专利名称：具有光学匹配基板的生物传感器的制作方法
具有光学匹配基板的生物传感器本发明涉及传感器，尤其涉及化学、生物化学或者生物传感器以及制 造和操作所述传感器的方法。所述生物传感器特别用于临床诊断应用，例 如传染病的诊断，以及用于监测食品质量、环境参数等等。灵敏度对于任何生物传感设备来说都是至关重要的。经常使用借助荧 光或者化学发光的光学检测。典型地，将玻璃或者无定形聚合物基板与经 由特定耦合的化学物质附着到表面的固定捕获探针一起使用。通过由结合 在表面上的结合位点的标记物所产生的光的强度来测量生物结合。所发射 的光在所有方向传播，但仅其一部分可投射到传感器表面上。作于接近基 板的结果，无论传感器是以反射模式还是以透射模式使用，大部分光被耦 合到基板中而不能到达传感器的顶部或者其底部。已经提出非多孔基板上结构化的表面来改善光外耦合(outcoupling)。朝向表面的结合动力学由于层流(能斯特边界层)中的扩散限制而受 到限制。这降低了结合速率和信号增强，并且由于通常不能等待平衡，因 此也降低了测量的灵敏度。为了克服这种限制，已经开发了流通型布置， 其中捕获探针附着到垂直于基板平面的微通道壁。被分析物从小孔流过。 由于尺寸很微小，避免了扩散限制。而且，特定表面面积显著地增加，使 每个投射区域上可固定更多的标记，从而增强信号(例如参见US6635493、 US6383748)。但是，光外耦合还受到非均质结构的影响。作为这些已知设计中各向异性孔结构的备选，在滤膜中存在的随机结 构可被用于所述流通型设备。捕获探针以及相应的固定标记沿着膜的厚度 方向分布。产生的光必须通过散射介质到达传感器表面。该过程效率相当 低。荧光检测的一个重要方面是分离来自发射光的激发。由于对于大多数 荧光体来说斯托克斯位移很小(通常为20nm)，需要高质量的滤光器(filter optical)来区分发射光与激发光。在光散射强的情况下，激发光将沿着检测 器的方向被散射，这增加了通过滤光器的泄露，由此增加了检测的背景水平。例如，具有200nm有效孔大小的150微米厚的多孔尼龙膜的远场光透 射仅为0.3%，如同浸泡在水中测定的那样。因此，使用现有的系统，许多光被损耗和/或作用于背景水平，这随后 降低了信噪比。这种低效率的主要原因在于光在流通型设备中使用的多孔 基板中的散射。损耗的光降低了信号，杂散光增强了背景并以此降低了生 物传感器的灵敏度。存在提高光外耦合效率并相应地提高传感器的灵敏度 的需要。本发明的目的在于提供改进的传感器，尤其是化学、生物化学或者生 物传感器，以及制造和操作所述传感器的方法。在一方面，本发明提供了用于液体被分析物溶液的流通型传感器，其 包括多孔基板，将被分析物溶液以流通型布置输送到多孔基板的装置，其 中多孔基板和待用的被分析物溶液之间的折射率之差小于0.15。这为传感 器提供了改进的光学输出。多孔基板和被分析物溶液之间的折射率之差优 选小于0.08，更优选小于0.03。基板的折射率越接近于与被分析物溶液之 一匹配，传感器就越有效，例如具有更高的灵敏度。在本发明的另一方面，提供了用于液体被分析物溶液的流通型或者流 过型传感器，其包括多孔基板，用于将被分析物溶液输送到多孔基板的装 置，其中多孔基板的折射率范围为1.24到1.42或者在1.31和1.35之间。这些范围允许基板的折射率与被分析物水溶液的折射率匹配。在本发明的又一方面，提供了用于液体被分析物溶液的传感器，包括 多孔基板，用于将被分析物溶液输送到多孔基板的装置(9)，其中，多孔基板和被分析物溶液之间的折射率之差小于0.15，所述多 孔基板具有纳米孔隙度(nanoporosity)。多孔基板可包括纳米孔。这些纳米孔优选具有封闭室的形状，并可充 满空气。纳米孔的平均直径大小优选从1到100nm，例如10到90nm。纳 米孔隙度的使用具有纳米孔可影响整体折射率而不引起散射的优点。由于 纳米室填充有具有低折射率的诸如空气的气体，基板中的纳米室的填充分 数可被改变以调节基板的折射率。优选地，纳米孔的体积填充率Vp在多孔基板的1°/。到50%的范围内。
优选地，传感器适于使用以水为基础的被分析物。优点是在健康和食 品诊断方面的许多重要应用使用在水溶液中的目标。
多孔膜可由设置有流体通道的支架来承载。这使得可以使用支撑的基 板，使得可在较宽范围内选择其厚度。这允许光效率在基板中光发射器的 数目和光的散射方面被优化。优选地，支架是多孔的并具有比多孔基板大 得多的孔大小。这防止了支架中的通道阻碍来自和到达基板的流动。
基板可由无机或者有机材料或者二者的结合制成。聚合物纤维形式的 有机材料可以很容易制造，且重量很轻。而且有机材料可具有较低的折射 率。无机材料具有可被精确加工的优点，例如通过蚀刻或者模塑。与聚合 物材料相比，无机材料更加通常是亲水的。例如，多孔基板可包括石英， 无定形Si02，有机改性硅氧烷或者它们的组合。
本发明的传感器还包括使被分析物朝向和/或经过基板流动所需的支架 中的微通道。这些微通道是开放的，并且提供了用于传感器的液体输入导 管和基板主表面之间的连接。通道的典型直径大小在50—500nm的f[—量级。 基板的微通道优选为亲水的。这允许利用被分析物水溶液润湿，这是这种 生物传感器的通常应用。
优选地，捕获探针被保持或者保留，例如附着或者固定在多孔基板上， 被分析物溶液中的分子，例如生物分子，与多孔基板结合。
在优选实施方式中，传感器是生物传感器。在最优选的实施方式中， 多孔基板是膜。
在另一方面，本发明提供了如前所述的传感器用于液体溶液的用途， 其中，多孔基板和被分析物溶液之间的折射率之差小于0.15。
现在将参照附图通过例子来描述本发明可如何实施，在附图中
图1显示了根据本发明的实施方式的多孔膜的布置；和
图2显示了根据本发明的实施方式的生物传感器的框图3显示了用于流过型传感器的本发明的进一步的实施方式的细节。
将参照特定实施方式并参照特定附图对本发明进行描述，但本发明不限于此，而仅由权利要求书来限定。权利要求书中的任何附图标记都不解 释为对本发明范围的限制。所描述的附图仅仅是示意性的而不是限制性的。 在图中，出于说明的目的， 一些元件的大小可能被夸大，而不是按比例绘 制。其中在本发明的说明书和权利要求中使用了术语"包括"，但这并不排 除其它元件或步骤。当谈到单数名词时使用了不定冠词或者定冠词，例如 "一"或者"一个"、"所述"，除非另外特别指明，它们也包括该名词的复 数。
此外，说明书和权利要求书中的术语第一、第二、第三以及类似术语 用于区分相似元件，但对于描述前后顺序或者时间顺序来说不是必需的。 应当理解，如此使用的术语在合适的情况下是可以互换的，并且在此描述 的本发明的实施方式能够以在此描述或者示出的顺序不同的其他顺序操 作。
本发明涉及传感器，特别是化学、生物化学或者生物传感器以及制造 和操作该传感器的方法。特别是，本发明的传感器可用于临床诊断应用， 例如传染病的诊断，以及用于监测食品质量、环境参数等等。
本发明的一个方面是使多孔基板的折射率与与所述基板一起使用的被 分析物溶液匹配。荧光检测的一个重要方面是分离来自发射光的激发。由
于对于大多数荧光体来说斯托克斯位移很小(通常为20nm)，需要高质量 的滤光器来区分发射光与激发光。通过防止激发光束进入光学检测器中， 例如通过减少激发和/或发射光的散射，由于滤光器限制造成的背景被显著 降低。当在流通型布置中使用多孔半透明基板时这提高了效率。
在实施方式中，利用具有用于改进的光学信号输出的特定膜结构的基 板的描述了流通型或者流过型传感器。半透明多孔膜具有捕获探针，溶液 中的生物分子与其结合，该捕获探针被保持、保留、附着或者固定在微通 道上。结合引起例如来自与探针相关联的荧光体的发光度或者颜色或者光 输出的改变。被保持、保留、附着或者固定在多孔基板上的分子可被称为 光可变分子。传感器的灵敏度尤其取决于从膜的光外耦合的效率。通过用 光学匹配材料代替常规的膜，避免了光散射。这导致光输出的显著增加， 因此导致生物结合更灵敏的测量。避免或者降低了激发光束以及发射光二 者的损耗。由于没有散射，光路中的成分变得更加有效。膜的尺寸优选为机械稳定的，例如大约150微米厚，例如从IO微米到lmm的厚度范围内。 在优选实施方式中，膜与基于水的被分析物光学匹配。这减少或消除 了光散射并设置了膜的折射率方面的限制。水的折射率为1.33。本发明包 括有效折射率为1.24到1.42之间的多孔膜材料的使用。可用于本发明的膜 的例子是含有微通道的多孔材料形式的纳米多孔石英，例如通过被分析物 的流动，生物探针可固定在或者可被保持或者保留在所述微通道中。与被 分析物水溶液有关的探针的例子是核酸探针，寡聚DNA和/或抗体、抗原、 受体、半抗原或者用于受体的配体、蛋白质或者肽、脂类、脂肪酸、碳水 化合物、碳氢化合物、辅因子、氧化还原试剂、酸、碱基、细胞部分、亚 细胞部分、病毒或细菌或者原生动物样品、病毒、细菌或者原生动物片段。 多孔膜的折射率可通过选择或者改变纳米材料的密度来调节，例如通过设 置材料中纳米孔(nanopoare)的体积分数来设定。
用于液体流动的孔隙度远大于用于调节折射率的纳米孔隙度。典型地 形成大小为IOO—IOOO微米的通道。这可通过各种技术来获得，例如微模 塑和/或受控相分离。膜可由含有显微或者肉眼可见的流体通道的其它支架 来承载。
已经发现，流通型或者流过型光学传感器的光产额通过使用光学匹配 的多孔膜材料，尤其是光学匹配的多孔膜材料减少光散射而被显著地增强。 散射强度大体上与多孔膜材料和膜中流动的和/或流过的流体之间的折射率 不匹配的平方成比例，这意味着甚至在不正确匹配的情况下，光输出的增 益也是有用的。根据本发明，在测量波长处折射率0.15或者更小，优选0.08 或更小，更优选0.03或更小的不匹配是有用的。该不匹配可表示为折射率 10%或更少的不匹配，优选6%或更少的不匹配，最优选2%或更少的不匹 配。
优选的是多孔膜材料是亲水的，或者小孔涂覆有亲水物质或者小孔被 处理使它们亲水，例如等离子体(plasma)处理。对于具有折射率1.33的 被分析物溶液来说，优选多孔膜的折射率在1.24到1.42之间，更优选在1.31 到1.35之间。这增加了激发光束以及发射光两者的透射，因而提高了测量 的灵敏度。
根据本发明的生物传感器可与光学检测器或者传感器一起使用或者包括光学检测器或者传感器。光学检测器可以是光学传感器，诸如CCD照相 机的照相机或者任何其他包括显微镜的光学检测设备。适用于传感器输入 的合适探针包括在多孔膜中。这些探针可包括发光分子或者附着有发光分 子，诸如荧光或者化学发光分子(有时候被描述为"荧光体")，当目标分 子与探针结合时这些发光分子发光或者改变它们的光输出。所述分子将被 描述为光学可变分子。或者，探针可包括或附着有分子，当目标分子与探 针结合时，该分子改变颜色或者发光度(即也是光学可变分子)。任何这些 探针可通过光学检测手段来检测。在下面将仅仅以荧光体为参考，但本领 域技术人员将会理解，本发明的任何实施方式都可使用当与被分析物目标 分子结合时改变它们的光学输出或者表象的探针。
荧光体或者其他光学可变分子通过附着或固定在微通道表面上而被保 持或者约束。例如它们可共价附着到膜中的微通道内部。该膜可被结合在 流体通道中或者与具有流体通道的其他支架合并，从而进一步提高了到传 感器表面的光外耦合。
在优选实施方式中，膜与水之间的折射率的匹配通过使用封闭室纳米 多孔材料作为膜材料来实现。在一种实施方式中，在微米尺度上存在共连 续形态(co-continuous morphology),即存在遍布整个膜的微通道，而在纳 米尺度上存在封闭纳米孔。开放的微通道的作用是允许被分析物溶液朝向 和/或遍布整个膜的流动，而纳米孔的作用是降低膜材料的折射率。
例如，膜材料可以是有机改性硅氧烷。也可使用其他材料。膜材料可 以是无机的，例如包括或者基于Si02的材料，或者有机的，例如热塑性或 者热固性聚合物。与水的折射率1.33相比，无定形Si02折射率为1.46，尼 龙为1.53-1.56，硝化纤维为1.51。对于稀释水溶液来说，折射率差因此在 0.13到0.23之间。如果光学透射以10到100的因子增加，折射率差则以3 到10的因子减少，即减少到0.06到0.02。
根据本发明，假如多孔基板具有纳米尺度的合适孔隙度而由此降低了 折射率，则也可使用甚至具有高折射率的材料。
例如，折射率为1.39的基质可给出水的显著改进。折射率为L35的基 质必须是透明的，即很少或者没有散射。少量材料是可利用的，它们具有 低于1.4的折射率，例如高度氟化材料，如全氟烷烃(TeflonAF: n=1.30)。后一类材料显示了强疏水性，这对于流经毛细管的水溶液所需的压力来说是不利的。因为具有很小的"化学入口" (chemical access),这些材料 在它们结合捕获探针的能力方面也是非常受限的。但是，通过调节氟化程 度和合适的等离子氧处理，可在表面产生足够的反应性，从而允许结合层 的耦合，它们进而可结合生物捕获探针，例如DNA寡聚物和抗体。膜的备选材料是石英或者熔凝硅石。所述材料就它们的DNA强结合方 面来说是公知的。熔凝硅石的折射率为1.46 (在550nm波长处)，其仅仅提 供了有限的光学性能。材料可由所谓的溶胶凝胶处理中的液态来合成。沿 着该路径，可在纳米尺度上引入受控的孔隙度。在小孔尺寸为光波长的数量级或者低于光波长的情况下，不会发生散 射。当小孔的形态是封闭室形态时，水将不能穿透到其中，使得折射率n 可与由下式给出的体积填充率Vp縮放n=1.46 (l-vp) +lvpn=1.33， vp=0.28其中Vp是填充空气的小孔的体积分数。例如，28%的孔隙度将给出精 确的光学匹配。在本发明的进一步的实施方式中，低折射率膜可通过溶胶凝胶工艺产生，例如TMOS， TetraMethoxyOrthoSilicate 1摩尔MTMS， MethylTriMethoxySilicate 1摩尔水1，含蚁酸(1M酸) 7摩尔 水2 11摩尔n-丙醇CTAB，六甲基三甲基溴4七牵安(hexamethyl trimethyl ammoniumbromide) 0.2或者0.3摩尔(Si: CTAB1: 0.1和h 0.15)阴离子表面活性剂 膜按下列方式制备加入TMOS， MTMS和酸性水1并水解30分钟。将n-丙醇加入到稀释 溶液中以达到大约10-20wt% Si02的期望浓度。加入水2并加入0.2或0.3 摩尔的CTAB。在室温下让溶液老化过夜。然后存储在冰箱中。得到的溶液可在下列条件下通过旋涂施加在载体上以IOORPM定量，以1000RPM均涂，以300RPM干燥。自旋之后在50。C下进一步干燥。在 40(TC空气中固化15分钟。以上面描述的方式制备的涂层具有50到55vol。/。之间的孔隙度。在很宽 的波长范围内折射率n在1.2到1.5之间。因此，28%的孔隙度可通过使用 合适的CTAB浓度来实现。为了使用溶胶凝胶溶液例如渗透(微通道)多 孔聚合物膜，可增加浓度。然后将水解混合物真空蒸馏到大约80wt。/。的固 体成分是优选的方式。在渗透之后聚合物可被洗去并且在300-40(TC下固化 溶胶凝胶基质以获得纳米孔硅石网络。低折射率聚合物和纳米孔硅石的组合可用于提高易碎硅石的机械特 性，而不牺牲光学透明度并从硅石的吸引表面特性获益。像上面描述种类的膜材料的纳米结构一样，微结构在硅石中是需要的， 例如为了能够将该材料用作流通型模板，以用于期望的生物结合。微结构， 例如诸如微通道可以以各种方式得到，例如通过相分离，光刻、纤维组装 或者微模塑(微铸造)以及它们的组合，这取决于所需的膜流阻(压力降) 和特定表面。所述低折射率膜对本领域技术人员来说是已知的，并且生产 路径的一些例子在下面提到。在模塑的情况下，微结构化的开放模子填充有聚合物溶液，这些聚合 物溶液然后允许被干燥。在该工艺期间，该层收缩直到厚度小于模子的微 结构高度，从而使得在该层中形成开口 (Laura Vogelaar， Rob GH. Lammertink ， Jonathan N. Barsema ， Wietze Nijdam ， Lydia A.M. Bolhuis-Versteeg， Cees J,M. van Rijn， Matthias Wessling， Small,巻1，期6， 日期2005年6月，第645-655页)。如果使用合适的模子，微结构可以是 直接需要的微米大小。这种模子可通过根据蚀刻的硅模版复制来制造。可调节该工艺，使得在干燥过程中发生相分离，使微结构之间的层中 形成共连续2-相系统。在从模子释放之后，通过蒸发或者选择性溶解在合 适容剂中将两个成分中的一个除去。例如在巻盘到巻盘(reel-to-red)工艺中，通过在临时基板上铸造、打 印或者进行其他涂覆工艺来制造所述相分离材料层(即不使用微结构化的 模子)也是足够的。在生产多孔膜层之后，后者可被封装在具有比膜的小孔尺寸大得多的通道结构的结构化元件之间，以便机械支撑该膜和/或提供对于液体或者光 经过膜的引导。在图1中，多孔膜1的纳米大小孔隙度通过具有封闭室形状的纳米孔3 获得，如同在图的右侧底部处在电子显微镜图像中可观察到的那样。中间 部分示出了开口微通道5，捕获探针(未示出)可附着在该通道上。这些微 通道具有微米大小孔隙度。该膜由机械支架围绕，即支架7，其包括毫米大 小孔隙度的流体通道9。备选制造技术是使诸如氟化聚合物的材料的纤维自 旋。任选地，可施加纳米孔硅石包层。毡或衬垫可由可封装或者烧结以使 它们粘在一起的这些纤维生产。所述纤维衬垫然后可被封装到机械支架中。 小孔大小通过纤维直径和封装压力测定。其中可以使用根据本发明的生物传感器的测定可包括通过杂交来测 序，免疫测定，受体/配体测定以及类似测定。生物传感器布置20在图2中示意性显示用于根据本发明的可透射流通 型膜26。反射布置也可包括在本发明的范围内。被分析物23的源经由泵 24或者重力或者毛细管馈送供给膜26。被分析物可典型地含有要由生物传 感器检测的生物分子或者化学实体。任选地，照射源25例如光源定位在膜 26附近以对其进行照射。背景照明条件也可被用于照射膜26。光学检测器 21定位在膜的一侧上以记录光输出或者颜色变化。光检测器21可以是光学 传感器或者所述传感器的阵列，或者可以是照相机诸如CCD照相机。光检 测器可具有滤光片27以使来自光源25的光衰减并允许由光可变分子诸如 膜26中的化学发光或者荧光探针发出的光透过。输出电子22通过导线、 光纤或者无线连接或者任何其他合适的通讯连接与检测器21连接，在需要 时对检测器21的输出进行处理并提供显示输出、报警、硬拷贝输出等等。在本发明的其他实施方式中，基板与流体的光学匹配也有益于具有基 板的流过型装置。在基板中行进并且由于跃迁到更低密度介质而不耦合的 光学模式在该方式中也被避免。在界面右侧产生的光将不经过光学界面， 因此将被各向同性地透过，使其可很容易地通过几何光学向着传感器表面 定向。未结构化的纳米孔硅石可作为用于具有光学检测的流过型传感器装 置的基板。在图3中，在透射流过型传感器中使用的纳米尺寸孔隙度的多 孔膜26也可通过具有封闭室形状的纳米孔来获得。参照前面的实施方式描述的任何纳米孔材料都可在本实施方式中使用。特别是，多孔基板和待使用分析物溶液之间的折射率之差优选小于0.15。多孔基板和分析物溶液之 间的折射率之差优选小于0.08，更优选小于0.03。基板的折射率越接近于 与分析物溶液中的一种匹配，传感器的效率越高，例如具有更高的灵敏度。 多孔基板的折射率可在1.24到1.42的范围内或者1.31到1.35之间。这些 范围允许基板的折射率与分析物水溶液的折射率匹配。膜26定位在导管28中。分析物源由泵或者重力或者毛细力供给到膜 26。分析物可典型地包含待由传感器检测的生物分子或者化学实体。任选 地，照射源25例如光源定位在导管28附近，对膜26进行照射。背景照明 条件也可被用于照射膜26。光检测器21定位在导管的一侧上以记录光输出 或者颜色变化。光检测器可以是光学传感器或者所述传感器的阵列，或者 可以是照相机诸如CCD照相机。光检测器可具有滤光片27以使来自光源 25的光衰减并允许由光可变分子诸如膜26中的化学发光或者荧光探针发出 的光透过。如参照图2描述的那样，输出电子22通过导线、光纤或者无线 连接或者任何其他合适的通讯连接与检测器21连接，在需要时对检测器21 的输出进行处理并提供显示输出、报警、硬拷贝输出等等。根据本发明，反射和透射型生物传感器都可使用。发射辐射的有效收 集角对于布置的灵敏度很重要。光检测器可浸入分析物溶液中，避免内反 射。光源的激发强度与光源类型和照明场有关。例如，可使用0.1-1W的光 源，并且其可以是任意类型的光源，例如LED、激光等。优选地，光源应 当被选择为将荧光体激发到大约饱和强度的一半。暴光时间应当很短，避 免荧光体的光致退色。因此，优选脉冲光源。图2或3的生物传感器布置可被集成在微流装置中，由此分析物流可 通过重力给料、毛细作用或者微流泵驱动。本发明还涉及包括上述生物传 感器中任何一种的试剂盒。所述试剂盒可另外包括用于确定在探针和分析 物之间是否发生结合的检测部件。优选地，所述检测部件可以是与提供有 标记物的分析物中的生物分子结合的物质。优选地，标记物能够诱导颜色 反应和/或能够诱导生物发光或化学发光或者光致发光或荧光。当根据本发明的生物传感器被用于获得核算序列信息时，在膜上设置较大的目标区域阵列，每个区域包括不同碱基对序列的寡聚DNA探针作为 结合物质。如果含有具有未知(或部分未知)序列的DNA或RNA片段的 样品与膜接触，则发生专一性杂交模式，通过该模式可推导DNA/RNA序 列。对于任何数量的分析物来说，根据本发明的生物传感器还可被用于筛 选生物样本，诸如血液。阵列可由包括对病原体诸如细菌病原体专一的寡 聚DNA探针的区域构成。如果血样与装置接触，则产生的杂交模式可被光 检测器读取，据此可推断细菌的存在。根据本发明的生物传感器适用于病 毒的检测。在方法中测定病毒RNA的单点突变。根据本发明的生物传感器还适于进行夹层免疫测定。在夹层测定中， 第二配体诸如抗体被用于结合到被结合的分析物。第二配体优选可识别， 例如使用专一性抗体来识别。用于实现本发明的目的和采用本发明的其他 布置对本领域技术人员将是显而易见的。应当理解，虽然已经在本文中讨论了根据本发明的装置的优选实施方 式、特定构造和配置以及材料，但可进行形式和细节的各种变化和修改， 也不偏离本发明的范围和精神。
权利要求
1、一种用于液体被分析物溶液的流通型传感器，包括多孔基板(1)，将所述被分析物溶液以流通型布置输送到所述多孔基板(1)的装置(9)，其中，所述多孔基板(1)和所述被分析物溶液之间的折射率之差小于0.15。
2、 一种用于液体被分析物溶液的传感器，包括 多孔基板(1)，将所述被分析物溶液输送到所述多孔基板(1)的装置(9)，其中，所述多孔基板(I)和所述被分析物溶液之间的折射率之差小于0.15，所述多孔基板具有纳米孔隙度。
3、 一种用于液体被分析物溶液的传感器，包括多孔基板(1)，将所述被分析物溶液输送到所述多孔基板(1)的装置(9)， 其中，所述多孔基板(1)的折射率在1.24到1.42的范围中。
4、 根据前述任一权利要求所述的传感器，其中，所述多孔基板(O 和所述被分析物溶液之间的折射率之差小于0.08。
5、 根据前述任一权利要求所述的传感器，其中，所述多孔基板(1) 和所述被分析物溶液之间的折射率之差小于0.03。
6、 根据前述任一权利要求所述的传感器，其中，用于所述多孔基板(O 的材料选自下列组成的组，即无机材料、有机材料以及它们的混合物。
7、 根据前述任一权利要求所述的传感器，其中，所述多孔基板(1)包括选自下列组成的组的化合物，即石英、无定形Si02，和有机改性硅氧垸以及它们的混合物。
8、 根据前述任一权利要求所述的传感器，其中，所述多孔膜(1)包 括纳米孔(3)。
9、 根据权利要求8所述的传感器，其中，所述纳米孔(3)具有封闭 室形状。
10、 根据权利要求9所述的传感器，其中，所述纳米孔(3)填充有空气。
11、 根据权利要求10所述的传感器，其中，所述纳米孔(3)的体积 填充率Vp在所述多孔基板(1)体积的1%到50%范围中。
12、 根据权利要求11所述的传感器，其中，所述纳米孔(3)的平均 直径大小明显低于用于光学分析的光的波长。
13、 根据权利要求12所述的传感器，其中，所述纳米孔(3)的平均 直45大小小于50nm。
14、 根据前述任一权利要求所述的传感器，其中，所述被分析物是基 于水的。
15、 根据前述任一权利要求所述的传感器，其中，所述多孔基板(1) 是自支撑的。
16、 根据前述任一权利要求所述的传感器，其中，所述多孔基板(1) 由设置有至少一个流体通道(9)的支架(7)支撑，所述流体通道用于将 所述被分析物溶液输送到所述多孔膜(O。
17、 根据前述任一权利要求所述的传感器，其中，所述多孔基板(1) 包括微通道(5)。
18、 根据权利要求14所述的传感器，其中，所述微通道(5)的平均 直径大小小于5iim。
19、 根据权利要求17或18所述的传感器，其中，所述多孔基板(1) 的微通道(5)是亲水的或者涂覆有亲水材料。
20、 根据前述任一权利要求所述的传感器，其中，捕获探针固定在所 述多孔基板(1)上，所述被分析物溶液中的分子与所述多孔基板结合。
21、 根据前述任一权利要求所述的传感器，其为生物传感器。
22、 根据前述任一权利要求所述的传感器，其中，所述多孔基板(1) 是膜。
23、 杈利要求1到22中的任一所述的传感器用于液体被分析物的用途， 其中，所述多孔基板(1)和所述被分析物溶液之间的折射率之差小于0.15。
全文摘要
本发明描述了纳米孔膜的折射率匹配，其中该膜在传感器中使用，其被用于液体分析物溶液。激发和/或发射光的散射通过折射率的匹配而被减少。当在流通型或者流过型传感器诸如生物传感器中使用多孔半透明膜时，这使效率得到提高。
文档编号G01N33/52GK101278187SQ200680036709
公开日2008年10月1日 申请日期2006年9月25日 优先权日2005年10月3日
发明者M·A·维尔斯储雷恩, R·温贝格尔-弗里德尔 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司