数据，从而调查是哪一部分过程引发了该事件。如果该产品的这种意想不到的特性是不期望的，并且在检查了该过程中估计的参数值(如果在几个时间点进行了连续测量)后，未来对制药材料的处理可以被改变以防止这种缺陷。另一方面，如果这种感兴趣的或者意想不到的特性是好的，那么可以使用该过程中的参数评价的分析，以便在将来还能实现类似的好结果。
根据本发明的至少一个实施例，作为在该过程完成之后确定所述预先定义的参数值的组合的替换，在处理过程中执行所述组合的确定也是可以想象的，但是从这种确定提取的信息只能在该过程完成后进行评价。
另一替换将在稍后的阶段不仅执行确定所述预先定义的参数值的组合的步骤，还执行在完成对制药材料的处理之后将物理量的值确定为频率的函数的步骤。因此，在执行过程的同时，电磁辐射将被接收，其带有的信息将被保存，而不立即确定相关的物理量的值。
电磁辐射可以使用任何包含天线或天线阵列的适当的传送系统发射到容器内。同样的，与容器中的制药成分相互作用的电磁辐射可以被任何包含天线或天线阵列的适当的接收系统接收。应当注意的是，一个单元可以实现发射和接收的功能，其中该单元既可以发射电磁辐射，也可以其后接收电磁辐射。还应当注意的是，与一个容器结合使用的多个发射机和接收机系统，例如，取决于容器的维度和几何学形状。
另外一个选择是提供在通用模块上的发射机和/或接收机阵列。这样的发射机/接收机阵列可以是一维的形式，其中发射机和/或接收机位于一条直线上，或是二维形式，其中发射机和/或接收几布置为矩阵。其它的形式也是可能的。设置为模块的这种形式的阵列可以看作是由许多子天线组成的大天线，或者模块上的每个发射机和/或接收机都可以看作是多个独立的天线。所述多个天线因此可以看作位于相对于处理容器的相同位置，或者可以看作位于不同点但是之间的距离很小。还应当理解的是，多个阵列可以在处理结构上同时用于测量。使用阵列的优势在于可以通过选择性地激活一定量的子天线来控制发射的电磁辐射束的宽度和方向。
发射机和接收机系统可以作为可以导入处理容器内部的仪器来实现，也可以作为用于远程评估的非侵入，非破坏性天线来实现。在后一种情况下，处理容器可以开被提供窗口，使其可以透过所要发射的电磁辐射频率。微波/THz频段非常适合这种非侵入性测量。
通过实现多对发射机和接收机，可以估计预先定义的参数的二维和/或三维分布，例如，通过使用断层扫描法。因此，就可能检测例如处理容器内的成分的不同部分中的不同温度或湿度，并且因此可以响应于所测量的分布来控制该过程。另一种获得这些空间分布的方法是用一对发射机和接收机，并以高的采样率做出运动的成分的多个连续测量。这种方式中，所测量的时间可变性与空间信息相关。
从上面可以看出，本发明提供了一种监视和控制制药过程的新的可能性。在线实现这种系统的可能性，以及同时使任何过程的清楚的需要是另外一个附加的好处。
本发明使用大量的频率，允许同时估计一组参数，其中，这些参数包括材料特异性参数(如含水量)和材料的物理状态(如密度和温度)。
应当明白的是，本发明并不仅限于批过程，其中处理容器接收一批原料，处理该材料，并当之前的批从容器中移除后接收新的批。相反，本发明适用于连续的过程以及批过程。因此，本发明可以应用在连续过程中，其中，该成分流过容器(如管子)而没有中断，并且在流动过程中被处理。因此，该成分参数无论是批过程还是连续过程都可以确定。
图1示意性地示出了具有用于实现根据本发明的方法的设置的处理容器；图2a和2b示出了用于实现根据本发明的方法的实施例的工序的流程图；图3a和3b示出了处理容器内的光谱成分的示意图，还示出了假设的不同成分物质的作用；图4示出了材料中的含水量的不同起始值作为时间的函数的示意图；图5示出了对于图4中的具有不同含水量的起始值的材料，概率密度作为在某一时间点上的微粒尺寸分布的函数的示意图。
具体实施例方式
图1示意性地示出了具有用于实现根据本发明的方法的设置的处理容器1。该图中的处理容器1示出为高剪切成粒容器，其中，将活性组分与填充料以及结合物(binding substance)，如水混合在一起。然而，本发明的方法也可以用于其中处理制药材料2的其他形式的处理容器。
容器壁上设置有第一探头3a，比如天线或天线阵列。第一探头3a既可以用作发射机也可以用作接收机。因此，它可以发射电磁辐射，并接收已经与容器1内的制药成分2相互作用的反射的电磁辐射。或者，如虚线所示，还可以设置第二探头3b(天线或天线阵列)，其中这些探头中的一个用于发射电磁辐射，另一个探头用于接收电磁辐射。因此，该设置可以包含反射模式或发射模式的操作。探头3a，3b适合在微波频段或THz频段操作，从而获得满意的电磁辐射穿透深度。探头3a，3b可以插入通过容器1的壁，或布置为在容器1之外，透过至少对电磁辐射部分透明的窗口发射和接收电磁辐射。如果使用其他频段，如NIR，则适于使用可插入的探头。
分析和控制单元4连接到至少一个接收电磁辐射的探头。分析和控制单元4在此被示出通过导线5a和5b分别连接到两个探头3a和3b。然而，分析和控制单元4还可以通过其他装置连接到3a和3b上，如无线电控制或同轴电缆连接，其中，电磁波将所有波传导到分析和控制单元4。
分析和控制单元4控制电磁辐射的发射和接收，尤其是用于辐射的多个频率。然而，可以想象的是可以用独立的单元来控制探头的操作频率。根据所接收的电磁辐射，分析和控制单元4可以分别在多个所接收的频率上确定物理量的各个值，如容器1内的成分的介电常数。或者，物理量可能只有实部或者只有虚部或者是介电常数，或者是相位或幅度改变。可存储所得到的光谱数据供以后分析，或者可立即分析。因此，分析和控制单元4可以确定对于所述多个频率，将大致地得出光谱数据的预先定义的成分物理参数值的组合，如温度，含水量等。
根据对内容物2的参数的估计值的确定结果，容器1内的处理可以被手动或自动地控制。例如，系统可以适当包含反馈环，用于自动控制系统，或可选地可以激活报警信号以便操作者采取手动动作。适当地，如果一个或多个所估计的参数值与存储的基准值不同，分析和控制单元4就自动开始进行过程控制。容器1设置有供水器件6，例如包括喷嘴或喷嘴系统，用于向容器1的成分2中加水。容器1还设置有混合器件7，例如叶轮，用于搅拌和混合成分2。分析和控制单元4通过导线8和9或通过其他装置分别可操作地连接到供水器件6和混合器件7。因此，例如，如果诸如含水量的参数测定出来比较低，分析和控制单元4就控制供水器件6使得向容器1的成分2中加水。另一个例子是水量是满足的，但是材料上没有形成足量的表面水(表面水与将要开始的聚结过程有关)，在这种情况下，控制和分析单元4控制混合器件7的操作，使其加快形成这种表面水的速度。
也可以应用其他类型的过程控制和测量。例如，可以控制向容器内加水的速率。容器中水量的改变可以被检验以与所期望的的加水速率一致。例如通过检验连续的样本测量值的数量是否与每个样本中的水量相同，可以测得水分布的均匀程度。而且，可以测量和控制湿度的三维分布。另有其他的控制和测量方法可以采用，其中一些已经在“发明内容”中描述过。
图2a和2b示出了用于实现根据本发明的实施例的方法的工序的流程图。如图2所示，该工序从一般的开始步骤S1开始，可以包括合适的处理容器准备。接着，在步骤S2，制药材料被导入处理容器。实际的处理制药材料的过程从步骤S3开始，所述过程在成粒过程的情况下可以是将制药材料干式混合。此后，在步骤S4，根据发明性方法执行了初始的测量和分析。
正如在图2b中分别看到的，步骤S4可以分为三个子步骤。在第一个子步骤S4a中，控制发射机向容器及其内的成分，在这里是制药材料，发射多种频率的电磁辐射。在接下来的第二子步骤S4b中，控制接收机接收已经与所述成分相互作用的电磁辐射。在随后的子步骤S4c中，分析和控制单元被布置为根据所接收的电磁辐射，对多个所述频率确定与所述成分相关的相应的物理量的值(如介电常数)，并且还确定用于对于所述多个频率近似地得到所述物理量的所确定的值的所述预先定义的参数值的组合。如前所述，预先定义的参数的例子可以是温度，水的状态(氢键的级别)或含水量等。
根据步骤S4中的初始测量和分析的结果，一个或多个过程参数在步骤S5中被控制(见图2a)。由于制药材料从材料供货商输送时特性不一定一直相同，初始测量和分析提供了关于如何早期控制该过程的信息。例如，在成粒过程中，如果确定了在步骤S4中在干式混合后的含水量比平时少，则与其它情况相比，要在步骤S5中向容器中加入更多的水。在步骤S6中进行新的测量和分析，与前面包括子步骤S4a，S4b，S4c的步骤S4中进行的相对应。测量和分析的结果在步骤S7中进行评价，其中，检验参数的估计值是否与基准值足够接近，例如在成粒过程的情况中，成分是否已经满意地被混合并获得了所期望的特性。如果没有的话，该工序返回步骤S5，其中控制相关的一个或多个过程参数，以获得所期望的成分特性。在随后的步骤S6中的测量和分析之后，在步骤7中再次进行检验，是否满足了所定义的条件。当最终在步骤S7中的检验得到肯定结果时，该工序将在步骤S8结束，这在成粒过程的情况中意味着混合结束，且成分可以从成粒容器中分配，以便在另一处理结构中进一步处理。
应当注意的是，图2a和2b中仅仅给出了如何实现处理制药材料的方法的示例性的例子。在步骤S2和步骤S3之间或与步骤S3同时进行与步骤S4相应的测量和分析。
鉴于前面所述的现有技术的监视和控制处理容器内的过程的方法非常不精确。本发明允许对那些提供由现有技术方法不能获得的信息的参数成分进行分析。例如，根据本发明的至少一个实施例，提供了一种使用前面提到的方程来确定成分的参数值组合的方法ϵa(f,T,LC)=ϵLa(f,T)·VL+ϵAira·VAir+Σi=1nϵMia(f,T,LC)·VMi]]>其中所有的参数都可以被很好的估计。这可以和现有的方法相比，现有方法中有些参数很难或几乎不可能适当地估计。上面的方程可以用来作为讨论图3a和3b的基础，然而，如独立的权利要求所界定的发明还包含其他选择。由于目前没有一种方法可以提供对所有参数的估计，本发明所获取得参数值，作为范例，与模拟的光谱测量值相比较。
因此，图3a和3b示意性地示出了成粒容器中的成分的模拟光谱测量以及来自不同成分物质的假设的模拟作用的示意图。在这个例子中，假设粒状材料的介电常数为ε＝ε′-jε″，是频率在0.2到20GHz区间内的函数。为了对进程进行控制，该测量要在线地进行。测量可以使用反射模式或发射模式来执行。后者的优势在于该信息是从一定体积的材料中获得的，而前者的信息主要来自表面。在这个例子中，纯水被用作粘合材料(binding material)。现在的方法适合于任何材料的组合。假设成粒材料的介电特性εM被建模为频率f、材料的含水量WC和温度T的函数，且使用由Debye方程很好的描述的f和T与纯水的介电特性εWater相关这一事实(使用Fawwaz，T.U.，R.K.Moore，和A.K.Fung，1986年在“Microwave Remote SensingActive and Passive”，卷IIIFrom Theory to Application，第2020-2022页，ISBN 0-89006192-0中提出的模型常数结果)，可以为总介电常数ε(f，T，WC)建立为上述方程的一个特例的下列模型ϵa(f,T,WC)=ϵMa(f,T,WC)·VM+ϵWatera(f,T)·VWater+VAir]]>这里i∈(M，Water，Air)，Vi是第i种物质相对于总体积V的体积比，最后一项中近似值使用εAir≌1-j0。文章中的能量常数a的建议值为a∈(12,13)]]>这里选择 。在这个示例性模拟成粒系统中，上述方程中第二项用来说明没有水被成粒材料所吸收(具有提醒不只是主体(bulk water)水的作用)。最后一项用来考虑所测量的成粒质量的总密度的变化。
模拟按照如下步骤进行1.假设特定过程状态在一个例子中T＝27℃，成粒材料含水量为15％，体积分布如表1所示。使用这些值以及这些条件的模型值εM和εWater以及频率值，产生关于总复数介电常数ε的光谱，图3a示出了其实部，图3b显示了其虚部。一旦产生，这些光谱就受到不同数量的高斯噪声的扰乱(见表1)，以便模拟真实的在线观察。图3a和3b显示了假设的不同物质的光谱分布，以及模拟噪音在线测量的光谱(图中的粗线)。仍然要注意的是，在图3a和3b中由曲线显示的成粒材料，水和空气的介电作用之和等于测量出的总介电常数。
2.接下来假设这些模拟的光谱是在线测量的。然后尝试根据光谱来求得成粒材料中吸收的含水量，系统的温度和上述组分的体积比。表1给出了模拟估计值以及将以上方程反演(inverting)后的估计值。为了求得未知数，要使用非线性最小二乘反演程序。情况1假设温度T未知，而在情况2和情况3中假设温度使用一些外部方法来测量。情况2和情况3的优势在于所要估计的未知数较少，其可以容许较大的测量误差数量级，前一种情况则需要测量时的噪声比较低。然而，前一种的优势在于无须使用附加的传感器。要注意的是，情况1和情况2中，使用相同的测量误差数量级，其中情况2给出了最好的结果。在具有分别的温度测量值的情况2和情况3的模拟中，使用不同的测量误差数量级，情况2因为测量误差较小而获得了较好估计结果。
表1模拟中使用的参数值以及在方程1反演后它们的估计值。从三种不同情况得到的结果如下所示1)假设温度是其中一个未知数，2)假设温度已知，测量误差与第一种情况相同，3)假设温度已知，并且测量误差不同。
通过这种方法获得的关于成粒材料中含水量的信息和其他估计的参数可以提供关于成粒过程如何展开的指示。例如，在成粒材料加湿过程中的测量可以指示是否需要进行主动控制，其可以通过例如改变加水的速率或叶轮的速度来施加。通过这种方法获取的在线信息也可以在成粒过程完成后，用于检验该过程是否按照预期的方式进行，如果没有，则注意从该特定成粒过程产生的最终产品的未来的质量检验。
应当注意的是，用上述方程获取的信息仍然可以用于估计其他参数值。例如，由于湿的成粒材料和水的密度都可知，所以可以根据体积比Vi估计成分的密度。水的状态也可以估计，比如有多少水是自由的，有多少水被束缚在成粒材料内。任何被俘获在成粒材料微粒之间但是没有被吸收(束缚)的水都被充分地作为自由水，与其他自由水一同被测量，并被检测为VWater。因此，如果开始的值已知，加水量已知，水的状态就可以由上面的方程来估计。这可以是估计的感兴趣的参数，由于它会影响成粒的信息。因此，当成分中的水量提供一些信息时，被材料束缚或吸收的水量提供了与过程进程监视相关的其他信息。
图4显示了材料中含水量的不同起始值作为时间的函数的图。该图可以用来解释成粒过程，然而，这也可以应用于其他的制药过程。在图4中显示了两条曲线A和B。曲线A代表其中材料在成粒过程开始之前具有4％的含水量的状况。曲线B代表其中材料在成粒过程开始之前具有8％的含水量的状况。成粒过程开始后，材料进行一段时间t1的干式混合。在此期间，材料中不加入任何额外的水，并且因此，含水量保持不变，其由曲线A和曲线B的水平延伸表示。在t1时刻，加入水异促进粒的形成。如果在状况A和状况B中加水的速率相同，那么在t3时刻完成加水后，状态B中的含水量要比状态A中的多。
制药材料含水量的差别会导致微粒尺寸分布的不同。图5示出了在所述t3时刻作为微粒尺寸分布的函数的概率密度图。因此，起始含水量为8％的状况B的微粒分布与起始含水量为4％的状况A的微粒尺寸分布有所不同。例如，如果发现根据状况A的微粒尺寸分布比根据状况B的微粒尺寸分布可以提供更好的压片特性，那么期望控制成粒过程使得达到合适的微粒尺寸分布，即使起始材料的含水量不是4％。因此，如果成粒过程开始时按照本发明的方法进行测量，并且显示含水量如图4中曲线B所示的为8％，则可以适当地控制加水。一个选择是在干式混合后，即t1时刻后缓慢地加水，以便到t3时刻含水量可以达到预期的值。这由虚线B′示出。另一个选择是在t1时刻，以正常的速率加水，并继续执行测量。当在t2时刻达到所期望的含水量时立即停止加水，在t2到t3时刻之间进行余下的湿式混合。这由虚线B″示出。另外还有一种选择是在t2时刻和t3时刻之间加水，或分几次加水而不是连续加。适当地，测试要多次进行，测试结果反馈回控制环路。
应当注意的是，在此给出的量4％和8％仅作为例子说明，应该理解的是，控制该过程的内在想法也适用于其他的百分比。相似地，对含水量和/或微粒尺寸分布的控制在此处也只是作为控制参数的例子说明，应当理解的是其他的参数也可以被控制。例如，混合器件(如叶轮)的速度，也可以被控制以达到所期望的颗粒尺寸分布。它既可以单独控制，也可以和加水控制组合。另一个选择是控制叶轮的转矩角。
权利要求
1.一种涉及用于处置制药处理容器内的制药成分的方法，其中，所述成分具有大量预先定义的变量值参数，所述方法包括向所述容器及其成分中发射多种频率的电磁辐射，接收已经与所述成分相互作用的电磁辐射，对于所述多个频率，根据所接收的电磁辐射，确定与所述成分相关的物理量的相应值，和确定用于对于所述多个频率近似地得到所述物理量的所确定的值的所述预先定义的参数值的组合。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述物理量是所述成分的介电常数，或至少其实部或其虚部，其中所述方法包括根据所接收的电磁辐射，对于所述多个频率确定所述成分的相应介电常数，和确定用于对于所述多个频率近似地得到所确定的介电常数的所述预先定义的参数值的组合。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述物理量是所接收的电磁辐射的相位和/或幅度，其中所述方法包括对于所述多个频率，比较所接收的与所发射的电磁辐射的所述相应相位和/或幅度变化，和确定用于对于所述多个频率近似地得到所确定的相位和/或幅度变化的所述预先定义的参数值的组合。
4.如权利要求1-3中任何一项所述的方法，其中，确定所述预先定义的参数值的组合的所述步骤通过下列步骤中的任何一个或任何组合来确定经验广泛参数空间校准所述辐射能量与所述容器内成分的相互作用的理论物理建模，和多元分析法，例如主成份分析(PCA)或隐结构投影(PLS)。
5.如权利要求2所述的方法，其中，确定所述预先定义的参数值的组合的所述步骤包括对于对应各个频率确定的每个介电常数ε(f，T，LC)，对下列方程求解ϵa(f,T,LC)=ϵLa(f,T)·VL+ϵAira·VAir+Σi=1nϵMia(f,T,LC)·VMi]]>其中，该方程针对具有N种不同的制药材料，vMi是第i种制药材料相对于总成分体积V的体积比；εMi是所述第i种制药材料的介电常数；VL是液体，如水相对于总成分体积V的体积比；εL是液体，如水的介电常数；VAir是空气相对于总成分积V的体积比；εAir是空气的介电常数，优选近似为1-j0；f是频率；T是所述容器内的成分的温度；LC是所述材料的液体成分，和a是幂律常数。
6.如权利要求1-5中任何一项所述的方法，其中，所述多个频率在100MHz至10THz之间的范围内，适宜在300MHz至300GHz之间的范围内。
7.如权利要求1-6中任何一项所述的方法，其中，至少连续地或重复地执行发射电磁辐射，接收电磁辐射，以及确定物理量的所述值的所述步骤，从而获得与所述过程的进程相关的数据。
8.如权利要求1-7中任何一项所述的方法，还包括至少部分根据所确定的值的组合中的至少一个参数来控制该过程。
9.如权利要求8所述的方法，包含确定所述至少一个参数值与所述参数的基准值之间的偏差，并提取与所述过程的状态有关的信息，和至少部分根据所述信息控制所述过程。
10.如权利要求1-9中任何一项所述的方法，其中，所述过程是用于处理高剪切成粒容器中的所述成分的高剪切成粒过程。
11.如权力要求8或9所述的方法，或如从属于权利要求8或9时的权利要求10所述的方法，其中，控制所述过程的步骤包括控制过程参数，所述过程参数是来自具有下列组成的组中的至少一个导入所述处理容器的水或其他液体的总量，速度或速率，如每单位时间内的体积；要向所述处理容器内导入水或其他液体的时间点；结束所述过程的时间点；导入水或其他液体的位置，或用于这种导入的喷嘴方向；混合仪器如推进器，搅拌器或叶轮的输出或旋转速度；以及这种混合仪器的转矩角。
12.如权利要求1-9中任何一项所述的方法，其中，所述过程是用于使干燥容器内的所述成分干燥的干燥过程。
13.如权利要求1-9中任何一项所述的方法，其中，所述过程是用于混和混合装置中的所述成分的混和过程。
14.如权利要求1-13中任何一项所述的方法，其中，权利要求1中定义的所述步骤至少在以下过程开始之前执行，所述过程用于处置所述制药处理容器内的制药成分。
15.如权利要求1-7中任何一项所述的方法，其中，确定所述预先定义的参数值的组合的步骤，或至少评价从这种确定可提取的信息的步骤在处置所述制药处理容器内的所述制药成分的过程完成之后执行。
16.如权利要求1-15中任何一项所述的方法，其中，所述成分的参数是来自具有下列组成的组中的任何组合所述成分的温度；所述成分的密度；水的状态/束缚，如自由或与其他材料结合的水量；含水量；和所述成分中一种或多种物质的体积比，所述物质适宜是制药材料，水和/或空气。
全文摘要
本发明提供了一种涉及用于处置在制药处理容器中的制药成分的过程的方法。成分中含有大量的预先定义的变量值参数。根据该方法，将各种频率的电磁辐射发射到容器及其成分上。接收与成分相互作用的电磁辐射。根据接收到的电磁辐射，对于多个所述频率，确定与成分相关的物理量的值。确定用于对于所述多个频率近似地得到所述物理量的所确定的值的所述预先定义的参数值的组合。
文档编号G01N22/04GK101088006SQ200580044449
公开日2007年12月12日 申请日期2005年12月20日 优先权日2004年12月22日
发明者S·福莱斯塔德, L·格勒迪纳尔斯凯 申请人:阿斯利康公司