用于检测分析物的传感器的制作方法

专利名称：：用于检测分析物的传感器的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于检测分析物的传感器，传感器阵列，和使用本发明的传感器检测分析物的方法。
背景技术：
：传感器有多种应用领域，例如环境研究、以化学方法或生物学方法生产的化合物和食品的质量控制、过程分析、新陈代谢、医疗诊断以及环境分析。存在对可以例如由人造传感器实现的连续监测的大量需求。更具体的说，气体分析已应用于或可望应用于不同领域參在医学应用中检查身体状况或病症。具有指示作用的挥发性化合物的来源可以是呼气(breath)、血液、尿、血浆、脑脊液、唾液或脓。例如，呼气分析或生理样品的顶空分析可以用于检测口臭、癌症或细菌感染。特异性标记化合物的存在与否可以指向某些生理状况、化学暴露或病症如口臭、糖尿病、癌症或细菌感染。參在食品产业中用于食品新鲜度分析或过程分析。參在安全相关应用中用于检测爆炸物、有毒物质(toxins)或其它有害化学品參环境监测參在娱乐应用中用于测量和模仿嗅觉印象。用于气体分析的仪器是例如參气相色谱-质谱联用。可以分析挥发性化合物的复杂混合物。不同的物质由色谱进行分离，然后由质谱进行鉴定。这些仪器通常非常昂贵，并且需要高度的专业技能来操作它们。參气相色谱-气体传感器联用參各种包含化学传感器或者传感器阵列的电子鼻(eNose)装置。存在几种基于实验室的装置和原型。參比色管或显色剂參红外吸收或透射传感器通常包括受体材料和转换器(图1)。传感器包含能够与样品或分析物发生化学或物理相互作用的材料，这种材料被称为"受体材料"。这种受体材料可以由非生物化合物制成，并被称为"化学受体材料"。低检测极限通常通过分析物和受体材料之间的强且直接的化学或物理相互作用实现。这些材料的例子是參有机或无机染料參有机或无机荧光团參金属參半导f本參金属氧化物參导电或非导电聚合物參金属或半导体纳米粒子或纳米粒子组装体(assemblies)參用有机或无机分子改性的导电或半导电表面參导电或半导电纳米纤维，如碳纳米管受体材料和分析物之间的相互作用被作为各种材料性质的变化而进行测定。这种变化被转化为信号，而这种转化被称为"转换"并且可以通过从传统转换器原理已知的各种性质的变化来实现參电导率/电阻率參电流參电压參电容參颜色或光吸收參发光，荧光參粘度參质量(重量分析、质量敏感共振技术(masssensitiver6son肌c6techniques))參热(量热)受体材料可以由生物化合物制成，并被称作"生物受体材料"。生物材料的例子是參多肽或蛋白质，如酶、受体、设计的(designed)蛋白质或抗体參RNA(单链或双链)，如适体、核酶或适体酶(aptazyme)參DNA(单链或双链)參组织參细胞*有机体(organisms)在高级传感应用方面，尤其是气体传感应用，传感器设备必须在复杂环境中可靠运行并且必须满足关于特异性、灵敏度和它们的检测极限的严格标准。在大多数情况下，不能实现这些要求，仪器需要昂贵的硬件，操作被限于专家，分析耗费时间或需要繁复的样品制备。在高级传感应用方面，需要具有高特异性、灵敏度和低检测极限的高性能传感器。在规定的条件下，具有化学受体材料的传感器可以检测微量的纯化学品；但在复杂环境中它们通常不能实现所需的特异性。具有生物受体的传感器在复杂环境中特异性地与分析物发生相互作用；但它们达不到所需的检测极限。因此，本发明的一个目的在于提供传感器，其至少在特异性、灵敏度和检测极限中的一个方面得到了改善。本发明的另一个目的在于提供用于检测分析物的替代传感器，其允许鉴别含有多于一种分析物的样品。本发明给出的传感器可以替代目前存在的传感器，因为所述传感器合并了生物受体材料和化学受体材料。
发明内容所有这些目的都被用于检测分析物的传感器所解决，其包括包含化学受体材料的第一感应元件(sensingelement)，和包含生物受体材料的第二感应元件，其中，所述分析物与所述化学受体材料或生物受体材料的相互作用分别导致所述化学受体材料和生物受体材料的固有性质或与其相关的固有性质发生变化(whereinaninteractionofsaidanalytewithsaidchemicalorbiologicalreceptormaterialleadstoachangeinanintrinsicpropertyoforassociatedwithsaidchemicalandbiologicalreceptormaterial,respectively)，所述传感器进一步包含至少一个转换器，其将所述固有性质的所述变化转化为信号。在一个实施方案中，所述化学受体材料选自包含以下的组有机染料、无机染料、有机荧光团、无机荧光团、金属氧化物、导电聚合物、不导电聚合物、发光聚合物(light-emittingpolymers)、金属、半导体、金属纳米粒子、半导体纳米粒子、用有机或无机分子改性的导电或半导电材料、导电纳米纤维、半导电纳米纤维、碳纳米管、量子点以及上述材料的任意组合。在一个实施方案中，所述化学受体材料不是多肽、蛋白质、核酸、DNA、RNA、组织、细胞或有机体。在一个实施方案中，所述生物受体材料选自包含以下的组多肽，蛋白质，特别是酶、受体蛋白质、抗体、天然或合成脂双层中的膜蛋白，核酸，特别是DNA与RNA，如适体、核酶、适体酶，组织，细胞，有机体以及上述材料的任意组合。在一个实施方案中，所述化学受体材料或生物受体材料的所述固有性质或与其相关的所述固有性质选自包含以下的组物理性质，如电导率、电阻率、电流、电压、电容、氧化还原状态(redoxstate)、颜色、光吸收率、透光率、反射率、折射率、荧光、磷光、发光、粘度、通过重量分析法或质量敏感共振技术如表面声波共振(surfaceaccusticwaveresonance)或石英晶体微天平测定的质量、以量热法测定的热(heat)、构象、生理活性，和化学性质，如分子组成(molecularcomposition)、结合状态(bindingstates)或反应性。在一个实施方案中，以层、点或许多点(apluralityofspots)的形式，分别地，所述化学受体材料存在于所述第一感应元件中，和所述生物受体材料存在于所述第二感应元件中。在一个实施方案中，每个感应元件具有一个转换器，使得存在分别与所述第一和第二感应元件相关联的第一和第二转换器。在一个实施方案中，所述分析物与所述化学受体材料的相互作用导致所述化学受体材料的固有性质或与所述化学受体材料相关的固有性质发生变化，和其中所述第一转换器将所述化学受体材料的所述固有性质或与所述化学受体材料相关的所述固有性质的所述变化转化为第一信号，和其中所述分析物与所述生物受体材料的相互作用导致所述生物受体材料的固有性质或与所述生物受体材料相关的固有性质发生变化，和其中所述第二转换器将所述第二生物受体材料的所述固有性质或与所述第二生物受体材料相关的所述固有性质的所述变化转化为第二信号。在一个实施方案中，所述第一信号和/或所述第二信号指示分析物的存在和/或数量。在一个实施方案中，所述第一信号和所述第二信号被分别进一步进行处理，或被7组合并进一步进行处理，其中进一步处理包括数学运算，例如平均、加法或减法，执行模式识别算法，使用所述第一信号作为对所述分析物的定性测定及使用所述第二信号作为对所述分析物的定量测定，并且反之亦然，使用所述第一信号或第二信号或它们的组合信号来调整和校准进一步的感应元件的数据记录，使用所述第一信号或第二信号或它们的组合进行基线漂移补偿，以及使用所述第一信号和第二信号来覆盖不同的浓度范围从而覆盖更宽的浓度范围。在一个实施方案中，所述化学和生物受体材料的所述固有性质或与其相关的所述固有性质，分别地，是相同的或不同的。在一个实施方案中，所述分析物与所述化学受体材料和所述生物受体材料的相互作用分别导致所述化学受体材料和生物受体材料的固有性质或与其相关的固有性质发生变化，和其中所述化学和生物受体材料的所述固有性质或与其相关的所述固有性质分别是相同的，并且其中存在分别与所述化学受体材料和所述生物受体材料相关联的第一和第二转换器，两者将所述固有性质的所述变化转化为组合信号。另一实施方案中，所述分析物与所述化学受体材料和生物受体材料的相互作用分别导致所述化学受体材料和生物受体材料的固有性质或与其相关的固有性质发生变化，和其中所述化学和生物受体材料的所述固有性质或与其相关的所述固有性质分别是相同的，并且其中只存在一个共同(common)转换器用于所述化学受体材料和生物受体材料两者，其中所述共同转换器将所述固有性质的所述变化转化为共同信号。在一个实施方案中，所述化学受体材料和所述生物受体材料各自被设置为层，或左右相邻或上下相邻(saidchemicalreceptormaterialandsaidbiologicalreceptormaterialarearrangedinalayereach,eithernexttoeachotherorontopofeachother)，且所述层的至少之一与所述转换器接触，其中如果所述层上下相邻，则上层完全或至少部分覆盖下层。另一个实施方案中，存在分别与所述化学受体材料和所述生物受体材料相关联的第一转换器和第二转换器，和其中所述分析物与所述化学受体材料的相互作用导致所述化学受体材料的固有性质或与其相关的固有性质发生变化，且其中与所述化学受体材料相关联的所述转换器将所述化学受体材料的所述固有性质的所述变化转化为信号，该信号与所述生物受体材料发生相互作用，而该相互作用进而导致所述生物受体材料的固有性质或与其相关的固有性质发生变化，且其中与所述生物受体材料相关联的所述转换器将所述生物受体材料的所述固有性质的所述变化转化为信号，反之亦然。在一个实施方案中，所述分析物是气体分析物、液体分析物或固体分析物。在一个实施方案中，所述分析物包含在样品中，且其中设置所述第一感应元件和第二感应元件使得当传感器暴露于所述样品时，所述样品首先通过所述第一感应元件，接着通过所述第二感应元件，或反之亦然，或所述样品同时通过所述第一感应元件和所述第二感应元件。在一个实施方案中，所述分析物包含在样品中，且其中所述第一和第二感应元件以这样的方式设置，该方式使得当所述传感器暴露于所述样品时，所述样品的第一部分通过(passesby)所述第一感应元件和所述样品的第二部分通过所述第二感应元件。在一个实施方案中，本发明的传感器包含第三感应元件，和可选的，包含其它的感应元件，其中所述第三和所述其它感应元件在每次出现时各自独立地是如以上所述进行限定。在一个实施方案中，本发明的传感器包含多个感应元件，其在每次出现时各自独立地是如以上所述进行限定。在一个实施方案中，本发明的传感器包含至少第一、第二和第三感应元件，所述感应元件分别与第一、第二、和第三转换器相关联。在一个实施方案中，所述第一、第二和第三感应元件被串联地设置，使得至少两个感应兀件相互为前后排歹ll(areseriallyarrangedsuchthatatleasttwosensingelementsarebehindoneanother)，使得包含分析物的样品，当将所述传感器暴露于所述样品时，首先通过所述至少两个感应元件中的一个感应元件，然后通过所述至少两个感应元件中的其它感应元件。在一个实施方案中，所述第一、第二和第三感应元件被串联地设置，使得所述第一、第二和第三感应元件相互为前后排列，使得包含分析物的样品，当将所述传感器暴露于所述样品时，依次通过所述第一、第二和第三感应元件。在一个实施方案中，所述第一和第三感应元件为同一类型，所述第二感应元件为不同的类型，且其中所述第一、第二和第三感应元件被串联设置使得所述第一、第二和第三感应元件前后排列，使得包含分析物的样品，当将所述传感器暴露于所述样品时，以第一、第二和第三感应元件，或第三、第二和第一感应元件的顺序通过所述第一、第二和第三感应元件。在一个实施方案中，所述第一、第二和第三感应元件中的两个包含化学受体材料，另一个感应元件包含生物受体材料，或其中所述第一、第二和第三感应元件中的两个包含生物受体材料，另一个感应元件包含化学受体材料。本发明的目的也通过包含多个如以上所述限定的传感器的传感器阵列而得以实现。本发明的目的也通过检测分析物的方法而得以实现，该方法包含-将本发明的传感器或传感器阵列暴露于含有分析物的样品，且-检测信号，其中该信号指示在所述样品中所述分析物的存在和/或量。在一个实施方案中，本发明的方法包括-将如以上所述限定的具有至少三个感应元件的传感器暴露于含有分析物的样PR-以任意次序检测来自所述第一和所述第三转换器的信号，禾口-比较所述两个信号，其中两个信号之间的区别指示所述样品中所述分析物的存在和/或量。在一个实施方案中，所述样品是身体样品(bodysample)，如血液、尿、血浆、脑脊液、脓、唾液、呼气、粪便或固态身体排出物(solidbodyexhaust)、食品样品、环境样品，如来自环境的空气、水或土壤。本发明的目的也通过本发明的方法的应用而实现，其用于医学诊断，保健诊断，食品分析，农业检测，有害化学品、有毒物质或爆炸物检测，或用于环境污染物检测。除非特别另外指明，否则术语"第一"和"第二"在与"感应元件"连用时，并不将本9发明限制为特定的时间、空间或等级次序，尽管在某些实施方案中，"第一感应元件"可以在空间或时间上设置在"第二感应元件"之前。术语"化学受体材料"意指包括非生物来源或人工合成的任何化合物，其能够与分析物发生相互作用，其中分析物与这种材料的该相互作用导致该材料的固有性质的改变。更具体地，如本文中使用的那样，术语"化学受体材料"意指包括有机染料、无机染料、有机荧光团、无机荧光团、金属氧化物、导电和不导电聚合物、发光聚合物、金属、半导体、金属纳米粒子、半导体纳米粒子、用有机或无机分子改性的导电或半导电材料，导电纳米纤维、半导电纳米纤维、碳纳米管、量子点。"化学受体材料"也可以是上述材料的任意组合。另外，此类"化学受体材料"意指排除生物聚合物，如多肽、寡肽、蛋白质、核酸、如多核苷酸或寡核苷酸、酶、生物受体、蛋白质、抗体、适体、核酶、适体酶(aptazymes)、RNA及DNA。该术语还意指排除全部组织或其组合、细胞和有机体。术语"生物受体材料"如本文中使用的那样意指从天然来源中分离出来的或虽为人工合成或修饰的但却基于生物学上存在的聚合物的化合物/材料。更具体地，"生物受体材料"包括生物聚合物，如多肽，寡肽，蛋白质，如酶、受体蛋白质、天然或合成脂双层中的膜蛋白、重组设计和生产的(recombinantlydesignedandproduced)蛋白质、抗体，核酸，寡核苷酸，多核苷酸，RNA，如适体、核酶或适体酶，及DNA。核酸可以是单链的或双链的。此外，该术语意指包括组织、细胞和有机体。"生物受体材料"也可以是上述提到材料的任意组合。术语"转换器"意指任何把受体材料的固有性质的变化转化为可测量的和可计量的(gaugeable)信号的装置。"信号"如本文中使用的那样意指可测量的响应。在大多数情况下，信号是可以随后被电子设备处理的电信号。转换器的最简单的例子是其上固定有受体材料的电极。其它例子是将光转换为电流的分光光度计或光电二极管，将机械振动转换为电流的质量敏感压电晶体，或将热量转换为电流的量热计。术语受体材料的"固有性质"如本文中使用的那样意指这些受体材料内在具有的任何性质。优选地，此类"固有性质"是以上定义的物理性质或以上定义的化学性质。应当指出的是，在某些实施方案中，可以存在第三和进一步的感应元件，可选地与一个或几个转换器相连。这些第三和进一步的感应元件在每次出现时是各自独立的，如以上第一和第二感应元件那样进行限定。如本文中使用的那样，术语"多个感应元件"意指三个或更多的感应元件。如本文中使用的那样，如果两个感应元件包含相同的受体材料，优选是前文所定义的相同的生物受体材料或相同的化学受体材料，则两个感应元件是"同一类型"。此种具有两个同一类型的感应元件的策略，尤其是与这样的实施方案相关，在这些实施方案中，三个或更多的感应元件被串联地设置，且其中该系列感应元件中的一个感应元件改变将被分析的样品的组成。此种设置，其中感应元件改变样品的组成并被设置在彼此相同的两个或更多的感应元件之间，使得能够比较两个相同的感应元件各自的信号，并从而得出在样品通过因此使其组成发生改变的感应元件之前和之后样品中分析物存在/不存在/量的结论。在此种设置中，样品以限定的次序，在沿着/在上面流过或穿过感应元件的所述设置的流动中通过不同的感应元件(thesamplepassesthevarioussensingelementsinadefinedorderinaflowalong/overoracrossthearrangementofsensingelements)。如本文中使用的那样，术语"以第一、第二和第三感应元件的次序"意指这些感应元件按以下方式设10置对于将样品暴露于这些感应元件，第一感应元件在第二感应元件之前，第二感应元件在第三感应元件之前。在术语"以第三、第二和第一感应元件的次序"中，这种次序是相反的。只要"唯一"类型的，也就是与其它的感应元件不相同的感应元件是"夹在"相同类型的两个感应元件之间，则其它可能的次序是"第二感应元件在第一感应元件之前，第一感应元件在第三感应元件之前"或"第二感应元件在第三感应元件之前，第三感应元件在第一感应元件之前"，和"第一感应元件在第三感应元件之前，第三感应元件在第二感应元件之前"，和"第三感应元件在第一感应元件之前，第一感应元件在第二感应元件之前"。下游感应元件经历由上游感应元件引起的变化，而还依照本发明进行测量的就是此种变化。即使在很多情形下通过使用并行地具有不同的受体材料或不同的转换机理的传感器阵列，可以改进气体感应性能，但是就发明人所知而言还未报道生物和化学受体材料的组合。同时使用化学受体材料和生物受体材料的一个障碍是，通常认为生物受体材料不能工作在恶劣的、非生理的条件之下，和化学受体材料不能工作在复杂的生理条件下。同时使用化学受体材料和生物受体材料的另一个障碍是，通常认为生物分子例如酶，在感兴趣的分析物不是此酶的生理底物(physiologicalsubstrate)时，不能被使用。本发明公开了使用化学和生物受体材料的组合的传感器设备。发明人出人意料地发现生物和化学受体材料的组合产生在复杂的环境中可靠地运行的得到巨大改进的传感器。受体材料当以层形式应用时，可以例如通过任何技术制备，例如逐层组装(浸渍法、流动池(flow-cell))，涂覆(如旋涂、浸涂、或喷涂)，化学或物理气相沉积，溅射法化学镀电沉积烧结法，自组装印刷(如喷墨印刷、丝网印刷)冲压法(stamping)，浸泡法(immersing)，在根据本发明的传感器设备中，化学受体材料和生物受体材料可以以多种方式设置。不同的受体材料单元的数目取决于样品混合物的复杂程度參它们可以用在阵列情形中，从而各感应元件产生导致各自的结果的各自的信号(图2)。所述结果可以各自地被显示，或由以下方法进行进一步处理0数学运算如平均、加法、减法O模式识别算法O—组结果被用于指示在一组化合物中分析物的存在，另一组结果被用于对鉴别出的分析物进行定量O—组结果被用于校正另一组结果，如非线性，减去背景或副反应O—组结果被用于调节其它感应元件的数据记录O—个感应元件补偿另一个感应元件的非线性O基线漂移补偿O使用不同的结果以覆盖较宽的浓度范围。參它们可以用在混杂结构中从而信号在被评价前被结合，就像在比率传感器(ratiometricsensors)中(图3)。參它们可以用在串列结构(tandemstructures)中，其中生物和化学受体材料与分析物的相互作用采用同样的转换机理(图4)。因此这两种材料可被设置为〇以生物受体材料修饰的化学受体材料O以化学受体材料修饰的生物受体材料O带有分离层的多叠层(multistack)O不带有分离层的多叠层O随机设置參它们可以用于"第二信使(secondmessenger)"结构中，其中具有生物受体材料的感应元件的转换器信号与另一感应元件的化学受体材料发生相互作用，或具有化学受体材料的感应元件的转换器信号与另一感应元件的生物受体材料发生相互作用(图5)。本文中使用的术语"多叠层"意指化学受体材料、生物受体材料或两者的层的数个叠层(stacks)，其中所述叠层是左右相邻或上下相邻(saidstacksarenexttoorontopofeachother)(图9)。这些叠层中的这些层之间可以任选地具有分离层。所述分离层可以是不干扰感应过程的任意材料。分离层的目的在于，当不希望相邻层中的化合物混合时，使一层中的化合物远离邻近的层。分离层可以应用在叠层内的层之间，或应用在不同的叠层之间。在依照本发明的设备的一个实施方案中，分析物的一部分可以与所有使用的生物和化学受体材料发生相互作用(图6)。因此受体材料可以以任何次序设置，如首先生物受体材料与所述分析物发生相互作用，然后是化学受体材料首先化学受体材料与所述分析物发生相互作用，然后是生物受体材料化学和生物受体材料交替并以生物受体材料或以化学受体材料作为开始化学和生物受体材料以任何种类的混合或随机次序设置同时发生相互作用或者气体分析物的不同部分可以通过生物或化学受体材料进行分析(图7)。或者气体分析物的不同部分可以通过生物和化学受体材料的组合进行分析；由此它们的设置次序正如所描述的那样。本发明的传感器设备可以用来测量一种分析物或者许多不同的分析物(图8)。本发明的分析物的例子是有机分子，例如烃，带有官能团例如胺、亚胺、硝基、亚硝基、niril、硫醇、sulfoxyl、醇、羰基、羧基、酯、醚、酰胺、酰亚胺的烃，或聚合的有机分子，如聚酰胺、聚酯、聚酸(polyacids)、聚亚胺(polyimines)、聚醚，或生物来源的分子，如肽、蛋白质、糖类、多糖、核苷、核苷酸、多核苷酸，或复杂分析物，如细胞、组织或有机体或病毒，或无机分子，如氢、氧、二氧化碳、一氧化碳、卤素、氮的氧化物、硫的氧化物、过氧化氢。本发明的传感器设备可以用于实时检测或用于保存的分析物样品的分析。同样地，本发明的传感器设备可以用于如下应用医学应用以检查身体状况或病症。指示性的挥发性化合物的来源可以是呼气、血液、尿、血浆、脑脊液、唾液或脓。例如，呼气分析或生理样品的顶空分析来检测口臭、癌症或细菌感染。特异性标记化合物的存在与否可以指向某种生理状况、化学暴露或病症，如口臭、糖尿病、癌症或细菌感染。监测药物代谢的医学应用在食品相关应用中，分析食品新鲜度、过敏原的存在、或监测与食品相关的过程。在与安全相关的应用中，检测爆炸物、有毒物质或其它有害化学品环境监测在职业病学应用中监测化学品暴露在娱乐应用中测量和模仿嗅觉印象。此外，参考附图，其中图1示出现有技术已知的传感器的一般原理(左侧)和本发明所给出的传感器内"生物感应元件"和"化学感应元件"的一般结构(右侧)；图2示出在本发明的传感器设备中的组合感应元件，其中第一感应元件产生第一信号，第二感应元件产生第二信号；图3示出本发明的感应元件的混杂结构；图4示出本发明的感应元件的串列结构；图5示出本发明的所谓"第二信使"感应元件；图6示出本发明的感应元件的一列式(in-line)空间设置；图7示出本发明的感应元件的平行式空间设置；禾口图8示出处理包含一种分析物或多于一种分析物的样品的不同途径。该图意在说明一种或更多种分析物与传感器的相互作用。所描述的传感器设置只是为了进行说明。所述传感器本身可以是任何前述传感器。图9示出多叠层设置，在叠层内的受体层之间和在受体层的叠层之间具有或不具有可會g的分离层(potentialseparationlayers)。图10示出一列式感应元件设置的例子具体实施例方式本发明提供了生物和化学受体的独一无二的组合，其在传感器设备中组装在一起。进一步地，本发明提供了同时改善特异性、灵敏度和检测极限的可能性。本发明的传感器在复杂的传感器环境中可靠运行，且以特异性方式检测痕量数量。此外，本发明的设备允许实时分析，且可以无需专门技术而进行操作。此外，参考以下实施例，给出这些实施例是用于说明而不是限制本发明实施例A)硫醇化合物(例如甲硫醇，CH3SH)和醇化合物(例如乙醇，C2H50H)的气体混合物，可能，在消费了含酒精饮料之后例如存在于患有特定代谢异常或疾病状况的人呼出的呼气中。13具有化学受体材料的感应元件对两种化合物都产生响应(以有机方式相互连结的金纳米粒子是此种受体材料的例子)。所述醇化合物与该材料发生强烈相互作用，并影响对所述硫醇化合物的响应。这意味着硫醇和醇对所述受体材料的影响不是简单的叠加。相反，存在基于化学相互作用机理的复杂相互依赖性。此外，除所述化学感应元件之外，还存在生物感应元件，其对硫醇化合物具有特异性响应行为(物理吸附到透明氧化锡电极上的氧化还原活性蛋白质例如细胞色素c是此类受体材料的一个例子)。基于该反应机理，由醇导致的对该生物感应元件的信号的影响被排除。考虑以下三种情形的定量实验和传感器响应<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在情形1中，每1个硫醇浓度单位，化学感应元件和生物感应元件响应10个响应单位。在情形2中，每1个醇浓度单位，化学感应元件响应4个响应单位，且生物感应元件根本不对醇产生响应。在情形3中，化学感应元件和生物感应元件对每1个硫醇浓度单位仍然响应10个响应单位，但该化学感应元件在硫醇存在下，对醇的响应不同，使得每1个醇浓度单位，只能记录到2个响应单位。仅仅采用化学感应元件自身来区别这三种情形将是困难的，因为在所有三个实验中最终的传感器信号将是相同的。假定，存在另一个化学感应元件，其具有针对醇和硫醇的不同的响应模式。那么原则上进行区分是可行的。但是，对于每一个感应元件都需要将醇和硫醇浓度与传感器响应联系起来的数学关系。因为醇影响对硫醇的响应强度，所以该期望的关系将比两种独立响应的简单加和复杂。但是，硫醇化合物也可由对硫醇化合物具有特异性的生物感应元件单独测定。从该信息可以得出硫醇对化学感应元件的响应的贡献。其余的响应一定是由醇引起的。突然地，通过使用本发明的传感器元件，计算醇浓度变得显著容易起来。其只需要在不同的硫醇背景浓度的存在下，针对醇化合物校准化学感应元件。因为从生物感应元件的响应得知硫醇浓度，所以可以选出最好的校准曲线。B)—个感应元件改变了分析物的性质/浓度，且所述变化由另一感应元件检测。下面描述的例子包含三个感应元件，它们中两个是相同类型的。尽管如此，本专利不限于三个感应元件，且不限于其中相同类型的两个感应元件完全相同的情形。情形l(图10):化学受体材料改变分析物的件质/浓度，且该变化由生物感应元件2检测。通过比较两个生物感应元件的信号，得到关于分析物的某些额外信息。情形1的例子样品包含H2S和CH30H两种分析物，且化学感应元件是基于金纳米粒子，其不可逆地结合H2S而不是CH30H。如果生物感应元件对H2S和CH30H两者都是敏感的，则第一生物感应元件将测量这两者，而第二生物感应元件将只暴露于CH30H。除了去除所述分析物之外，化学感应元件还给出一些关于有多少已经被去除的信息。情形2(图10):生物受体材料改变分析物的性质/浓度，且该变化由化学感应元件2检测。通过比较两个化学感应元件的信号，得到关于分析物的某些额外信息。情形2的例子1:样品包含NH3和H2N-C5H1Q_NH2两种分析物。生物感应元件选择性地结合朋3，但信号可能太低以至于检测不到。化学感应元件自身足够敏感而能够发现胺浓度的变化(通过对比两个感应元件的信号)，但不能区分NH3和H2N-C5H1Q-NH2。在此种情形下，生物感应元件担当了高选择性过滤器。情形2的例子2:分析物是苧气样品中的H。0。。第一电化学电池(化学感应元件)测定来自空气的02，生物感应元件将H202转化为02和H20，且第二电化学电池测定来自空气的和由生物感应元件产生的02。生物感应元件自身可能不能产生显著的信号以定量11202，由此需要这样的结构。两次关于^02的数量的信息也许同样是令人感兴趣的以补偿漂移(TwicetheinformationontheamountofH202mayalsobeofinteresttocompensatefordrift)。在说明书、权利要求和/或附图中公开的本发明的特征，单独地或以它们的任意组合，对于实现各种形式的本发明可能是必要的。1权利要求用于检测分析物的传感器，其包括包含化学受体材料的第一感应元件，和包含生物受体材料的第二感应元件，其中所述分析物与所述化学或生物受体材料的相互作用，分别导致所述化学和生物受体材料的固有性质或与其相关的固有性质发生变化，所述传感器进一步包括至少一个转换器，其将所述固有性质的所述变化转化为信号。2.按照权利要求1的传感器，其中所述化学受体材料选自包含以下的组有机染料、无机染料、有机荧光团、无机荧光团、金属氧化物、导电聚合物、不导电聚合物、发光聚合物、金属、半导体、金属纳米粒子、半导电纳米粒子、用有机或无机分子改性的导电或半导电材料、导电纳米纤维、半导电纳米纤维、碳纳米管、量子点，及上述材料的任意组合。3.按照权利要求1-2中任意一项的传感器，其中所述化学受体材料不是多肽、蛋白质、核酸、DNA、RNA、组织、细胞或有机体。4.按照权利要求1-3中任意一项的传感器，其中所述生物受体材料选自包含以下的组多肽，蛋白质，尤其是酶、受体蛋白质、抗体、天然或合成脂双层中的膜蛋白，核酸，尤其是DNA和RNA，例如适体、核酶、适体酶，组织，细胞，有机体，及以上材料的任意组合。5.按照权利要求1-4中任意一项的传感器，其中所述化学或生物受体材料的所述固有性质或与其相关的所述固有性质选自包含以下的组物理性质，例如电导率、电阻率、电流、电压、电容、氧化还原状态、颜色、光吸收率、透光率、反射率、折射率、荧光、磷光、发光、粘度、以重量分析法或质量敏感共振技术如表面声波共振或石英晶体微天平测定的质量、以量热法测定的热、构象、生理活性，和化学性质，例如分子组成、结合状态或反应性。6.按照前述权利要求中任一项的传感器，其中，以层、点或许多点的形式，分别地，所述化学受体材料存在于所述第一感应元件中，和所述生物受体材料存在于所述第二感应元件中。7.按照前述权利要求中任一项的传感器，其中每个感应元件具有一个转换器，使得存在分别与所述第一和第二感应元件相关联的第一和第二转换器。8.按照权利要求7的传感器，其中所述分析物与所述化学受体材料的相互作用导致所述化学受体材料的固有性质或与所述化学受体材料相关的固有性质发生变化，和其中所述第一转换器将所述化学受体材料的所述固有性质或与所述化学受体材料相关的所述固有性质的所述变化转化为第一信号，和其中所述分析物与所述生物受体材料的相互作用导致所述生物受体材料的固有性质或与所述生物受体材料相关的固有性质发生变化，和其中所述第二转换器将所述第二生物受体材料的所述固有性质或与所述第二生物受体材料相关的所述固有性质的所述变化转化为第二信号。9.按照权利要求8的传感器，其中所述第一信号和/或所述第二信号指示分析物的存在和/或量。10.按照权利要求8-9中任意一项的传感器，其中所述第一信号和所述第二信号被单独进一步进行处理，或被组合并进一步进行处理，其中进一步处理包括数学运算，例如平均、加法或减法，执行模式识别算法，使用所述第一信号作为对所述分析物的定性测定及使用所述第二信号作为对所述分析物的定量测定，并且反之亦然，使用所述第一信号或所述第二信号或它们的组合信号来调整和校准进一步的感应元件的数据记录，使用所述第一信号或所述第二信号或它们的组合进行基线漂移补偿，以及使用所述第一信号和所述第二信号来覆盖不同的浓度范围从而覆盖更宽的浓度范围。11.按照权利要求7-10中任意一项的传感器，其中所述化学和生物受体材料的所述固有性质或与其相关的所述固有性质，分别地，是相同的或不同的。12.按照权利要求1-7中任意一项的传感器，其中所述分析物与所述化学受体材料和所述生物受体材料的相互作用分别导致所述化学受体材料和生物受体材料的固有性质或与其相关的固有性质发生变化，和其中所述化学和生物受体材料的所述固有性质或与其相关的所述固有性质分别是相同的，并且其中存在分别与所述化学受体材料和所述生物受体材料相关联的第一和第二转换器，两者将所述固有性质的所述变化转化为组合信号。13.按照权利要求1-6中任意一项的传感器，其中所述分析物与所述化学受体材料和生物受体材料的相互作用分别导致所述化学受体材料和生物受体材料的固有性质或与其相关的固有性质发生变化，和其中所述化学和生物受体材料的所述固有性质或与其相关的所述固有性质分别是相同的，并且其中只存在一个共同转换器用于所述化学受体材料和生物受体材料两者，其中所述共同转换器将所述固有性质的所述变化转化为共同信号。14.按照权利要求13的传感器，其中所述化学受体材料和所述生物受体材料各自被设置为层，或左右相邻或上下相邻，且所述层的至少之一与所述转换器接触，其中如果所述层上下相邻，则上层完全或至少部分覆盖下层。15.按照权利要求1-7中任意一项的传感器，其中存在分别与所述化学受体材料和所述生物受体材料相关联的第一转换器和第二转换器，和其中所述分析物与所述化学受体材料的相互作用导致所述化学受体材料的固有性质或与其相关的固有性质发生变化，且其中与所述化学受体材料相关联的所述转换器将所述化学受体材料的所述固有性质的所述变化转化为信号，该信号与所述生物受体材料发生相互作用，而该相互作用进而导致所述生物受体材料的固有性质或与其相关的固有性质发生变化，且其中与所述生物受体材料相关联的所述转换器将所述生物受体材料的所述固有性质的所述变化转化为信号，反之亦然。16.按照前述权利要求任一项的传感器，其中所述分析物是气体分析物、液体分析物、或固体分析物。17.按照前述权利要求任一项的传感器，其中所述分析物包含在样品中，且其中设置所述第一感应元件和第二感应元件，使得当传感器暴露于所述样品时，所述样品首先通过所述第一感应元件，接着通过所述第二感应元件，或反之亦然，或所述样品同时通过所述第一感应元件和所述第二感应元件。18.按照权利要求l-16任意一项的传感器，其中所述分析物包含在样品中，且其中所述第一和第二感应元件以这样的方式设置，该方式使得当所述传感器暴露于所述样品时，所述样品的第一部分通过所述第一感应元件和所述样品的第二部分通过所述第二感应元件。19.按照权利要求1-11和16-18中任意一项的传感器，包含第三感应元件，和可选的，包含其它的感应元件，其中所述第三和所述其它感应元件在每次出现时各自独立地是依照权利要求1-11和16-18中任意一项进行限定的。20.按照权利要求l-ll和16-19中任意一项的传感器，包含多个感应元件，其在每次出现时各自独立地是依照权利要求1-11和16-19任意一项进行限定的。21.依照权利要求19-20中任意一项的传感器，包含至少第一、第二和第三感应元件，所述感应元件分别与第一、第二、和第三转换器相关联。22.按照权利要求21的传感器，其中所述第一、第二和第三感应元件被串联地设置，使得至少两个感应元件前后排列，使得包含分析物的样品，当将所述传感器暴露于所述样品时，首先通过所述至少两个感应元件中的一个感应元件，然后通过所述至少两个感应元件中的其它感应元件。23.按照权利要求22的传感器，其中所述第一、第二和第三感应元件被串联地设置，使得所述第一、第二和第三感应元件前后排列，使得包含分析物的样品，当将所述传感器暴露于所述样品时，依次通过所述第一、第二和第三感应元件。24.按照权利要求23的传感器，其中所述第一和第三感应元件为同一类型，所述第二感应元件为不同的类型，且其中所述第一、第二和第三感应元件被串联设置使得所述第一、第二和第三感应元件前后排列，使得包含分析物的样品，当将所述传感器暴露于所述样品时，以第一、第二和第三感应元件，或第三、第二和第一感应元件的顺序通过所述第一、第二和第三感应元件。25.按照权利要求21-24中任意一项的传感器，其中所述第一、第二和第三感应元件中的两个包含化学受体材料，另一个感应元件包含生物受体材料，或其中所述第一、第二和第三感应元件中的两个包含生物受体材料，另一个感应元件包含化学受体材料。26.传感器阵列，包含多个前述任一项权利要求所述的传感器。27.检测分析物的方法，包括-将根据权利要求1-25中任一项的传感器或根据权利要求26的传感器阵列暴露于含有分析物的样品，禾口-检测信号，其中该信号指示在所述样品中所述分析物的存在和/或量。28.按照权利要求27的方法，包括-将根据权利要求24-25中任一项的传感器暴露于含有分析物的样品，_以任意次序检测来自所述第一和所述第三转换器的信号，禾口-比较所述两个信号，其中所述两个信号之间的差异指示所述样品中所述分析物的存在和/或量。29.按照权利要求28的方法，其中所述样品是身体样品，如血液、尿、血浆、脑脊液、脓、唾液、呼气、粪便或固态排出物，食品样品，环境样品，如来自环境的空气、水或土壤。30.按照权利要求28-29任一项的方法的用途，用于医学诊断，保健诊断，食品分析，农业检测，有害化学品、有毒物质或爆炸物检测，或用于环境污染物检测。全文摘要本发明涉及用于检测分析物的传感器，传感器阵列，和用本发明的传感器检测分析物的方法。文档编号G01N33/48GK101713772SQ200910221418公开日2010年5月26日申请日期2009年9月30日优先权日2008年10月6日发明者G·内尔斯,I·赖布尔,I·霍斯帕克,J·尤尔默,M·休尔科,N·克拉斯特瓦,Y·约瑟夫申请人:索尼株式会社