专利名称：：用来将药剂分配到溶解测试设备中的输送装置的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药剂溶解测试设备及其使用方法。具体地，本发明涉及具有腔室和阀组合件的连续流动池(continuousflowcell)，所述阀组合件用于将各种剂型的药剂如片剂、胶囊和粉剂分配到腔室中以及从腔室中排出，并且无须打开池子，不会使其内容物暴露于周围环境。此外，本发明的设备有利于从腔室和池子中完全排出部分溶解或未崩解的药剂，而不会暴露池子和腔室内部。
背景技术：
：药物活性化合物在胃肠液中的溶解速率对于口服给药的药物的设计和使用至关重要。活性化合物必须先溶解才能被身体吸收。活性物质进入溶液的速率在本领域称作溶解速率，对体外溶解速率的测定称作溶解测试。对于药物活性化合物在特定吸收部位上不同时间的利用度，溶解测试为人们提供了更好的理解。此外，在剂型与一种或多种药物活性化合物在某些吸收部位的利用度以及这些活性化合物在全身血液中的水平之间建立关系，有利于专用输送技术的开发。利用体外数据预测或模拟体内行为的概念称作体外-体内关联，即IVIVC，对医药工业及其他领域的工作者来说十分有意义。具有良好IVIVC的测试方法能够帮助人们更好地发现现有制剂的问题和开发新制剂。与体内所得溶解和吸收数据关联紧密的体系可用于开发药剂，也可用于生产、按比例放大、确定批次之间的变化、测试新药剂规格、测试微小的配方变化、测试生产场地改变的影响以及确定生物等效性。溶解测量的各种方法和装置在本领域是公知的，且已有描述。就体外测试中大致适宜的不同关联水平的相对值，美国食品药品管理局(USFDA)已颁布指南[工业指引之缓释(extendedrelease)口服剂型体外/体内关联的应用(GuidanceforIndustry,ExtendedReleaseOralDosageForms!ApplicationofInvitro/InvivoCorrelations)，1997年9月]。“Α级”关联是从体外数据预测整个体内时程的关联。“B级”关联是利用统计瞬时分析的关联。平均溶解时间与平均停留时间或平均体内溶解时间相比。“C级”关联在溶解参数与药物动力学参数之间建立单点关系。B级和C级关联并未反映血浆浓度-时间曲线的完整形状，该曲线是一种或多种活性物质的浓度随该活性物质通过患者身体所需时间变化的图形表示。因此，A级被视为能提供最佳信息，也为USFDA在任何可能的情况下所推荐。高关联水平，例如A级关联，可减少新制剂所需的体内测试工作量，因而对实际工作者非常有价值。在原来开发的许多流通溶解测试系统中，每次测试只用一个池子。商业上有多池系统，但这些系统中的池子是平行设置的，所以每个池子独立于其他池子，因此它们只是发挥多个单池系统的功能。此外，这些系统使用的池子对环境开放。换句话说，早期溶解测试系统使用的一个或多个池子没有盖子或覆盖物，因此，不管使用者有意还是无意，流体在腔室与周围环境之间可自由交换。《美国药典》(USP)是为美国境内制造或销售的处方药、非处方药及其他保健品设定公共标准的非官方正式权威出版物。USP还为食物成分和膳食补充剂设定广泛认可的标准，包括这些产品的质量、纯度、规格和一致性标准。USP(USPM，第1941-1951页)描述了七套不同的溶解测试设备。第711节(第1941-1942页)中的设备1和2本质上是带合适搅拌装置的容器，将定量的溶解介质置于其中，然后测试制剂。在不同时间对介质取样，分析溶解的活性物质，确定溶解速率。第7节(第1944-1951页)描述了缓释、延释(delayedrelease)和经皮给药体系的溶解测试设备。设备3(缓释)采用往复筒，设备4(缓释)采用流通池，设备5(经皮)采用桨碟，设备6(经皮)采用筒式设计，设备7(经皮)采用往复支架。设备1、2、3、5、6和7采用定量的溶解介质。设备4采用连续流动的溶解介质。在所有情况下，溶解介质的用量都足以完全溶解测试物质，这常称作漏槽条件(sinkcondition)0对于许多活性物质和剂型来说，USP溶解测试背后的原理是有局限性的。对于其溶解速率依赖于其已经溶解在释放介质中的量的活性物质来说，这些局限性确实存在。它们包括但不限于活性物质与离子交换树脂之间的络合物，以及难溶活性物质。在定量条件下，离子交换树脂与活性物质的一些组合形成平衡态，因而一些药物保留在树脂上，甚至在漏槽条件下保留无限长的时间。这样，当采用类似于USPM所描述的测试方法时，溶解就不完全。当活性物质溶解在胃肠系统中时，身体通过胃肠系统壁吸收它。这导致活性物质在溶液中的浓度下降。在上述活性物质与聚合物络合物处于平衡的情况中，这种浓度下降会打破平衡，使更多活性物质得到释放。随着身体吸收继续进行，药物将基本上完全从聚合物络合物上释放出来。因此，可以清楚看到，上述显示释放不完全的体外测试不能预测体内实际发生的释放情况。当体内不出现漏槽条件时，类似缺陷也会表现在难溶材料身上。浓度将会达到饱和，此时溶解速率依赖于身体吸收活性物质的速率。定量局限性不适用于流通设备(如USPM中描述的装置4)。在此情况下，测试材料总是接触新鲜溶解介质，其中活性物质浓度始终为零。虽然这消除了平衡限制，因而这种活性物质可以完全溶解，但它还是没有准确模拟活性物质浓度仅在刚开始时为零的实际生理条件。对于受平衡或有限溶解度控制的制剂，本领域技术人员容易看出，不能指望USP方法在不进一步对数据进行数学处理的情况下给出良好的IVIVC。根据当前技术，A级IVIVC通常利用数学工具得到，它将体外数据转化为血浆的预计浓度曲线，或者类似的反映药物在体内整个时程(即活性物质通过身体所需总时间)的药物动力学数据。尽管目前主管部门接受这种做法，但它并不完全令人满意。数学模型的价值往往跟用来调整模型以模拟体内数据的独立变量数目有关，而作为指引，USFDA的建议没有超过3个独立变量。已知影响胃肠系统内溶解速率的条件随着活性物质在体内胃肠系统中所处的位置变化。人们曾经尝试在体外测试中模拟这些局部变化。一个主要焦点是胃与上消化道之间巨大的PH差异。这种差异大到对一些活性物质的溶解度有很严重影响的程度。例如，双氯芬酸钠在PH较低的胃中基本上不溶，但在上消化道近似中性的条件下可溶。目前的技术通过两种途径解决这个PH差异问题。第一种途径是改变溶解测试中使用的流体，例如开始用胃液，然后清空，再将肠液注入测试设备。第二种途径是在测试的同时，通过添加PH更高的溶液逐渐改变测试设备中流体的PH。这些方法都不能充分模拟体内pH变化，因为在这两种方法中，所有制剂都同时经历PH变化，而在体内，pH变化受胃排空行为的控制，崩解的制剂逐渐转移，因而不同部分的制剂在不同时间经历PH变化。在美国专利第5807115号中，Hu声称难以移动已经崩解的固体样品。Hu利用此结论证明上述pH渐变。用来解决与USP定量和流通方法相关的问题的一种方法是采用连续流动池或腔室，其中要么搅拌池子或腔室内容物，要么使部分流出物循环回到池子或腔室。这样可以模拟和评价平衡效应。关联体外和体内溶解数据的现有技术一般局限于解释一些因素，如与盐的相互作用、酶、离子强度、介质的PH以及温度。原来是在现成的数学模型中加入一些函数，然后利用这些函数，例如利用肠权重函数，对数据进行变换，从而修正溶解吸收的体外与体内数值之间的差异，但无法对这些变换作出生理学解释。随着更先进的剂型的开发，特别是对于提供延释活性化合物的制剂，人们需要更好的预测模型。因此，需要对药剂的体外溶解和此制剂中活性物质的吸收进行整体测评，而这两方面的参数原来是分开考虑的。另外需要一种体外溶解测试方法，它要考虑到身体对活性物质的吸收和溶解过程中已溶活性物质的存在。还需要一种不用数学模型转换体外数据就能展示A级IVIVC的体外溶解测试方法。最后，需要一种适用于含有相同活性成分的不同剂型的体外测试方法，对于每种剂型来说，该方法不需要设定不同的测试条件就能得到其他剂型的A级IVIVC。为了克服前述缺陷，有人开发了具有至少两个串联池子的溶解测试设备，如美国专利第6799123号以及美国专利申请公开第2007/009M04号和第2007/0160497号所述。这些专利文件所述溶解测试系统彼此非常相似。它们至少都有串联设置的第一连续流动池和第二连续流动池。每个池子都具有内腔室，介质从中流过，介质模拟各种体液，如胃液和肠液。每个池子还都有密合的盖子，将腔室与外部环境隔开，据信这样可更准确地模拟体内发生的消化吸收过程。用泵将介质(模拟体液)从一个或多个储罐供给每个池子的腔室。利用每个密合盖上的加样端口，使用者可将含有一种或多种活性物质的药剂送入腔室，使之接触介质。若需要，一个或多个池子可具有汲取管-τ形管组合件，用来将介质和一些未溶解的固体从一个特定池子的腔室通入后面下游池子的腔室。每个池子通常都配有搅拌装置，辅助活性物质溶解到腔室内的介质中。还配备了其他各种进口、出口和端口，用来将介质和其他材料通入腔室，以及在溶解测试系统连续运行过程中取样分析，也就是不需要打开腔室。还配备了加热和绝热装置，用来控制腔室内的介质温度。为测定各种活性成分的存在状况，以及测量每个池子中介质的温度和PH，配备了各种分析装置。药剂可用各种手工方法引入池子，包括但不限于揭开覆盖物，将药剂滴入腔室，然后将覆盖物复原。如上面提到的，美国专利第6799123号所述设备允许药剂通过加样端口加入，该端口用塞子塞严，滴入药剂时拔掉，然后重新塞上。这两种向池子提供药剂的手工方法要求临时把泵停下来，在加入药剂时腔室会暴露于周围环境，将腔室重新密封之后再重新启动泵。在被吸收到身体组织和血液中之前，活性物质不会发挥药效，而要吸收，则首先要将它们溶解。活性物质在人胃肠系统中的体内溶解吸收可理解为大致按以下过程进行。活性物质的溶解可能从嘴开始，也可能不是从嘴开始，对嘴的更学术化的称谓是胃肠系统的口腔区。若至少有一部分活性物质溶解在口腔区，则至少有一部分溶解的活性物质有可能被口腔区附近的组织和血液吸收。一旦通过口腔区，则活性物质就不会暴露于周围环境，而是仅仅处于胃肠系统各部分的内部条件下。在体内，一些已溶解的活性物质和余下的大部6分未溶解的固体活性物质进入胃部或者说胃区，进一步溶解后被胃区附近的组织和血管吸收。由此开始，一些已溶解的活性物质以及余下的任何未溶解固体活性物质从胃区进入小肠和大肠，或者更一般地说是进入肠区，未溶解的固体活性物质在此进一步溶解，并且仍存在于肠液中的大部分已溶解的活性物质有望被血流吸收，血流的更学术化的称谓一般是循环区。然而，若肠内残留有任何未溶解的固体颗粒，则这些颗粒没有被循环区摄取，而是往下进入余下的肠道，作为废物从体内排出。根据上述活性物质在体内通过胃肠系统的过程，用来(在体外)模拟口腔区和胃区条件的各个池子和腔室必须能够将大到一定尺寸的未溶解固体随液体介质和已溶解的活性物质一道通入分别模拟胃区和肠区的腔室。然而，模拟肠区的一个或多个腔室必须能够保留未溶解的固体颗粒，而将介质和已溶解的活性物质通入模拟循环区的一个或多个腔室。如美国专利第6799123号所解释的，对肠腔室的这些要求可利用腔室里的过滤器实现，过滤器设置在通向下游循环腔室的出口处。美国专利申请公开第2007/009M04号和第2007/0160497号披露了经改进的连续流动溶解测试设备及其使用方法，该设备类似于美国专利第6799123号所述的设备。具体地，根据美国专利申请公开第2007/009M04号的描述，它在第二个池子的腔室内，在过滤器与腔室底面(底部内表面)之间设置过滤器支撑结构，用来防止过滤器在收集未溶解的固体时变形。另一方面，美国专利申请公开第2007/0160497号披露了一种样品盛放设备，它使用池盖的加样端口进行操作，在多流通池溶解测试系统连续运行过程中，向同一池子内的腔室中加入和排出药剂，而不必中断介质的流动或使腔室内容物暴露于周围环境。更具体地，样品盛放器包括在加样端口处可拆卸地连接到池盖上的塔。在塔的内部区域里，有一个柱塞可在“提起”位置与“延伸”位置之间滑动。用来保持或盛放药剂的篮子连接到柱塞远端，借助前述柱塞的滑动进出腔室。篮子用金属丝线或网制成，以便腔室内的介质流过并接触药剂，使药剂中的活性物质溶解。如美国专利申请公开第2007/0160497号所述，在操作中，介质开始流入池子之前，将药剂放在样品盛放设备的篮子里，柱塞滑入“提起”位置(即篮子保持在池子的腔室外部上方)，样品盛放器的塔可拆卸地连接到盖子上。向腔室中提供介质后，系统达到平衡(即从每个泵出来的流速、每个腔室内的介质体积和PH都在所需范围内)，可将柱塞移至其“延伸，，位置，使药剂接触腔室内的介质，而不必中止介质流动，或者造成腔室暴露于周围环境。在流通系统连续运行期间，甚至可将篮子和药剂往回提出介质。然而，不关闭介质流，不让腔室及其内容物暴露于周围环境，是不可能将样品盛放器从盖子上移出的，因此，无法加入第二份药剂进行测试，也不可能将初始药剂从池子里完全移出进行检测，或者插入系统中的不同池子。这种设计虽然对原来的溶解技术来说是一个改进，但在实践中仍存在一些限制。
发明内容本发明提供了用于连续流动溶解测试设备和方法的溶解测试池，其中药剂接触介质并且活性物质浓度得到分析。该溶解测试池包含(A)—个容器，其具有用来盛放介质及其中的药剂的腔室、至少一个入口和至少一个出口，所述至少一个入口和至少一个出口均与所述腔室流体连通，供介质和溶解物质通过；(B)连接到所述容器上的密合盖子，用来封闭腔室，防止腔室与周围环境之间形成不受控制的流体连通；(C)药剂盛放器；以及⑶用于混合所述腔室中的介质、药剂和溶解物质的混合装置。所述盖子包含供药剂通入腔室的开口和在靠近开口处密封地连接到盖子上的滑动阀。滑动阀组合件本身包含可在开通位置与关闭位置之间移动的平面件。开通位置允许流体和材料通过开口进入腔室，而关闭位置阻止流体和材料通过开口。滑动阀组合件还包含与平面件连接的促动件，该促动件从外面可接触到，使平面件在所述溶解测试池的运行过程中，在其开通位置与关闭位置之间移动。此外，药剂盛放器有一个隔室，且可拆卸地、密封地连接到所述滑动阀组合件上。当滑动阀组合件的平面件处于开通位置时，隔室与开口和腔室流体连通，药剂可从隔室经盖子开口进入腔室。在一个实施方式中，滑动阀组合件的平面件有一个贯穿型开口，其尺寸和形状经过设计，当平面件处于开通位置时，平面件开口与盖子开口对齐，所述药剂因而能够通过这两个开口。平面件还有一个实体部分，当平面件处于关闭位置时，它可实现密封，阻断与盖子开口的流体连通。滑动阀还包含与盖子开口对齐的螺纹环形套管。在另一个实施方式中，药剂盛放器可包含空心帽，其大小和尺寸适合从其下方接收药剂，该空心帽具有与滑动阀组合件的环形螺纹套管相配合的环形螺纹内表面，将空心帽可拆卸地、密封地连接到滑动阀组合件上。在又一个实施方式中，药剂盛放器包含(A)具有圆筒形内通道和环形螺纹内表面的空心塔部分，所述环形螺纹内表面与滑动阀组合件的螺纹套管配合，将样品盛放器可拆卸地、密封地连接到所述滑动阀组合件上；(B)位于塔的圆筒形通道内的柱塞，其中柱塞可在提起位置与延伸位置之间滑动；以及(C)连接在柱塞远端、用于盛放药剂的篮子。当此样品盛放器装置的柱塞处于提起位置时，篮子在腔室外部；当柱塞处于延伸位置时，篮子在腔室内，并与其中的介质接触。本发明还提供了溶解测试设备，其包含依据本发明溶解测试池的一个或多个池子。在一个实施方式中，溶解测试设备包含依据本发明溶解测试池的包括第一腔室的第一溶解测试池，其串联到依据本发明溶解测试池的具有第二腔室的至少一个第二溶解测试池。在此实施方式中，第一溶解测试池能将固体试样转移至第二溶解测试池，而第二溶解测试池能保持固体试样。溶解测试设备可具有一个分析腔室流出物的处理器。溶解测试设备还可包含第一储罐和至少一个第二储罐，分别向第一腔室和第二腔室连续供应一种或多种介质。每个腔室还具有搅拌器，用来将固体试样和介质混合到一起。第二腔室具有搁置在第二腔室底面上的滤膜。结合下文讨论的实施方式和附图，可对本发明获得更完整的理解，附图中相同的标记表示相同的特征，其中图1是依据本发明的溶解测试池的正透视图2是连有滑动阀组合件的密合盖的后透视图；图3是图2所示密合盖和滑动阀组合件的俯透视图；图4A、4B和4C分别是图2和3所示密合盖和滑动阀组合件的正立视平面图、后立视平面图和右侧立视平面图，左侧立视平面图是图4C的镜像；图5是图2所示密合盖和滑动阀组合件的底部平面图，显示了滑动阀组合件中平面件的开通和关闭位置；图6是图2所示密合盖和滑动阀组合件的分解透视图；图7A和7B是容器以及药剂盛放器的一个实施方式的左侧立视简图，分别显示了柱塞和篮子处于提起位置和延伸位置的情况(省略了滑动阀组合件)；以及图8是溶解测试设备的示意图，其包含依据本发明的至少一个溶解测试池。具体实施例方式本发明提供了一种连续流动溶解测试设备和测试方法，其中在所述设备连续运行期间，药剂可在周围环境与所述设备的一个或多个腔室之间通过，即无须中断介质经腔室的流动，也不会使腔室及其内容物暴露于周围环境。由于在设备连续运行期间，药剂能够在周围环境与设备的一个或多个腔室之间通过，所以该设备提供了更好的、更准确的测试结果，同时能够适应更宽的测试条件范围，包括但不限于在测试设备连续运行期间撤回、更换、手动转移和补充药剂。此外，原来开发的溶解测试设备的性能优点得到保留，包括但不限于完成所需程度的样品崩解、转移固体、溶解、改变流体的PH/组成、吸收和清空，以及在不用数学模型的情况下提供优异的A级IVIVC，该IVIVC可对同一药物的不同剂型作出准确预测。在本文中，以下术语具有下述含义本文所用术语“介质”、“媒介”或“释放介质”是指在其中释放和溶解药剂和/或活性物质的液体介质。释放介质的例子包括但不限于水、模拟口腔流体(如模拟唾液)、模拟胃液、模拟肠液、模拟循环液或真正的生理液，生理液的其他合成类似物，乳基流体，代表进食状态和禁食状态下的生理液的流体，以及各种缓冲液。本文所用术语“停留时间”是众所周知的工程学概念，适用于连续流动系统，用数学方法计算，即用容器内液体的体积除以液体进出容器的流速，使得液体体积保持恒定。例如，若容器装有10毫升液体，其进出容器的流速为5毫升/分钟，则其停留时间为2分钟。因此，停留时间是所研究的材料或物质暴露于所用设备内部区域中存在的条件(温度、压力、PH等)的时间量度。在这种系统中，分子、原子、离子等的时间分布在工程学领域已得到很好的理解，见述于许多化学工程学文献，例如麦格劳-希尔图书公司(Mcgraw-HillBookCompany)在1970年出版的《化学工程动力学》(ChemicalEngineeringKinetics)第2版第5章。本文所用术语“树脂酸盐”是指在离子交换树脂与可离子化有机化合物之间形成络合物时得到的产物。本文所用术语“药剂”、“样品”、“组合物”、“试剂”、“化合物”或“物质”是指携带和释放一种或多种活性物质的化学物质、材料、组合物、掺合物或者多种材料或组分的混合物。药剂、样品、组合物、试剂、化合物或物质的形式可以是但不限于例如片剂、粉剂、丸剂、糖浆、速融片(fast-melttablet)、硬胶囊、软胶囊、凝胶片(geltab)和慢释(slowrelease)片剂或胶囊。此外，术语“特性”、“参数”和“规格”在本文中可互换使用，意指所讨论的组合物或药剂的性质、成分、数量、质量等。本文所用术语“口腔室”是指在本发明的流通溶解系统中，为模拟患者嘴巴和上消化道摄入及初步消化药剂的体内条件而设计和操作的腔室，下文将对其作进一步描述。本文所用术语“胃腔室”是指在本发明的流通溶解系统中，为模拟患者的胃消化药剂时的体内条件而设计和操作的腔室，下文将对其作进一步描述。本文所用术语“肠腔室”是指在本发明的流通溶解系统中，为模拟患者的肠继续消化和吸收药剂时的体内条件而设计和操作的腔室，下文将对其作进一步描述。本文所用术语“循环腔室”是指在本发明的流通溶解系统中，为模拟患者的血液和其他循环液进一步吸收和输送药剂组分时的体内条件而设计和操作的腔室，下文将对其作进一步描述。本文所用术语“释放曲线”和“溶解曲线”是指所测物质的浓度随时间的变化。现在参见附图。图1显示了依据本发明的溶解测试池10的正透视图。更具体地，溶解测试池10包含容器12，该容器具有用来盛放介质和药剂(未示出)的腔室14。容器12还具有至少一个入口16(图1未示出，但可参见图2和3)和至少一个出口17，它们各自与腔室14流体连通，供介质和已溶解材料进出腔室14。溶解测试池10中还包括混合装置，如螺旋桨15(图1未示出，但可参见图7A，7B和8)，用来混合腔室14中的介质、药剂和已溶解材料。进一步参见图1，密合盖18连接到容器12上，封闭腔室14，并防止腔室14与周围环境之间形成不受控制的流体连通。本文所用“周围环境”就是指溶解测试设备周围外部环境，与之相对的是设备内部构成封闭体系的区域和空间，介质和其他材料从其中流过。图5和6更清晰地显示，盖子18有一个开口20(图1未示出)，供药剂(未示出)通过其进入腔室14，同时滑动阀组合件22在靠近开口20的地方密封地连接到盖子18上，控制药剂及其他流体和材料进出腔室14。图2-6提供了密合盖18和滑动阀组合件22的各种视图，以便理解它们的各种特征和操作，下文将对其作进一步描述。具体地，图2显示了盖子18和滑动阀22的后透视图，而图3，4A，4B，4C和5提供了各种平面图，即分别是俯视平面图、正立视平面图、后立视平面图、右侧立视平面图和底部平面图。盖子18和滑动阀22的左侧立视平面图是图4C所示右侧立视平面图的镜像。最后，图6显示了盖子18和滑动阀22的分解透视图，进一步提供了有关本发明的一个具体实施方式的细节。现在参见图2-6，滑动阀组合件22包含平面件24(见图2，3，5和6)，它通过枢轴夹在一对板沈，28之间，各板上有贯穿型开口30，32(见图6)，其目的将在下文描述。平面件22可在开通位置与关闭位置之间移动。从图2，3，4C，5和6可以看出，滑动阀组合件22还可包含与平面件连接、从外面可接触到的促动件34，用于在溶解测试池10连续运行期间手工操纵平面件对，使之在其开通位置与关闭位置之间移动(也就是说，无须打开盖子18或滑动阀组合件22，也不会暴露腔室14及其内容物)。例如，如图5和6所示，促动件34可仅仅是从平面件M延伸出来、超出板沈，28边缘的延伸部或突出部34。此外，滑动阀组合件22可包括具有外螺纹38和轴向通道40(见图2和6)的环形套管36，其目的在下文解释。如图所示，环形套管36应与滑动阀组合件22的两块板之一26连接或从其引出，以包围板沈的开口30。从图6可看得最清楚，在一个实施方式中，滑动阀组合件22的前述组件适当排列，利用螺栓、螺钉相互连接以及连接到盖子18上，使得板沈，观和盖子18的开口30，32，20，以及环形套管36的轴向通道40彼此对齐，形成完全贯穿盖子18和阀组合件22的通道，同时平面件22通过枢轴固定在两块板之间。在最清楚地显示于图5和6的实施方式中，平面件22有一个贯穿型开口42，该开口42具有合适的尺寸和形状，当平面件M处于开通位置时(见图5，开通)，开口42与由环形套管36的轴向通道40以及一对板沈，28和盖子18的开口30，32，20构成的通道对齐。平面件M还有实体部分44，当平面件M处于关闭位置时(见图5，关闭，整个为阴影)，实体部分44堵住盖子18的开口20，这样就阻断了周围环境与腔室M之间的流体连通。图2，3和6还显示了处于关闭位置时的平面件M和促动件34，此时平面件M的实体部分44堵住了通道。因此，当平面件M如上所述处于开通位置时(开通，图5)，药剂、流体和材料(未示出)就通过由对齐的开口30，42，32，20构成的通道，进入腔室14。或者，当平面件M处于关闭位置时(关闭，图5)，药剂、流体和材料就受阻，不能通过板28和盖子18的开口32、20。相关领域的普通技术人员将会理解，滑动阀组合件22可具有除上述特征以外的其他特征，它们可改善阀组合件22和测试池10的功能和效率。例如，可有多个孔洞和螺纹开口穿过阀组合件22的板沈，28以及盖子18，它们相互对齐，以便用螺钉、螺母和螺栓将这些组件相互固定以及固定到盖子18上(见图6，例如，板沈，28中的开口c，C’，以及螺钉B)。在附图所示实施方式中，平面件M可绕枢轴在开通位置与关闭位置之间移动，因此，在板沈，观和平面件对上分别形成对齐的孔洞d，d”，d’，以接收螺栓D从中穿过，螺栓D也就是平面件M移动的枢轴点。同样，在图6和图5所示底部平面图中，在盖子18中和在滑动阀组合件22的板观中靠近盖子18的地方形成对齐的孔洞a’，b’，用来插入螺钉，将滑动阀组合件22固定到盖子18上。此外，如图6所示，板之一28可具有凸缘46，以便为平面件M提供空间，使得板沈，观密封地扣合在一起时，平面件M能安放在它们之间。为了在板沈，28的开口30，32周围形成流体密封，而又不影响平面件M在它们之间的滑动，每块板26，观可在开口周围具有环形凹陷，用以接收橡胶密封圈。例如，在图6中，一块板观在开口32周围有环形凹陷46，图中还显示了密封圈48。密封圈48密合在凹陷46中，并从中稍微凸出，接触平面件M的表面，在板观和平面件M对齐的开口32，42周围形成流体密封。在另一块板沈的开口30周围可以有一个与此成镜像关系的凹陷-密封圈构造，这在图6中看不见。盖子18可具有一个开口(图1中看不见)和与之相连的设备50，用于形成入口16(见图2，3等)，当盖子18密封地连接到容器12上时，该入口与腔室14流体连通。管子、软管、导管等可密封地连接到设备50上，在溶解测试池10运行期间，用来经入口16向腔室14提供流体。简要参见图1，7A，7B和8，本发明的溶解测试池10还包含药剂盛放器52，其中有一个用来接收药剂(未示出)的隔室53。药剂盛放器52应密封地、可拆卸地连接到滑动阀组合件22上。作为举例而非限制，药剂盛放器52可具有与滑动阀组合件22的螺纹环形套管36配合的环形螺纹部分，这将在下文更详细地描述。当滑动阀组合件22的平面件M处于其开通位置时，药剂盛放器52的隔室53将与腔室14流体连通，穿过上述通道(由环形套管36的轴向通道40以及成对板沈，观和盖子18的开口30，32，20构成)，因此，药剂(未示出)可从药剂盛放器52的隔室53出来，通过盖子18的开口20，进入腔室14。在一个实施方式中，作为举例而非限制，药剂盛放器52可以是柱塞-篮子组合件54，如上文所简要描述的以及美国专利申请公开第2007/0160497号所详细描述的。更具体地，参见图7A和7B，柱塞-篮子组合件M可包含具有圆筒形内通道58的空心塔部分56，该内通道具有环形螺纹内表面(未示出)，以提供前述隔室53。该环形螺纹内表面(未示出)与滑动阀组合件22的螺纹套管36配合，将柱塞-篮子组合件M密封地、可拆卸地连接到滑动阀组合件22上(见图1)。柱塞-篮子组合件M还包含设置在塔56的圆筒形通道58内的柱塞60，并且可在提起位置与延伸位置之间滑动(分别示于图7A和7B)。篮子62连接在柱塞60的末端，用于盛放药剂(未示出)。当柱塞60处于其提起位置时(图7A)，篮子62位于隔室53内部，但在腔室14外部，因此，它不接触腔室14内的介质(未示出)。或者，当柱塞60处于其延伸位置时(图7B)，它延伸通过隔室53，篮子62位于腔室14内，从而使药剂(未示出)接触腔室14内的介质(未示出)。在附图未示出的另一个实施方式中，药剂盛放器可以是空心帽，其尺寸和形状适合接收其下方隔室里的药剂，该空心帽具有与滑动阀组合件22的环形螺纹套管36相配合的环形螺纹内表面，用来将空心帽可拆卸地、密封地连接到滑动阀组合件22上。图8提供了溶解测试设备的一个实施方式的示意图，该设备至少包含一个上述依据本发明的溶解测试池。虽然图8所示且在下文将详细描述的溶解测试设备类似于美国专利申请公开第2007/0160497号所述的设备，但应当理解，本发明包含上述滑动阀组合件的溶解测试池不限于用在美国专利申请公开第2007/0160497号所述的特定类型的溶解测试设备中。相反，普通技术人员不难意识到，本发明的溶解测试池可用于任何测试药物活性物质的溶解吸收情况的溶解测试设备，所述药物活性物质可具有多种剂型，也可不具有多种剂型。回头看图8，连接储罐170、泵172和包含依据本发明的溶解测试池的第一池110，使储罐170中的至少部分液体内容物(介质，未示出)经泵172转移到第一池110中。池110配有密合盖118、滤膜174、搅拌器115、入口116以及用来排出滤液的出口117。第一池110还包含药剂盛放器152、汲取管-T形管组合件176。药剂盛放器152连接到第一池110的盖子118上。出口117连接到流通紫外分析仪178和泵180上，这样就可泵抽滤液，使之通过紫外分析仪178，然后返回第一池110的入口116。汲取管-T形管组合件176的一个分支包含汲取管，用来从第一池110排出液体和粒径较小的固体。汲取管-T形管组合件176的第二个分支连接到泵的出口182上。汲取管-T形管组合件176的第三个分支连接到第二池184的入口186上。储罐188连接到泵190上，从而将液体介质从储罐188送到汲取管-T形管组合件176的第二个分支。第二池184配有密合盖192、pH传感器194、搅拌器196、滤膜198、两个入口186，200和用来排出滤液的出口202。储罐204连接到泵206上，再连接到第二池184的两个入口之一200上，从而将液体从储罐204转移到第二池184中。出口202连接到流通紫外分析仪208上。紫外分析仪208的出口连接到第三池210的入口216上。pH传感器192可与pH控制器195电连接。泵206的电源连接到pH控制器195的输出继电器上，这样，当PH传感器194测得的pH低于目标值时，泵206就开启；当pH高于目标值时，泵206就关闭。第三池210配有密合盖218、搅拌器215、汲取管212和出口217。出口217连接到流通紫外分析仪220的入口。紫外分析仪220的出口通向废物储罐或任何合适的储罐222。在图8形象显示并在本文描述的实施方式中，第一池110及直接相连的设备代表人体内的胃腔室110；第二池184及直接相连的设备代表同一人体内的肠腔室184；第三池210及直接相连的设备代表同一人体内的循环腔室210。每台流通紫外分析仪178，208，220位于合适的紫外光谱仪中，所述光谱仪能够测量池内容物在所需波长处的吸光度。若需要控制温度，则可将三个池子110，184，210中的任何一个或全部浸入合适的热浴或热空气再循环烘箱中。在当前描述的实施方式中，在与胃腔室110相连的储罐170中注入模拟胃液，在与肠腔室184相连的储罐188中注入模拟肠液，在储罐204(同样与肠腔室184相连)中注入0.8摩尔/升氢氧化钠水溶液。开始测试之前，操作泵172，180,190,206,如上所述，将相应的液体从相连的储罐170，188，204注入每个腔室/池子110，184，210，直至达到所需的体积，然后运行足够长的时间，同样灌注循环腔室210，确认从每个泵出来的流速是所需流速，证实第一腔室110中的pH保持在目标范围内。检查紫外分析仪178，208，220，确保它们不含气泡。在操作中，利用柱塞将药剂盛放器152内的药剂(未示出)下降至第一池110内，在池110内下降固定距离(例如，参见图7B)。将本发明的溶解测试池用在第一池/胃腔室110上，可将药剂(未示出)引入胃腔室110，而无须关/开泵，也不会使介质和药剂里的活性成分暴露于周围环境。药剂接触胃腔室内的流体后会部分或完全崩解，或者分散或溶解，从而将活性物质以及赋形剂材料、载体材料等释放到介质中。药剂的已溶解部分与未溶解活性物质和/或赋形剂小颗粒一道，经由汲取管-T形管组合件176从胃腔室110出来。已溶解活性物质和/或已溶解赋形剂也通过出口117从胃腔室110出来。滤膜174可阻止未溶解的颗粒通过出口117出来。从出口117出来的液体通过紫外分析仪178，液体在任何所需波长处的吸光度在此得到连续监测。用泵180使液体经入口116不断返回胃腔室。经汲取管-T形管组合件176出来的材料流过其T形管部分，在此与由泵190从储罐188送来的模拟肠液混合。然后，此混合物经入口186进入模拟肠腔室184。在肠腔室184中，进来的混合物与肠腔室184的内容物以及用泵206从储罐204送入的氢氧化钠溶液混合。因为氢氧化钠流量受肠腔室184的内容物的pH控制，所以结果是进来的混合物中存在的酸(源自从胃腔室110来的胃液)在肠腔室184中得到中和。在肠腔室184中，进来的混合物中未溶解的部分有机会进一步溶解。已溶解活性物质和/或已溶解赋形剂经出口202从肠腔室184中出来。滤膜198阻止任何未溶解活性物质和/或未溶解赋形剂意外地从肠腔室184中出来。液体经出口202出来，通过紫外分析仪208，它在任何所需波长处的紫外吸光度在此得到持续监测。然后，离开紫外分析仪208的液体经入口216进入循环腔室210。在循环腔室210中，进来的介质与循环腔室210中已存在的介质混合。所得混合13物经汲取管220和出口217不断地从循环腔室210中出来。经出口217出来的液体通过紫外池222，它在任何所需波长处的紫外吸光度在此得到持续监测。从分光光度计收集到的数据可用来计算活性物质的瞬时浓度。该数据也可用来表征所释放的活性物质的释放速率和总量。通过测量收集储罐2M所收集的流出物中活性物质的浓度，可以计算所释放的活性物质的总量。虽然上文所述的本发明实施方式采用恒定的介质(释放流体)组成，但所述组成可随时间改变，以模拟身体内的变化条件。测试方法中的变量包括例如释放介质的组成、在三个腔室当中每个腔室里的停留时间、所测样品的量以及温度。通过调整这些变量，就有可能得到与体内血浆浓度曲线相吻合的释放速率曲线。当应用于制药工业时，优选的温度是37°C，释放介质的优选组成是模拟胃液和模拟肠液。另外，可根据需要加入其他添加剂，如酶、胆汁酸和表面活性剂。此外，虽然USFDA建议溶解条件要有生理相关性，但本发明也适应无生理相关性的条件。当需要考虑操作速度、异常溶解性或非常规剂型之类的因素时，这种条件可能是有利的。例如，本发明申请人在一些情况中已经确证，通过按比例缩短停留时间，可在相当程度上缩短测试时间，而不会损失有用信息。此外，本发明可用来测试许多不同类型的制剂或药剂。它们可包括但不限于片剂、粉剂、丸剂、糖浆、速融片剂、硬胶囊和软胶囊。介质分析装置包括但不限于本领域已知的任何检测器，只要它能产生药剂或活性试剂的物理和/或化学数据，例如用紫外分光光度计作为分析方法。在优选的实施方式中，检测器能够利用任何方法获取特定试剂的特征数据，所述方法包括紫外辐射、红外辐射、核磁共振、拉曼光谱、电化学方法、生物传感器、折射法、光学活性及其组合。另外，可采用本领域已知的任何适用于活性物质和释放介质的在线检测器。较佳的是，介质溶解分析装置是与传感器通信连接的检测器。在优选的实施方式中，每个溶解腔室至少有一个介质溶解分析装置。例如，每个待分析样品都有一个对应的介质溶解分析装置，它能连续产生待分析试剂的物理和/或化学特征数据。介质分析装置优选包括检测器和数据处理器，所述检测器至少在药剂释放最大可释放量的治疗活性剂所需的时间段内与溶解介质操作连接，而所述数据处理器至少在药剂释放最大可释放量的治疗活性剂所需的时间段内连续处理所产生的数据，得到药剂的溶解曲线。数据处理器可以是任何能够连续处理检测器产生的数据的装置。在一个优选的实施方式中，数据处理器是计算机。检测器产生的数据优选通过计算机储存和/或分析。在一个特别优选的实施方式中，数据收集器是有数据处理软件的计算机。较佳的是，边从检测器接收数据，边对数据进行连续处理。在本发明的优选实施方式中，检测器测量药剂周围介质，如模拟胃液或肠液中治疗活性剂的浓度。通过测量试剂在周围介质中的浓度，可以计算药剂释放的试剂的量。作为代替或附加于在线分析的方式，也可以这样应用本发明从腔室中直接取样，或者从腔室排放的流出物中取样。在这样的实施方式中，分析方法可以是本领域已知的任何方法，包括但不限于气相色谱、液相色谱、高效液相色谱(HPLC)、比色法、紫外光谱、红外光谱、拉曼光谱、近红外光谱、生物传感器、电化学方法、质谱和核磁共振谱。在最优选的实施方式中，介质分析用紫外光谱在线进行。第一测试池110或/和第二测试池184可根据上述本发明的溶解测试池进行设计。例如，对购自美国马萨诸塞州比勒利卡市密立坡公司(MilliporeCorporationofBillerica,Massachusetts,U.S.Α.)的8003型、8010型、8050型、8200型和8400型Amicon搅拌超滤池加以改进，使其包括依据本发明的密合盖和滑动阀组合件，它们就适用于本发明的溶解测试设备。第三池210可具有任何设计，只要它满足以下几方面的要求即可搅拌、所需容积以及与活性物质和释放介质的相容性。适用于本发明的溶解测试设备的泵可以是任何泵，只要它能够实现所需流速并在整个测试过程中保持流速恒定。它们包括但不限于通用正位移泵、螺动泵、隔膜泵、HPLC优质正位移泵(HPLCqualitypositivedisplacementpump)、注射泵和离心泵。特别合适的泵是蠕动泵、隔膜泵和HPLC优质正位移泵。最合适的是蠕动泵和HPLC优质正位移泵。适用于本发明的溶解测试设备的加热装置可以是本领域已知的任何装置，只要它能足够均衡、精确地控制温度。合适的加热装置能将温度控制在所需温度+/_2°C的范围内。更合适的加热装置能将温度控制在所需温度+/-ι"C的范围内。特别合适的加热装置是能将温度控制得与美国药典和类似文献的最新建议相一致的加热装置。与肠腔室184结合使用的介质分析传感器和控制器可以是任何传感器与控制器的组合，只要它能测量并允许控制一些物理特性，例如但不限于PH、同渗容摩、电导率和特定离子的浓度。优选的介质分析传感器和控制器是本领域可得的任何PH传感器和pH控制器，它们能将肠腔室184内的pH控制在目标范围内。最合适的介质分析传感器和控制器是本领域可得的精度为+/-0.02pH单位的任何pH传感器和pH控制器。在本发明的一个实施方式中，控制第二池184内的pH，使其与模拟肠液的pH相同。另外，池184内的pH可以是通过加酸或加碱能达到的任何值，并且不限于储罐188内流体的PH，其中酸或碱是通过由储罐204、泵206和入口200限定的输送系统加入的。用来调节第二池184的pH的溶液可以是酸性的或碱性的。溶液中酸或碱的合适浓度是要求储罐204内溶液的流速不超过其他释放介质总流速10%的浓度。溶液中酸或碱的最合适浓度是要求溶液的流速不超过其他释放介质总流速2%的浓度。设备中所用池子的数目可依据所需的信息改变。当要求与血浆浓度数据关联时，如上面一个实施方式中所述的三个池子是优选的数目。当需要药物吸收速率数据时，只须操作胃腔室和肠腔室的组合。另一个可能性是在胃腔室(即第一池110)前面增加口腔池，使口腔溶解腔室的流出物进入胃腔室的入口。口腔池模拟口腔室，口腔室内的条件可与人嘴内的体内条件相关联。可利用增加口腔池的方法收集药物吸收或血浆浓度数据。此外，适用于本发明的滤膜可以是任何与释放介质相容的市售滤膜。合适的滤膜所具有的标称粒径截点(particlesizecut-off)不超过10微米。更合适的过滤器所具有的标称粒径截点为0.25-5微米。最合适的滤膜所具有的标称粒径截点为1-3微米。适用于本发明的每个腔室中的停留时间可以是给出A级IVIVC所需的任何数值。优选的停留时间是具有生理相关性的停留时间。本发明申请人已通过实验证实以下停留时间范围是适用的胃腔室，5-60分钟；肠腔室，1-90分钟；循环腔室，大于30分钟。此外，可在本发明中加入其他各种机械、电气和电子设备。例如，所述设备包括但不限于减压阀、止回阀、减压管、控压系统、涌波抑制器、缓冲罐、除气器、电子流量控制系统、比例控制系统、压力计、热交换器(预热介质)和流量计。因此，本发明提供了一种新型溶解测试设备和测试方法，其中涉及崩解、固体转移、溶解、改变流体的PH/组成、吸收和清空。本发明提供了优异的A级IVIVC，对相同药物的不同剂型都可能有预测作用。另外，不需要数学模型。本发明还允许在不破坏系统平衡的情况下加样和测试。从测试设备得到的数据可与血浆浓度-时间曲线直接相比较。实施例比较例1(药剂盛放器有柱塞和篮子，但没有滑动阀)溶解设备按以下条件设置，它采用20目的篮子，如US20070160497(A1)所述。模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF，pH6.8)按照《美国药典30》制备。权利要求1.一种用于连续流动溶解测试设备和方法的溶解测试池，其中药剂与介质接触，对所述介质进行分析以得到活性物质浓度，所述溶解测试池包括(A)-(D)(A)一个容器，其具有用来盛放介质及其中的药剂的腔室、至少一个入口和至少一个出口，所述至少一个入口和至少一个出口均与所述腔室流体连通，供介质和已溶解物质通过；(B)连接到所述容器上的密合盖子，用来封闭所述腔室，防止所述腔室与周围环境之间形成不受控制的流体连通，所述盖子包含(1)-(2)(1)供药剂通入所述腔室的开口；以及(2)在靠近所述开口处密封地连接到所述盖子上的滑动阀，所述滑动阀具有(a)-(b)(a)可在开通位置与关闭位置之间移动的平面件，其中开通位置允许流体和材料通过所述开口进入所述腔室，而关闭位置阻止流体和材料通过所述开口；(b)与所述平面件连接的促动件，该促动件从外面可接触到，使所述平面件在所述溶解测试池的操作过程中，在其开通位置与关闭位置之间移动；(C)药剂盛放器，其具有隔室，且可拆卸地、密封地连接到所述滑动阀组合件上，其中，当所述滑动阀组合件的所述平面件处于开通位置时，所述隔室与所述开口和所述腔室流体连通，药剂可从所述隔室经所述盖子的所述开口进入所述腔室；以及(D)用于混合所述腔室中的介质、药剂和已溶解物质的混合装置。2.如权利要求1所述的溶解测试池，其特征在于，所述滑动阀组合件的所述平面件有一个贯穿型开口，其尺寸和形状经过设计，当所述平面件处于开通位置时，所述平面件的所述开口与所述盖子的所述开口对齐，所述药剂因而能够通过所述两个开口；所述平面件还有一个实体部分，当所述平面件处于关闭位置时，它可实现密封，阻断与所述盖子的所述开口的流体连通。3.如权利要求1所述的溶解测试池，其特征在于，所述滑动阀还包含与所述盖子的所述开口对齐的螺纹环形套管，所述药剂盛放器包含空心帽，其大小和尺寸适合从其下方接收药剂，该空心帽具有与所述滑动阀组合件的所述环形螺纹套管相配合的环形螺纹内表面，将所述空心帽可拆卸地、密封地连接到所述滑动阀组合件上。4.如权利要求1所述的溶解测试池，其特征在于，所述滑动阀还包含与所述盖子的所述开口对齐的螺纹环形套管，所述药剂盛放器包括一个药剂盛放器，该药剂盛放器包含(A)具有圆筒形内通道和环形螺纹内表面的空心塔部分，所述环形螺纹内表面与所述滑动阀组合件的螺纹套管配合，将样品盛放器可拆卸地、密封地连接到所述滑动阀组合件上；(B)位于塔的所述圆筒形通道内的柱塞，所述柱塞可在提起位置与延伸位置之间滑动；以及(C)连接在柱塞远端、用于盛放药剂的篮子；其中，当柱塞处于提起位置时，篮子在腔室外部，而当柱塞处于延伸位置时，篮子在腔室内，并与其中的介质接触。5.一种包含依据权利要求1的一个或多个池子的溶解测试设备。6.一种溶解测试设备，其中药剂与介质接触，且对介质中的活性物质浓度进行分析，所述设备包含依据权利要求1的包括第一腔室的第一溶解测试池，其串联到依据权利要求1的具有第二腔室的至少一个第二溶解测试池，其中第一溶解测试池能将固体试样转移至第二溶解测试池，而第二溶解测试池能保持固体试样；分别向第一腔室和第二腔室连续供应一种或多种介质的第一储罐和至少一个第二储罐，每个腔室具有搅拌器，用来将固体试样和介质混合到一起；其中第二腔室具有搁置在第二腔室底面上的滤膜；以及用于分析腔室流出物的处理器。全文摘要本发明提供了具有腔室和滑动阀的溶解测试池，所述滑动阀用来将药剂如片剂、胶囊和粉剂分配到腔室中，而无须打开池子，也不会使腔室及其内容物暴露于周围环境。本发明还促进了从腔室和池子完全清除部分溶解或非崩解药剂，而不会暴露池子和腔室内部。本发明还提供了包含至少一个依据本发明的溶解测试池的溶解测试设备，同时提供了用它获得与体内溶解结果精确相关的A级IVIVC溶解结果的操作方法。文档编号G01N33/15GK102331483SQ201110192450公开日2012年1月25日申请日期2011年6月30日优先权日2010年6月30日发明者D·F·赖特,D·吉尔伯特,L·休斯申请人:罗门哈斯公司