专利名称：Spr传感芯片阅读仪的制作方法
技术领域：
本发明总的涉及表面等离子体谐振(SPR)检测技术领域，具体涉及sra传感芯片 阅读仪，是一种全自动、高检测通量、应用于批量筛查检验分析的仪器。
背景技术：
目前，表面等离子体谐振(SPR)检测技术已成为分子间相互作用分析的重要手 段，特别是在生物分子相互作用分析的研究领域，已成为生化实验室的重要研究工具。而且 已有多种商品化的sra检测分析仪器面市。这类sra检测分析仪器的主要特点是被检样 品多样化，检测分析目的多样化，检测分析流程多样化。这就导致这类SPR检测分析仪器的 实验条件、检测流程都需要人工设定及操作，难于实现大规模的自动化检测。并且由于基本 上都是高端科研用户使用，耗材(主要是芯片)用量少，难于大规模生产，导致芯片等耗材 的成本居高不下。因此，到目前为止，表面等离子体谐振(SPR)检测技术在临床检验中的大 规模推广应用方面还是一个空白。
发明内容
本发明为了填补上述空白，提供一种sra传感芯片阅读仪，针对特定病种，sra传 感芯片组件上包被特定生物探针，固定检测条件和检测流程，检测流程自动化，毋须人工干 预，实现高检测通量的临床生物学检验。并且，由于检测量大，芯片等耗材的需求量也相应 增大，使芯片等耗材的大规模生产成为可能。为此，专门开发一种采用光学塑料，用注塑工 艺生产的SH 传感芯片组件，从而大幅降低芯片等耗材的生产成本。为了实现上述目的，本发明提供了一种SI^R传感芯片阅读仪，用于对SI^R传感芯片 组件进行扫描分析，其特征在于，所述SPR传感芯片阅读仪包括自动上片系统，其包括芯片贮存舱和自动上片定位机构，所述芯片贮存舱容纳所 述sra传感芯片组件，所述自动上片定位机构对容纳有sra传感芯片组件的所述芯片贮存 舱进行定位和上片；自动进样系统，其包括采样针、自动三轴进样针驱动机构和样品管自动装载机构， 所述自动三轴进样针驱动机构驱动所述采样针进行X、Y、Z三个方向的运动，所述样品管自 动装载机构装载样品管，由所述采样针进行采样并注入到所述SPR传感芯片组件中；芯片扫描光学系统，其包括光束发生器、摄像装置和定位扫描机构，所述定位扫描 机构承载所述光束发生器和所述摄像装置，所述光束发生器发出的柱面光束射入所述SPR 传感芯片组件之后由所述摄像装置接收；以及数据采集系统，其采集经所述芯片扫描光学系统扫描后获得的数据。根据优选的实施方案，所述SI^R传感芯片组件为柱面棱镜芯片/流池一体化的SPR 传感芯片组件，主体为sra传感芯片，流池一体地形成在所述sra传感芯片上，在所述sra 传感芯片下方设置有反射所述光束发生器所发出的柱面光束的棱镜。根据优选的实施方案，所述芯片贮存舱包括芯片架和芯片盒，所述芯片架容纳所述SPR传感芯片组件，所述芯片架和所述SPR传感芯片组件一起容纳在所述芯片盒中。根据优选的实施方案，所述光束发生器包括光源和光学透镜组，所述光源发出的 光线经过所述光学透镜组后形成柱面光束。根据优选的实施方案，所述摄像装置包括光学屏幕和(XD，所述光束发生器发出的 柱面光束经过所述sra传感芯片组件后投影到所述光学屏幕上形成图像，所述era对所述 图像进行拍照。根据优选的实施方案，所述自动上片系统还包括用于收集废弃芯片的自动回收机 构；所述自动进样系统还包括用于收集废弃样品管的自动回收机构。根据优选的实施方案，所述自动上片系统还包括对容纳在所述芯片贮存舱中的所 述sra传感芯片组件进行计数的自动芯片计数装置。根据优选的实施方案，所述自动进样系统还包括对所述采样针进行定位的图像识 别定位装置。本发明的多用途sra传感芯片阅读仪专门用于临床生物学检验，其采用表面等离 子体谐振(SPR)检测技术，对临床批量被检样本进行生物学检验。该分析仪以专用的、包被 了特定生物探针的sra传感芯片组件为耗材，将批量被检样本通过自动进样系统送入sra 传感芯片组件；芯片扫描光学系统对芯片组件逐个扫描并分析生物反应过程；最终由计算 机给出检验结果。该阅读仪可应用于多种生物学病理检验视不同病种，生物传感芯片组件 包被不同的生物探针。该阅读仪一次可预装多张芯片和多份病人样品，每个检测流程检测 多张芯片，是一种高检测通量的临床生物学检验仪器。此外，通过更换传感芯片组件，该设 备还可应用于生命科学研究、有机化学、食品安全、药物检测等领域。
下面结合附图及实施例对本发明进行具体说明，其中图1是本发明的系统原理框图；图2是本发明的实施例的总体外观图；图3. 1至图3. 5是本发明的柱面棱镜芯片/流池一体化的Sra传感芯片组件结构 示意图；图4. 1至图4. 4是本发明的芯片扫描光学系统示意图；图5. 1和图5. 2是本发明的自动上片系统示意图；图6. 1至图6. 9是本发明的自动进样系统示意图；图7是本发明的电气系统原理图；图8是本发明的实际应用中所得的实时反应曲线和反应动力学曲线；图9. 1和图9. 2是本发明的另一个四针实施方案。
具体实施例方式图ι是本发明的系统原理框图。本发明的sra传感芯片阅读仪用于对sra传感芯 片组件进行扫描分析，以SI^R传感芯片组件为核心，主要由以下系统构成芯片扫描光学系 统、自动上片系统、自动进样系统、检测区温度控制系统、数据采集系统，以及计算机管理控 制系统。
图2是本发明的Sra传感芯片阅读仪的一个实施例。主要分为反应仓22，扫描仓 23，试剂仓对，子机21四个功能区。它以SI^R传感芯片组件为核心，为临床应用提供了一种 高检测通量的临床生物学检验仪器。本发明的sra传感芯片组件31采用柱面棱镜芯片/流池一体化的sra传感芯片 组件。如图3. ι所示，为本发明的单个的sra传感芯片组件31的示意图，其中sra传感芯 片组件31的主体为sra传感芯片，流池一体地形成在芯片上，在该芯片上沿图中所示的下 方还设置有棱镜，用于在对sra传感芯片组件31进行扫描时反射扫描光线。自动上片系统包括芯片贮存舱和自动上片定位机构，所述芯片贮存舱容纳所述 sra传感芯片组件，所述自动上片定位机构对容纳有sra传感芯片组件的所述芯片贮存舱 进行定位和上片。在本发明的一个实施例中，sra传感芯片组件四个一组放在专用的芯片 架上进行封装，如图3.2所示。然后八组SH 传感芯片组件码放封装在一个芯片盒中，如图 3.4所示。sra传感芯片组件码放的顺序和方式可以按照如图3. 5所示，当然，也可以采用 其它的布置方式。SI^R传感芯片组件上机后通过自动上片系统送入主机，此时其排列为如图 3. 3所示顺序，之后将批量被检样本通过自动进样系统送入SH 传感芯片组件；芯片扫描光 学系统对SI^R传感芯片组件逐个扫描并分析生物反应过程；最终由计算机给出检验结果。图5. 1和图5. 2是本发明的自动上片系统示意图。该自动上片系统位于子机21 内，主要功能是实现SI^R传感芯片组件自动加载，减少人工干预。其中，芯片贮存舱包括芯 片架和芯片盒，芯片架容纳SI^R传感芯片组件，芯片架和SI^R传感芯片组件一起容纳在芯片 盒中。自动上片定位机构主要由芯片盒托板59，过渡导轨56，辅推气缸55等几个部分组成。图5. 1所示，芯片盒30可以具有盒盖，但是在进行上片时必须移除该盒盖，在摘去 盒盖后将芯片盒30手工放在自动上片系统中的芯片盒托板59上，电机丝杠拖动此托板到 指定的上片位置。自动上片系统还包括对容纳在芯片贮存舱中的SI^R传感芯片组件进行计 数的自动芯片计数装置，该自动芯片计数装置包括传感器组51。在上述拖动过程中传感器 组51将对sra传感芯片组件的数量进行确认，如果确认数量是奇数，那么系统将会把芯片 盒30退回到初始位置，并在操作软件中提示。如果确认数量是偶数，托板会前行到指定位 置，锁止气缸52将芯片盒30锁定，以免上片时将芯片盒30带起。图5. 2所示，芯片盒30在指定位置被卡紧后，由安装在无杆的辅推气缸55上的推 爪53推动芯片架32前行，通过过渡导轨56进入芯片导轨48，之后由纵向推杆58将下一芯 片架顶起到合适高度，由推爪53再次推入芯片导轨。则两组芯片架呈图3. 3所示排列进入 主机。自动进样系统包括采样针、自动三轴进样针驱动机构和样品管自动装载机构，所 述自动三轴进样针驱动机构驱动所述采样针61进行X、Y、Z三个方向的运动，所述样品管自 动装载机构装载样品管，由所述采样针进行采样并注入到所述SH 传感芯片组件中。图6. 1至图6. 9是本发明的自动进样系统示意图。图6. 1所示为自动三轴进样针驱动机构的示意图。它位于反应仓22内，主要由X、 Y向移动机构64，Ζ向驱动气缸63和图像识别定位装置几个部分构成。其中图像识别定位 装置在本实施例中为定位CCD 62，对所述采样针进行定位。在这个系统中，采样针61可以 通过X、Y向移动机构64和Z向驱动气缸63完成X、Y、Z三个方向的运动，配合柱塞泵系统 完成洗针、取样、注样以及换针等操作(如图6. 2所示)。
图6. 3所示为液路系统示意图。其主体由液路块611 (图6. 4)和柱塞泵612(图 6. 5)构成(即采样泵组和阀系)，主要功能有洗针、采集样品和注射缓冲液等，具体而言，
洗针由图6. 1所示的X、Y向移动机构64将采样针61移动到洗针池616上方，柱 塞泵614往复动作，将试剂瓶615中的缓冲液吸入，再从采样针61吐出。其中试剂瓶615 位于图2所示的试剂仓中。采集样品由图6. 1所示的Χ、Υ向移动机构64将采样针61移动到取样区域(图 6. 2)上方；Z向驱动气缸63动作，采样针61下降；吸取样品架613中的病人样品，完成后采 样针61抬起；之后采样针移动到注样区域，Z向驱动气缸63动作，采样针61下降，将病人 样品注sra传感芯片组件31中，完成后采样针61抬起。注射缓冲液由图6. 1所示的X、Y向移动机构64将采样针61移动到注样区域(图 6. 2)上方；Z向驱动气缸63动作，采样针61下降；将管路中的缓冲液注入Sra传感芯片组 件31中，完成后采样针61抬起。图6. 6所示为定位CXD 62，它位于图6. 1中Z向驱动气63的背面，用于对SPR传 感芯片组件注射孔位置偏差的补偿计算。图6. 7所示为样品管自动装载机构。它位于图2所示反应仓22内，通常由样品架 自动获取机构、样品架导轨、剔除装置和推手四部分组成。样品架自动获取机构由可升降的 样品架托盘627和自动翻盖628构成。如图6. 8所示，将样品架放在样品架托盘627上，点 动按钮631，样品架托盘627下降，光电传感器如果发现托盘中没有样品架，则托盘会自动 返回初始位置。推手将样品架613推至针座档块625下方，这时样品架已经放置好，可供取 样使用。取样完成后，再次由推手将样品架613推至剔除装置所在位置，由剔除气缸623将 样品架613推入图6. 9所示的用于收集废弃样品管的自动回收机构632内，挡板624的作 用是保证样品架顺利掉入自动回收机构而不被推倒其他的地方。图6. 9所示的自动回收机构位于扫描仓内，用于收集废弃的样品管。芯片扫描光学系统的主要功能为图像扫描、芯片定位，其包括光束发生器、摄像装 置和定位扫描机构，所述定位扫描机构主要由光学支座49，芯片导轨48，温控罩45等几个 部分组成，承载所述光束发生器和所述摄像装置，所述光束发生器发出的柱面光束射入所 述SH 传感芯片组件之后由所述摄像装置接收。图4. 1至图4. 4是本发明的芯片扫描光学系统示意图。其中，如图4. 1所示，光束 发生器为LED柱面汇聚光束发生器，包括光源和光学透镜组42，光源可为LED光源41，其发 出的光线经过光学透镜组42后形成柱面光束射入sra传感芯片组件31 ；摄像装置为谐振 谱检测摄像装置，包括光学屏幕43和CCD 44，光束发生器发出的柱面光束经过Sra传感芯 片组件31后投影到光学屏幕43上形成图像，再由CCD 44对所述图像进行拍照并传输到计 算机中进行处理。图4. 2和图4. 3是芯片扫描光学系统的机械结构部分，其中温控罩45与芯片导轨 48组合构成了温控区域46。光学支座49用于承载如图4. 1所示的光学系统，由电机驱动 在导轨411上往复运动分别对sra传感芯片组件31进行扫描。如图4. 4所示，在一个实施例中，由自动上片定位机构送入排列成如图3. 3的两组 SPR传感芯片组件31，由主推气缸412推至止挡气缸413处，并将SI3R传感芯片组件31卡 紧。自动上片系统负责将每个芯片架(如图3. 2所示)顺序推入反应仓22以备芯片扫描光学系统对其进行扫描，此时排列为图3. 3所示。整个扫描过程完成后，由图4. 4的主推气 缸412将其推入用于收集废弃芯片的自动回收机构，收集统一处理。数据采集系统采集经所述芯片扫描光学系统扫描后获得的数据，包括谐振谱图像 数据、温度传感数据、样品信息数据、定位图像数据等。此外，本发明还包括计算机管理控制系统和嵌入式微控制器，对整个阅读仪进行 管理和控制，其中计算机管理控制系统具有系统操作控制软件、数据处理分析报告软件和 工作进程模拟显示软件。其中，系统操作控制软件可以对设备进行有效的操作和控制。系统操作控制软件 与该分析仪主机的数据接口共有两个，分别为一个串口和一个USB接口。系统操作控制软 件通过嵌入式微控制器与图2所示的各个分系统进行数据通讯，并对这些分系统进行操作 及控制。该系统操作控制软件为仪器整机提供了一个简明高效的用户操作界面，从而使该 分析仪的大部分功能可由计算机自动控制和执行，各种操作指令也可在计算机的屏幕发 出，从而最大限度地简化了操作，构成了一台光/机/电/软一体化的、功能齐备的生物芯 片阅读仪。数据处理分析软件的主要任务是对获取的图像数据进行实时分析计算，求取SPR 的位置。原始数据由实时采集的CCD图像、时间数据组成，软件计算方法如下首先计算实 时采集的CCD图像，得到流池区域的平均灰度值，记录入一个数组；程序将得到的数据进行 平滑，并进行数字滤波，去掉粗大的误差；经过滤波处理的数据，用最小二乘法进行拟合，并 求取极值(最小值)；综合判断各个流池所得到的极值，根据经验判据进行判断，如果数据 有效，则计录下来；程序对于记录下来的谐振角再次使用中值法进行数字滤波，去掉系统的 脉动干扰，作为最后的谐振角数据，据此制实时反应曲线及反应动力学曲线。由于该数据处理分析软件所用的图像分析方法具有亚像素级的计算能力，所得的 结果，精度可以达到0.001度，很好的解决了对于该系统的精度要求。图7本发明的电气系统原理图；整机由分布式的控制单元组成，其中包括七个电 机的驱动控制单元，主机与子机的IO控制，温度控制单元；其中，七个电机驱动控制单元包 括1.步进电机控制驱动器1与芯片盒X轴电机组成第一个电机驱动控制单元；2.步进电 机控制驱动器2与芯片盒Y轴电机组成第二个电机驱动控制单元；3.步进电机控制驱动器 3与光学部件驱动电机组成第三个电机驱动控制单元；4.步进电机控制驱动器4与采样针 X轴电机组成第四个电机驱动控制单元；5.步进电机控制驱动器5与采样针Y轴电机组成 第五个电机驱动控制单元；6.步进电机控制驱动器6与样品盒电机组成第六个电机驱动控 制单元；7.液路控制系统与柱塞泵1，2驱动电机及液路电磁阀组成第七个电机驱动控制单 元。温度控制单元由温度控制器1和温度控制器2及四个加热箱组成。主机IO控制单元 由IO控制器1和阀岛、指示灯、面板按钮及左右门检测传感器组成。子机IO控制单元由IO 控制器2和子机气阀系统组成。各控制单元之间由CAN总线连接组成，这样便于系统的安 装，维护与升级，CAN总线是一种抗干扰性非常强的一种局域网现场总线，已大量用于工业 之中；整个设备的时序性的动作控制都在主控板中实现，从而实现了系统的轻松升级。图8是本发明的实际应用中所得的实时反应曲线。上述实施例中自动进样系统的采样针只有一个，实际上本领域技术人员可以理解，采样针的数量可以有多个。图9. 1和图9. 2是本发明的另一个四针实施方案。为了进一 步提高临床的检测通量，提出了四针实施方案，在原有实施例的基础上对采样系统中的柱 塞泵组件和三轴进样针机构进行了改进。这个方案可以将原有的杂交反应时间缩短一半， 这样使得检测通量提高近一倍，能够适应更高检测通量的要求。
权利要求
1. 一种sra传感芯片阅读仪，用于对sra传感芯片组件进行扫描分析，其中，所述SPR 传感芯片阅读仪包括自动上片系统，其包括芯片贮存舱和自动上片定位机构，所述芯片贮存舱容纳所述SPR 传感芯片组件，所述自动上片定位机构对容纳有sra传感芯片组件的所述芯片贮存舱进行 定位和上片；自动进样系统，其包括采样针、自动三轴进样针驱动机构和样品管自动装载机构，所述 自动三轴进样针驱动机构驱动所述采样针进行X、Y、ζ三个方向的运动，所述样品管自动装 载机构装载样品管，由所述采样针进行采样并注入到所述SPR传感芯片组件中；芯片扫描光学系统，其包括光束发生器、摄像装置和定位扫描机构，所述定位扫描机构 承载所述光束发生器和所述摄像装置，所述光束发生器发出的柱面光束射入所述sra传感 芯片组件之后由所述摄像装置接收；以及数据采集系统，其采集经所述芯片扫描光学系统扫描后获得的数据。
2.根据权利要求ι所述的sra传感芯片阅读仪，其特征在于，所述sra传感芯片组件为 柱面棱镜芯片/流池一体化的sra传感芯片组件，主体为sra传感芯片，流池一体地形成在 所述SH 传感芯片上，在所述SH 传感芯片下方设置有反射所述光束发生器所发出的柱面 光束的棱镜。
3.根据权利要求ι或2所述的sra传感芯片阅读仪，其特征在于，所述芯片贮存舱包括 芯片架和芯片盒，所述芯片架容纳所述SI^R传感芯片组件，所述芯片架和所述SI^R传感芯片 组件一起容纳在所述芯片盒中。
4.根据权利要求ι或2所述的sra传感芯片阅读仪，其特征在于，所述光束发生器包括 光源和光学透镜组，所述光源发出的光线经过所述光学透镜组后形成。
5.根据权利要求1或2所述的sra传感芯片阅读仪，其特征在于，所述摄像装置包括光 学屏幕和CCD，所述光束发生器发出的柱面光束经过所述sra传感芯片组件后投影到所述 光学屏幕上形成图像，所述CCD对所述图像进行拍照。
6.根据权利要求1或2所述的sra传感芯片阅读仪，其特征在于，所述自动上片系统还 包括用于收集废弃芯片的自动回收机构；所述自动进样系统还包括用于收集废弃样品管的 自动回收机构。
7.根据权利要求1或2所述的sra传感芯片阅读仪，其特征在于，所述自动上片系统还 包括对容纳在所述芯片贮存舱中的所述SPR传感芯片组件进行计数的自动芯片计数装置。
8.根据权利要求1或2所述的sra传感芯片阅读仪，其特征在于，所述自动进样系统还 包括对所述采样针进行定位的图像识别定位装置。
全文摘要
本发明涉及SPR传感芯片阅读仪，包括自动上片系统，其包括芯片贮存舱和自动上片定位机构，芯片贮存舱容纳SPR传感芯片组件，自动上片定位机构对容纳有SPR传感芯片组件的芯片贮存舱进行定位和上片；自动进样系统，其包括采样针、自动三轴进样针驱动机构和样品管自动装载机构，自动三轴进样针驱动机构驱动采样针进行X、Y、Z三个方向的运动，样品管自动装载机构装载样品管，由采样针进行采样并注入到SPR传感芯片组件中；芯片扫描光学系统，其包括光束发生器、摄像装置和定位扫描机构，定位扫描机构承载光束发生器和摄像装置，光束发生器发出的光束射入SPR传感芯片组件之后由摄像装置接收；和数据采集系统，其采集经芯片扫描光学系统扫描后获得的数据。
文档编号G01N21/55GK102128813SQ20101003427
公开日2011年7月20日 申请日期2010年1月19日 优先权日2010年1月19日
发明者刘学峰, 吴晓东, 幸坤涛, 张宏伟, 杜国军, 杨鹏, 梅丹阳, 江先玉, 沈威, 王艳红, 王金海, 董建, 赵颖平, 陈海波, 高赞军 申请人:北京金菩嘉医疗科技有限公司