专利名称：用于光学分析物质的系统的制作方法
用于光学分析物质的系统
背景技术：
最近，生物医学诊断和药物发现的趋势表明使用高速和高吞吐量 的化学检测、化学筛选和化合物合成的快速增长。几种系统利用要求 大样品容积的仪器、难以运输并且价格昂贵。目前正努力加速药物输 送和治疗、抑制高卫生保健成本并且提供分散的生物医学诊断如针对 保健的诊断，以及其他未来技术。这些努力通常集中在增加流体分析 系统的微型化、集成和自动化方面。
流体分析系统传统地使用若干部件，包括光源、波长选择系统、
送样(sample presentation )系统和分析患者的流体的检效、J系统。然 而，这些部件的每一个有时给整个流体分析系统增加了过高的成本， 从而导致只有大诊所和实验室才能拥有传统的流体分析系统。
发明内容
根据一个示范性实施例， 一种用于光学地分析物质的系统包括光 源以及耦合到该光源的多个可选择的单波长光源、光耦合到该光源的 物质提送(presentation)组件，以及与该物质提送组件关联的光检 测系统。
此外，根据另一个示范性实施例， 一种用于使用光源传送盘以及 耦合到该光源传送盘的多个可选择的单波长光源的方法包括从该多个 可选择的单波长光源中选择希望的单波长光源、用该希望的单波长光 源照射包含分析物的区域，并且检测与被照射的包含分析物的区域关 联的波长。
附图示出了本装置和方法的各种实施例，是说明书的一部分。示 出的实施例仅是本装置和方法的示例，并且不限制本公开的范围。
图1是示出根据一个示范性实施例的流体分析系统的部件的简单 框图。
图2 a示出了根据 一 个示范性实施例的流体分析系统的透视图。 图2 b示出了根据 一 个示范性实施例的流体分析系统的透视图。图3a和3b示出了根据不同示范性实施例的光源和波长选择系统 的不同配置的透视图。
图4示出了根据一个示范性实施例的正被分析的微流体试样的侧 视图。
图5示出了根据一个示范性实施例的光传递(light delivery) 系统配置的侧视图。
图6示出了根据一个示范性实施例的光传递系统配置的侧视图。
图7是示出根据一个示范性实施例的利用流体分析系统分析流体 的方法的流程图。
图8是示出根据一个示范性实施例的分析物吸收或发射光谱以及 单波长光源的相应发射光谱的曲线图。
在附图中，相同的参考数字标记类似但不一定相同的元件。
具体实施例方式
本说明书公开了一种用于完成对毫米或微升尺度体积的流体的光 学分析的方法和示范性系统。更具体地，根据一个示范性实施例，描 述了具有多个单波长光源如发光二极管(LED)或激光器的多波长选择 器结构。下面提供具有多光源的多波长选择器结构以及组合了该多波 长选择器结构的示范性系统的许多细节。
在公开和描述本系统和方法的特定实施例之前，应理解本系统和 方法不限于这里公开的特定过程和材料，因为这些可以在一定程度上 变化。还应理解此处所用的术语仅是为了描述特定实施例的目的，而 不是限制性的，因为本系统和方法的范围仅由随附的权利要求书及其 等同物限定。在描述和要求权利保护本示范性系统和方法中，将使用 以下术语。
单数形式"一，，、"一个"和"这个"包含复数对象，除非上下 文明确地另有指示。因此，例如，对"一个光源"的引用包括对一个 或多个这种光源的引用。
如这里所用的，术语"光"应理解为波长范围从红外到紫外的电
此外，如这里和随附的权利要求书中所用的，术语"分析物"应 被广泛地解释为指的是选择出来经受本示范性系统和方法的分析的任 何化合物或物质。另外，如这里所用的，术语"分析物"还应被广泛解释为包括任何数量的分析物反应化学(reaction chemistry),配 置为增强本系统和方法的分析，而不管分析物反应化学是否包含最初 识别的分析物。
此外，如本说明书中和随附的权利要求书中所用的，术语"单波 长光源"应被广泛解释为包括任何数量的具有看上去较窄的波长谱的 光源。特别地，如这里所用的，单波长光源将包括任何光源，该光源 虽然在技术上是多色的，但是相对于分析物或发色团吸收或发射光谱 足够窄，以提供可定量的化学分析。发光二极管(LED)的看上去较窄 的波长谱在这里应被解释为单波长光源。
在以下的描述中，为了解释的目的阐述了许多具体细节，以便提 供对具有多个光源的本发明多波长选择器结构的彻底理解。然而，对
和装置。说明;中对"一个实"例，，或:二实施例""应;意味着结 合该实施例描述的特定特征、结构或特性包含在至少一个实施例中。 说明书中许多地方出现的词组"在一个实施例中"不一定都指的是同 一个实施例。 示范性系统
根据一个示范性实施例，图1中示出组合了具有多个单波长光源 的多波长选择器结构的流体分析系统(100)。如图1中所示，本流体 分析系统(100)包括配置为用作光源和波长检测系统(110)的单个 单元、送样系统(120)以及信号检测系统(130)。如前所述，现有 技术的流体分析系统包括多个复杂的价格昂贵的部件，如独立的光源， 例如氙闪光灯或鵠丝灯，诸如滤波器或单色器的波长选择系统，分析 物送样系统，如容纳大约200-10000微升的分析物试验体积的玻璃器 皿或聚合物试管或井盘(well plate)，以及包括昂贵的光电倍增管 的样品检测系统。根据一个示范性实施例，该组合光源和波长选择系 统有效地消除了传统流体分析系统引入的昂贵的滤波器或单色器，从 而减少了本流体分析系统(100)的总成本，同时高效并很好地提供了 希望的波长用于分析。本流体分析系统(100)的其他细节将在下面参 考图3到8来提供。
图2a示出了根据一个示范性实施例的流体分析系统的详细透视 图。图2a中详细示出了许多系统部件。如图所示，示范性流体分析系统(100)包括光和波长选择系统(110),包括光产生传送盘(220 ) 和耦合到该光产生传送盘的多个单波长光源(225 )。另外，伺服机构 (210)可以操作为耦合到光传送盘(220 )。此外，根据一个示范性 实施例，处理器(200 )可以可控地耦合到伺服机构(210)。同样在 图2a的示范性流体分析系统(100)中所示，包含分析物的流体可以 被送样系统(120)(如生物流体试样管，其具有围绕周边的试管)提 送给光和波长选择系统(110)。此外，如图2a中所示，分析物检测 系统(130)可以包括通信地耦合到放大器(240 )和处理器(200 )的 光传感器(230 )。下面将详细提供示范性流体分析系统(100)的其 他细节。
如图2a中所示，组合光源和波长选择系统(110)可以包括许多 部件，包括但不限于处理器(200 )、伺服机构(210)和光产生传送 盘(220 )。根据图2a中示出的一个示范性实施例，光产生传送盘(220 ) 可以包括基本上为盘状的支撑组件，其具有多个耦合到其周边的单波 长光源(225 )。根据一个示范性实施例，支持(host)该多个单波长 光源(225 )的盘状支撑组件可以由任何数量的材料形成，包括但不限 于金属、聚合物和/或合成物。
根据所示的实施例，光产生传送盘(220 )可以包括任何数量的单 波长光源(225 ),这些单波长光源可以选择地定向以照射希望的分析 物。根据一个示范性实施例，单波长光源(225 )可以是任何数量的单 波长光源，包括但不限于发光二极管(LED)和/或微激光器。LED非常 耐用，寿命为上万小时。使用选择性定向的单波长光源允许光产生传 送盘(220 )被设计为以任何数量的希望波长向送样系统(120)上希 望的包含分析物的区域提供照明。
根据一个示范性实施例，光产生传送盘(220 )可以包括发射波长 范围从350nm到960nm的光的单个LED阵列。根据一个示范性实施例， 提到的波长范围可以用LED的传送盘来实现。结果，可以比传统光源 低的成本实现可见光谱和近紫外以及近红外的覆盖，其中绝大多数普 通的分析物、标记的和未标记的发色团呈现出吸收或发射特征。
根据图2a示出的示范性实施例，光产生传送盘(220 )可以在与 送样系统大致平行的平面上邻近送样系统(120)布置。如图所示，送 样系统(120)和光产生传送盘(220 )的旋转轴基本上是平行的并且彼此偏离为使得送样系统和光产生传送盘(220 )的外边缘稍微重叠。 如图所示，单波长光源(225 )可以选择性地旋转以布置在送样系统
(120)的上方.结果，光产生传送盘(220 )的单波长光源(225 )产 生希望波长的光，该光然后可以穿过包含在诸如微流体盘的送样系统
(120)上的包含分析物的流体，并到达光传感器(230 )上。根据图 2a示出的示范性实施例，光产生传送盘(220 )将诸如LED的合适的单 波长光源(225 )旋转到位。这允许具有基本上与感兴趣的包含分析物 的溶液的吸收或发射特征匹配的波长特性的光穿过包含在微流体盘
(120)中的分析物的样品。选择性地旋转光产生传送盘(220 )的能 力提供了在诸如微流体盘的单个送样系^ (120)上测量许多包含分析 物的溶液的能力，这些溶液要求不同的照明波长以匹配它们的吸收或 发射光谱。
虽然图2a中的光产生传送盘(220 )被示出为具有绕其周边布置 的若干单波长光源(225 )的盘状组件，该光产生传送盘(220 )可以 采取任何数量的形状和/或配置。图2b示出了光产生传送盘配置，其 包含光产生传送盘以及布置在该光产生传送盘周边上的多个单波长光 源(225 ).如图2b所示，光产生传送盘(220 )的轴与具有多个源的 送样系统(120)的轴同心。如图所示，多个光源(225 )和试管之间 存在——对应。因此，光产生传送盘(220 )和/或送样系统(120)的
旋转可以快速地将各个试管暴露于不同的光源组合下。
此外，图3a和3b示出了两个可选的光产生传送盘形状。如图3a
所示，光产生传送盘(300 )可以包括盘状组件(no)和若干布置在
该盘状组件外周的单波长光源(225 )，使得单波长光源可以在径向上 从盘状组件(310)发射光。根据这个示范性实施例，光产生传送盘(300 ) 可以选择性地从盘中心的轴(330 )旋转，如图3a中的箭头所示。根 据一个示范性配置，光产生传送盘(300 )可以垂直于诸如包含希望的 分析物的微流体盘的送样系统(120)定向。根据这个示范性实施例， 光产生传送盘(300 )可以选择性地旋转以在邻近希望的包含分析物的 区域的地方提供希望的单波长光源(225 )用于分析。
可替换地，光产生组件可以采取非盘形状，如图3b所示。根据这 个示范性实施例，光产生组件(350 )可以包括多边形组件(360 )， 其具有以基本线性的阵列布置在该多边形组件上的若干单波长光源(225 )。根据这个示范性实施例，多边形的光产生组件(350 )可以 线性地平移，如图3b的箭头所示，以选择性地将单波长光源(225 ) 布置在希望的包含分析物的区域附近。根据一个示范性实施例，多边 形的光产生组件可以与盘状送样系统(120)的外周边相切地定向。可 替换地，多边形的光产生组件(350 )与各种形状的送样系统(120) 相关联，包括但不限于多边形的送样系统(120)。再次返回图2a，光和波长选择系统(110)还包括伺服机构(210)， 配置为选择性地将单波长光源(225 )邻近送样系统(120)地定向。 根据一个示范性实施例，伺服机构(210)可以包括任何数量的步进/ 伺服马达系统、轴系统、带系统、齿轮系统等或它们的组合。更具体 地，光和波长选择系统(110)所并入的伺服机构(210)可以旋转和/ 或平移以与送样设备(120) —致。和光产生传送盘一起使用伺服机构 提供了测试速度、准确性和功能性。图2a中示出的可控地耦合到伺服机构(210)的处理器(200 )可 以被配置为相对于送样系统的分析物的位置控制光产生传送盘(220 ) 的选择定位。根据一个示范性实施例，配置为产生对应于分析物的希 望波长的希望的光源(225 )可以使用处理器(200 )主控的程序来识 别。该识别的光源(225 )然后可以被转换为伺服指令，该指令接着保 存在处理器可读介质(未示出)中。当被处理器(200 )访问时，保存 在处理器可读介质中的指令可以用来控制伺服机构(210)，由此选择 性地定位光产生传送盘(220 )。图2a中示出的处理器(200 )可以是 但绝不限于微控制器、工作站、个人计算机、膝上型计算机、个人数 字助理(PDA)或任何其他包含设备的处理器。继续参考图2a，示出了示范性送样系统(120)，其形式为具有围 绕周边的试管的生物流体试样管。虽然在图2a中盘状生物流体试样管 被作为示范性送样系统(120)示出，但是具有各种几何形状的任何数 量的送样系统可以被并入本示范性流体分析系统(100)中。具体地， 送样系统可以是矩形、椭圆形、圆形或任何其他本领域中已知的几何 形状。根据图2a中示出的示范性实施例，具有围绕周边放置的试管的 盘状生物流体试样管被配置为用作送样系统(120)，其可以包括布置 在旋转中央轴上的圆盘，或者可替换地，送样系统可以包括具有一个 或两个轴线性运动的矩形试样管。根据图2a中示出的示范性实施例，送样系统(120 )还可以可控地耦合到用于控制其移动的处理器(200 )。 根据一个示范性实施例，送样系统(120)可以包括试管，用于保 存希望的包含分析物的流体。根据这个示范性实施例，该试管可以是 玻璃瓶或塑料瓶，具有允许对瓶的内容进行吸光度测量的平坦光滑边。 根据一个示范性实施例，该盘可以由透明的聚甲基丙烯酸曱酯(polymethylmethacrylate )制成。瓶的容积可以改变，包括几十微 升的容积以及低至一微升范围或更少。此外，送样系统(120)可以包 括任何数量的微流体试样管，其具有用于移动流体的毛细管或气动通 道。此外，送样系统(120)可以包括任何数量的机构、通道、主动阀、 被动阀、注射器和/或配置为帮助用试剂混合或稀释希望的包含分析物 的溶液的移液管。根据一个示范性实施例，送样系统(120)可以包括旋转盘，该旋 转盘包含微流体通道，其中涉及分析物的化学反应可以通过惰性混合 等来执行.此外，包含位于周边的LED阵列或者其他已识别光源(225 ) 阵列的反向旋转光产生传送盘(220 )可以恰好布置在微流体盘的上方 并且稍微与它重叠。在送样系统盘(120)的周边放置"试管"，其中 可以放置隔离的分析物或包含发色团的溶液。在已识别"试管"的正 上方是适当波长的LED或其他光源(225 )，它的光穿过试管并且入射 到分析物检测系统(130)上。根据这个示范性实施例，光产生传送盘(220 )将适当的光源(225 )旋转到位。这允许具有基本上与感兴趣在微流体盘(120)中的分析物的样品。这个光产生传送盘("0)给 流体分析系统(100)提供了测量在单个送样系统(120)上的一盘分 析物的能力，该一盘分析物中的每个分析物要求不同的波长以匹配它 们的吸收或发射光谱。继续参考图2a,信号检测系统(130)也与本流体分析系统(100) 相关。根据一个示范性实施例，信号检测系统(130)可以包括通信地 耦合到信号放大器(240 )的光传感器(230 )。信号检测系统(130) 被配置为检测送样系统(120)中的分析物或分析物化学反应产物的特 性。根据一个示范性实施例，光传感器(230 )可以是任何光传感器， 配置为检测入射到、穿过分析物或分析物化学反应、被分析物或分析物化学反应反射或从其发出的光的特性，根据一个示范性实施例，光传感器(230 )可以包括但不限于光电二极管、光电管或电荷耦合器件 (CCD)。如这里所用的，术语"电荷耦合器件"或"CCD"应理解为 指的是任何光敏集成电路，其存储和显示图像的数据使得图像中的每 个像素(图片单元)被转换为电荷，电荷强度与落在器件上的光量相 关。诸如CCD和光电二极管的可用的光传感器(230 )的敏感性允许分 析微升体积尺度的分析物，即一个毫米范围内的路径长度和面积。此外，根据一个示范性实施例，在本示范性流体分析系统(100) 中引入CCD器件作为光传感器(230 )，使得可以对多个分析物同时进 行分析.更具体地，CCD被配置为存储和显示接收的光使得接收光的每 个像素被转换为电荷，电荷强度与落在器件上的光量相关。因此，较 大的CCD可以定位在多个试管下面以同时接收与多个分析物相关的光。 CCD或其他光传感器(230 )还可以远离试管，来自多个分析物的光可 以通过透镜、光导纤维、导光管或其他机构传输到CCD。如上所述，到达光传感器(230 )的光从光源(225 )穿过布置在 送样系统(120)上的分析物，到达光传感器(230 )。任何数量的系 统配置可以用于选择性地将来自光源(225 )的光路由到光传感器 (230 )。根据一个示范性实施例，包含若干单波长光源(225 )的光 产生传送盘(220 )选择性地定位单波长光源，使得光可以穿过希望的 分析物并且到达光传感器，而不需要使用其他光学部件。可替换地，如图4所示，光学配置(400 )可以包括若干单波长光 源(225 )，如LED,它们线性设置在测量区(如包含在试管(430 )中 的分析物或分析物衍生的发色团(440 ))上。由于每个单波长光源(225 )聚焦在试管上并且该信号由光检测器采集以用于分析物测试，因此单 波长光源(225 )可以;故引导(channel)。如图4所示，可以利用导 光管(410)将单波长光源(225 )产生的单波长光(450 )引导到单个 发射区。根据一个示范性实施例，导光管(410)可以包括任何数量的、 具有基本上反射的内表面的空心圆柱或具有高度总内部反射的光导纤 维。此外，如图4中所示，示范性光配置(400 )可以包括任何数量的 聚焦光学器件(420 )，其配置为对产生的单波长光(450 )聚焦。一 旦单波长光(450 )已经被引导到分析物，该光就穿过分析物并且激励 分析物或发色团，如荧光团，并且垂直于入射光地检测到随后的光发射，以相对于入射光和杂散光最大化希望的信号。可替换地，图6所示的示范性流体分析系统(500 )表明单波长光 源(225 )可以在包含希望的分析物或分析物衍生的发色团(440)的 多个试管(430 )上方排成阵列.根据该示范性实施例，穿过各个试管 (430 )的分析物或发色团(440 )的信号然后可以被单个的光导纤维 (610)路由到光检测器，根据该示范性实施例，可以选择单个的光源 (225 )以提供希望的单波长光源(225 )和光传感器(230 )之间的光 通信。不管将单波长光路由到光传感器(230 )的方法是什么，光传感器 可以被配置为检测分析物或分析物衍生的发色团的任何数量的波长特 性，包括但不限于吸收或发射、荧光、化学发光和其组合。垂直于入 射光地定位检测器通常对于敏感的荧光和化学发光测量是优选的。用 在这个模式下的检测器可能为了最佳信号质量而要求过滤，如图4中 所示。不管引入到示范性流体分析系统(400 )中的光传感器是什么， 由光传感器(230 )检测的光被转换为电荷。光传感器(230 )产生的 弱电荷然后可以通过信号放大器(130)再被传送到处理器(200 )， 如图2a和2b所示。一旦被处理器接收，然后可以分析电信号获得分析物反应化学的 波长特性。根据图6中示出的一个示范性实施例，希望的分析物反应 ^匕学的呦并.唐可以才艮据Beer定律确定，如下式所示 A-口6c公式l其中吸光度(A)等于摩尔消光系数(。)乘以吸收或发射路径长 度(b)和发色团密度(c)。如图6中所示，分析物或分析物衍生的 发色团(440 )的吸收或发射路径长度(600 )可以根据试管(430 )的 大小而已知，此外，根据一个示范性实施例，分析物或分析物衍生的 发色团的消光系数(G )可以通过处理器(图2a : 200 )从查找表中 查出。 一旦确定和/或测量了上述特性，可以计算分析物的浓度(c)。 下面将详细描述用于操作上述示范性流体分析系统(100)的示范性方 法。示范性操作图7示出了根据一个示范性实施例的用于使用上述流体分析系统 (100)的示范性方法。如图7所示，本示范性方法开始于首先提供邻近光源和波长选择系统的分析物样品(步骤700 )。可以任何数量的形 式并且使用任何数量的分析物提送设备，将分析物样品设置在光源和 波长选择系统(图1: 110)附近。根据一个示范性实施例，可以使用 具有围绕其周边形成的试管的生物流体试样管邻近于光源和波长选择 系统地提供分析物样品。一旦邻近于光源和波长选择系统地布置希望的分析物(步骤700 )， 就可以选择希望的波长(步骤710)。根据本示范性实施例，可以至少来选择i波长:源的希望波长。如图8;示，显示(二o) i收或发射光谱，其示出了分析物(810)和单波长光源(820 )的特性。如图8 所示，分析物吸收或发射光谱包括至少一个峰值。类似地，LED发射光 谱(820 )呈现出与其辐射波长相关的峰值。如图8所示， 一个特定的 光源可以呈现出与分析物吸收或发射光谱中的峰值一致的发射峰值。继续图7的示范性方法，利用已识别的希望的波长(步骤710)， 可以用辐射出已识别的波长的单波长光源来照射样品分析物或分析物 反应化学(步骤720 )。更特别地，根据一个示范性实施例， 一旦由处 理器(图2a: 200 )或操作员识别了希望的波长，就可以可控地经由伺 服机构(210 )操纵光产生传送盘(220 )以便将希望的单波长光源(2") 定向于邻近提供的分析物。然后可控地使单波长光源(225 )照射，以 使希望波长的光穿过所提供的分析物。随着分析物或分析物反应化学被照射，穿过溶液的光然后被光检 测器(图2a: 230 )光学地检测到，并且用于产生照度数据(步骤730 )。 一旦产生了照度数据，该数据可以被放大并传送到处理器用于分析(步 骤740 )。如前所述，可以分析产生的照度数据以获得任何数量的特性， 包括但不限于根据Beer定律的吸收或发射，如上面详细描述的。总之，本示范性系统和方法提供了 一种简单稳健的光分析系统， 其减少了成本同时保持了实用性和速度。更具体地，根据一个示范性 实施例，本多波长选择器结构包括多个单波长光源，如发光二极管 (LED)或激光器，其可以采取任何数量的结构配置，聚焦或引导到小 区域。此外，如上所述，多个单波长光源的引入，结合诸如CCD或光 电二极管的光检测器使得可以同时测量多个分析物。提供以上说明仅是为了举例说明并描述本方法和装置。其并不打算是穷尽的或者将公开限制到所公开的任何精确形式。根据上述教导, 许多修改和变化都是可能的。本公开的范围由随附的权利要求书限定。
权利要求
1. 一种用于光学分析物质的系统，包括光源(225)，包括多个可选择的单波长光源(225)；物质提送组件，其光耦合到所述光源(225)；以及与所述物质提送组件关联的光检测系统(230)。
2. 权利要求l的系统，其中所述光源(225 )包括盘状组件(310)， 其包括耦合到所述盘状组件(310)的外边缘的所述多个可选择的单波 长光源(225 )。
3. 权利要求1的系统，其中所述光检测系统(230 )被定位成检 测穿过所述物质提送组件的光(450 )。
4. 权利要求1的系统，还包括布置在所述光源(225 )和所述物 质提送组件之间的导光管(410);其中所述导光管(410)被配置为将由所述单波长光源("5)产 生的光(450 )引导到所述物质提送组件上。
5. 权利要求1的系统，其中所述光源(225 )包括多边形组件(360 )， 其包括布置在所述多边形组件(360 )上的单波长光源(225 )的阵列。
6. —种用于光学分析物质的光源(225 )，包括 结构支撑组件；以及耦合到所述结构支撑组件的多个可选择的单波长光源(225 )。
7. 权利要求6的系统，其中所述结构支撑组件被配置为选择性地 旋转。
8. —种制造用于光学分析物质的光源(225 )的方法，包括 形成结构支撑组件；耦合多个耦合到所述结构支撑组件的可选择的单波长光源(225 );以及将所述多个可选择的单波长光源(225 )电耦合到控制器。
9. 一种使用包括多个可选择的单波长光源(225 )的光源传送盘 (250、 300、 350 )的方法，包括从所述多个可选择的单波长光源(225 )中选择希望的单波长光源 (225 );用所述希望的单波长光源(225 )照射分析物(440 );以及检测与所述被照射的分析物相关的波长。
10.权利要求9的方法，其中所述从所述多个可选择的单波长光 源(225 )中选择希望的单波长光源(225 )至少部分基于所述分析物 (440 )的吸收或发射特性。
全文摘要
一种用于光学分析物质的微流体分析系统(100、500)，包括具有多个可选择的单波长光源(225)的光源(225)，光耦合到光源(225)的物质提送组件，以及与物质提送组件关联的光检测系统。
文档编号G01N21/25GK101287980SQ200680038022
公开日2008年10月15日 申请日期2006年7月24日 优先权日2005年8月11日
发明者C·E·奥蒂斯, C·杜登赫菲, C·贝蒂, P·哈丁 申请人:惠普开发有限公司