专利名称：基于磁性粒子的生物传感器的制作方法
基于磁性粒子的生物传感器相关申请的交叉引用本申请要求2010年10月7日提交的美国临时申请第61/390，809号和2010年11月18日提交的美国临时申请第61/415，183号的优先权，两者通过引用并入本文。受版权保护的材料的公告根据美国和其他国家的版权法，本专利文件中的部分材料受版权保护。版权所有人对任何人复制专利文件或专利公开无异议，因为其出现于美国专利商标局公众可获得的文件或记录中，但是无论如何，版权所有人保留所有版权。版权所有人因此不放弃其维持该专利文件保密的权利，包括但不限于根据37C.F.R.§ 1.14的权利。发明概述本发明 公开了检测和操作磁性粒子的系统、装置和方法。本文所述变型的各个方面可用于下述任何具体应用和任何其他类型的传感器。所公开的变型可作为单独的系统或方法，或作为集成检测或生物传感器系统的一部分应用。可以单独、共同或彼此组合的方式使用所公开变型的不同方面。本发明公开了配置为检测磁性粒子的生物传感器。所述系统可具有光源和容纳光学传感器的集成电路。集成电路表面上的粒子能够产生投影，其可以改变光学传感器接收的来自光源的光量。粒子以此方式产生对比率，对比率定义为没有粒子位于所述光学传感器上方时所述光学传感器所检测的光除以有粒子位于光学传感器上方时所述光学传感器所检测的光的比率。通过测量光学传感区上的入射光量，光学传感器可以检测磁性粒子。可以将光学传感区描述为容纳一个或多个能检测粒子的光学传感器的集成电路表面上的区域。一个或多个不同的光学传感区可位于集成电路的表面。由于涉及含水样品中一个或多个靶标种类的一个或多个化学反应，例如生物传感模式的系统可以检测能够强烈和/或特异性结合集成电路表面的磁性粒子81。磁性粒子可以与含水样品中的一个或多个靶标种类反应。利用穿过包埋于集成电路中的集中导体的电流所产生的磁集中力，可以将磁性粒子吸弓I到集成电路的生物涂覆表面上的光学传感区。与靶标种类反应的磁性粒子能够特异性结合至与含水样品接触的的集成电路的表面。不与靶标种类反应的磁性粒子可以非特异性结合至集成电路的表面，并且可以从光学传感区除去。包埋于集成电路中的一个或多个磁分离场发生器可以产生磁分离力。磁分离力可以从光学传感区除去非特异性结合的磁性粒子，例如，以便仅保留特异性结合的磁性粒子。保留于光学传感区的磁性粒子可以投下阴影并且降低从光源传播到光学传感器的光量。光学传感器可以通过测量入射光量检测磁性粒子的存在。光学传感器在大小上可以与磁性粒子相似，从而使得每一传感器仅可以检测一个粒子的存在。光学传感器可以是单独可寻址的，并且它们的电信号可以利用集成电路内部或外部的电路放大、数字化、存储、加工。下文的附图和描述详细说明了这些和其他变型。
图1是系统10变型的横截面侧视图，系统10的变型包括样品制备和送递模块(module) (SPDM)8、光源2、集成电路12(IC)、印刷电路板(PCB)9、显示器I以及外壳11。图2是当过滤含水样品5并经由毛细管作用将其通过送递毛细管14芯吸(wick)到集成电路12的表面7上时，系统10变型的横截面侧视图。图3是系统10变型的横截面侧视图，显示了在由于毛细管作用而芯吸沉降毛细管13的过程中的含水样品5。一旦含水样品5到达沉降毛细管13的顶部，则含水样品5可以使试剂球3再水合，从而释放粒子4以沉降于IC 12的表面7。图4是横截面侧视图,其显不置于PCB 9上的光源2,置于IC 12上方的外壳11顶板(ceiling)上的反射器20,反射器20可以将源自光源2的光反射到IC 12的表面7。图5A和5B分别是IC 12变型的横截面侧视图和顶视图，IC 12具有两个光学传感器40和位于其表面7上投下阴影的2个粒子。粒子32可以被光学传感器30检测，而光学传感器31不能检测任何粒子。图6是蚀刻于IC中的沟槽的横截面侧视图。图7A和7B分别是IC 12变型的顶视图和横截面侧视图，所述IC 12变型容纳以分离导体执行的磁分离场发生器。图7C是表示在将非特异性结合的磁性粒子63吸引到分离导体60后图7A和7B情形的横截面视图。 图8A和8B分别是可以在分离区70中具有光学传感器40的IC12变型的顶视图和横截面侧视图。图9A和9B分别是可以具有分离导体60和集中导体80的IC 12变型的顶视图和横截面侧视图。图1OA和IOB分别是可以具有分离导体60和2个集中导体的IC 12变型的顶视图和横截面侧视图。图1lA和IlB分别是具有遮光层101的IC 12变型的顶视图和横截面侧视图。图12分别是具有涂覆了多种试剂和对照的表面7的IC 12变型的顶视图。图13A和13B表示IC 12变型的顶视图和侧视图，所述变型适合在磁性粒子124和磁性粒子125上分别产生多个力Fl和F2。图14A和14B分别表示图13A和13B情形的顶视图和横截面侧视图，其中第一力Fl可以足够强，以便从第一磁性粒子传感器122置换磁性粒子124，而第二力F2可以足够弱，以便留下固定于多个第二磁性粒子81传感器121顶部的第二磁性粒子125。图15是系统10变型的横截面视图，所述系统10变型具有遍及送递毛细管14和可以促进含水样品5芯吸的沉降毛细管13的干燥的试剂150。图16A和16B是通向送递毛细管14的入口变型的横截面侧视图。图17是具有芯吸毛细管160的送递毛细管14的入口变型的横截面侧视图。图18是具有干燥的试剂和芯吸毛细管160的送递毛细管14的入口变型的横截面侧视图。图19是具有多孔材料180的送递毛细管14的入口变型的横截面侧视图。
图20是系统10变型的横截面侧视图，该变型包括置于沉降毛细管193顶部的锥形部分中的试剂球3。图21是系统10所实施的方法的变型。发明详述本发明公开了使用非磁性或磁性粒子标记来进行测定的生物传感器系统。标记粒子辅助检测受体与靶分析物之间的特异性结合的存在，该靶分析物可由免疫学键、核酸键、共价键、离子键、氢键构成的靶分析物以及其他能与非特异性结合区分的结合现象。粒子可以是直径从数纳米到数十微米的任何球形或任意形状的局部的(localized)物体，其调节射入的光线(如反射光、折射光、阻止光、增加光强度、改变光的波长或光谱组成)。磁性粒子还表现出反磁性、铁磁性、亚铁磁性、顺磁性、超顺磁性或反铁磁性行为。磁性粒子可以包括磁性材料的单个纳米大小的粒子(通常称为磁性纳米粒子或可磁化纳米粒子)或这类磁性纳米粒子的较大聚集体，以形成基本上呈球形的珠(通常称为磁珠、可磁化珠)。可以用非磁性材料如多聚体、陶瓷或任何其他非磁性材料覆盖或封装磁性粒子，所述非磁性材料可用生物或化学分子涂覆以特异性地与靶分析物反应。非磁性材料指未表现出磁性或所表现出的磁性在大小上比磁性粒子中的磁性材料小得多(如小于1%)的任何材料。磁性粒子的直径可以从数纳米到数十微米。图1表示系统10，其包括样品制备和送递模块(SPDM)8、光源2、集成电路(IC) 12、印刷电路板(PCB)9、显示器I以及外壳11。所述系统10可配置为通过引入、检测和/或定量结合于IC 12的表面7的粒子4而对含水样品5进行生物和/或化学测定。测定可以是用于检测靶分析物的存在或定量含水样品5中靶分析物的浓度或量的任何程序。靶分析物可以是酶、蛋白、小分子、核酸以及其他生物、化学以及无机种类或其组合。含水样品5可以是全血、血浆、血清、稀释的血液衍生物、痰液、肺灌洗液、粪便样品、口腔样品、鼻样品、泪液、其他体液、实验室样品、环境样品、潜在地含有一种或多种靶分析物的任何其他液体或其组合。本文所述的系统及其使用方法可以适用于已知的靶分析物检测方案，如2009年I月 15 日提交的 PCT 公开第 WO 2009/091926 号(题目是 INTEGRATED MAGNETIC 12FIELDGENERATION AND DETECTION PLATFORM(集成磁场产生和检测平台))所描述的那些方案，所述公开通过引用整体并入本文。可以省略、替换或修饰上文所述的任一组件。此外，图1显示了可以置于SPDM 8顶部的滤器6。滤器6可以是能阻断、截留颗粒状物质(如红细胞、白细胞、其他细胞和微米到毫米大小的颗粒)并因此从含水样品5除去所述颗粒状物质的任何类型的滤器(如膜滤器、微量滤器、注射式滤器)。滤器6还可以适合从含水样品5除去某些生物或化学分子(如滤器6上的化学涂层可以除去与靶分析物竞争或以任何方式干扰测定的分子)。此外，除了辅助测定方案的物质外，滤器6可以包括化学品、分子和其他可溶性物质。例如滤器6可以含有防止血液样品凝固的抗凝因子。此外，滤器6可以涂覆亲水材料而有助于含水样品5吸收。此外，图1显示了送递毛细管14和沉降毛细管13。送递毛细管14可以将膜滤器6连接于沉降毛细管13，从而允许含水样品5从滤器6流到沉降毛细管13。在系统10的一个变型中，可以将滤器6置于送递毛细管14内。可以将 沉降毛细管13置于IC 12上，并与含有粒子4的试剂接触。可以将试剂设置成球形(即试剂球3)或任何其他形状。试剂球3可以位于沉降毛细管13的顶部，并可以优选是干燥的或冻干的。可以利用任何已知的方法(如引线粘结、倒装芯片组装(flip-chip assembly)、导电环氧树脂(conductive epoxy)以及其组合)将IC 12安装于PCB 9。系统10可以利用具有数字显示器I的开口的外壳11封装。SPDM 8可配置为容纳样品源(如手指穿刺器(finger stick)、移液管、注射器或其组合)的含水样品5、利用滤器6过滤含水样品5、将含水样品5送递到IC 12的表面7和试剂球3、使SPDM 8内干燥的粒子4再水合、将粒子4与含水样品5混合并孵育，随后将粒子4引入IC的表面7。本文所述的系统及其使用方法可以应用于已知的SPDM’ S，如2010年 11 月 16 日提交的 PCT 申请第 WO 2011/059512 号(题目为:FILTRATION DEVICE FORASSAYS(测定用过滤装置))描述的那些，在此通过引用将所述公开整体并入本文。下文进一步描述SPDM 8的其他变型、组件和功能。图2显示了被芯吸入滤器6中的含水样品5，其中阻断了诸如全血细胞的颗粒状物质。随后可以将含水样品5从滤器6的后部芯吸到送递毛细管14中，并送递到集成电路12的表面7上，如箭头所示。毛细管作用可以维持送递毛细管14内的流动。在系统10被竖直放置且送递毛细管14位于滤器6之下的情况下，重力也可以辅助含水样品5的流动。来自真空或泵送的压力也可以用于促进含水样品5流过送递毛细管14。如上文所讨论的，滤器6可以是膜滤器并且其表面积可以为0.1mm2至100cm2，厚度可以为10 y m至2mm。膜滤器可以由聚乙烯吡咯烷酮/聚醚砜(PVP/PES)构成。膜滤器可以具有孔梯度以有效截留全血中的细胞，同时允许 血浆和其中的分析物穿过膜。优选的滤器为0.26mm厚的PVP/PES滤器，其在顶部的孔径为35 ym，在底部的孔径为2.5pm。膜滤器可以定位于水平面上。膜滤器可以定位于平行于IC 12的表面7的平面。送递毛细管14的长度可以为0.5mm至10cm，其宽度可以为10 ii m至5mm。优选的送递毛细管14的长度为5mm、宽度为0.25mm。图3显示了在由于毛细力致使向沉降毛细管13之上芯吸的过程中的含水样品5。如果将沉降毛细管13置于滤器6的底部之下，重力也可有助于含水样品5向沉降毛细管13之上流动。来自真空或泵送的压力也可以用于促进流动。一旦含水样品5到达沉降毛细管13的顶部，则含水样品5可以使置于沉降毛细管13顶部的干燥的试剂球3再水合。如箭头所示，可以使粒子4释放并穿过含水样品5沉降到集成电路12的表面7。当粒子4沉降时，粒子4可以与含水样品5中的靶分析物反应，并特异性结合于IC 12的表面7。如果粒子4不与样品中的任何靶分析物反应，则粒子4可以非特异性结合于IC12的表面7。沉降毛细管13的长度可以为0.5mm至IOcm,宽度为10 y m至5mm。优选的送递毛细管14的长度为3mm,宽度为1mm。干试剂球3可以通过冻干制备，并利用自动选择和放置工具将其置于沉降毛细管13的顶部。IC 12的表面7可以利用光源2照明。光源2可以产生和/或引导光照亮IC 12的表面7。光源2可以是或可以包括发光光源如LED、白炽灯光源如灯泡、位于系统10之内或之外的任何其他光源或其组合。光源2可以是任何外部光源(如太阳、外部光、房间内的环境光以及可以用来代替或与内部光源组合以照射IC的表面7的任何其他外部光源)。光源2可以位于系统10的任何位置，或可以将外部光输入系统10的任何位置，并且光学模块(未显示)可以将光引导到IC 12的表面7。可以将光源2自身集成于IC 12。例如，可将直接半导体用于制造IC 12，或将直接半导体的一部分添加于IC 12 (例如通过晶片键合、分子束外延以及其他合适的制造方法)。光源2可配置为在任何地方产生lmW/m2至IOkW/m2的光强度。阴影可以指粒子4在光传播方向上产生的任何类型的光调制，其增加或降低所述光的强度，改变所述光的光谱组成，阻断、改变所述光的极化或改变所述光的特性。可以将一个或多个光源直接位于或置于集成电路12之上，从而使得位于IC 12的表面7之上的粒子4产生了向下投射到IC的表面7的投影。接着可以利用位于IC 12的表面7之下的一个或多个光学传感器40检测阴影。然而，可以以相对于集成电路12的表面7的任何角度放置和引导光源，从而使得光照亮IC 12表面7的至少一部分。在系统10的变型中，多个光源可以间接和/或以斜角照亮IC 12的表面7。多个IC可以利用一个光源来照亮。由于粒子4所致的阴影或调制光可以以斜角投射(即不直接向下)。光学模块21可以包括一个或多个反射器20、一个或多个透镜、一个或多个光学纤维、一个或多个光管以及能引导光的任何其他组件或组件的组合。例如，如图4所示，可以将光源2置于或集成于PCB9中，并且置于位于IC 12上方的外壳11顶板(ceiling)上的反射器20可以将来自光源2的光反射到IC 12的表面7上。可以按照某一预定的或随机的时间顺序，以某一频率、以多重频率，或其组合调制光源2 (即重复地打开或关闭)。例如，在引入粒子4之前，可以将光源2打开预定的时间量，以校准IC 12上的光学传感器40 (例如通过测量光学传感器40的灵敏度、灵敏度分布、饱和度以及其他相关参数，并构成电子电路的基础)，并校正光源2 (如测量并调整光源2的光强度、光均匀性以及其他相关参数)。随后，可以将光源2打开预定的时间量，以允许阴影或任何其他形式通过粒子4产生的光调制并被光学传感器40检测。IC 12可为 能够整合一个或多个光学传感器40和相关电子电路的基底。IC 12表面7的至少一部分被受体涂覆，并且IC 12配置为容纳可以特异性(即通过受体)或非特异性结合于IC 12的表面7的粒子4，这取决于靶分析物的浓度。IC 12可以用于除去任何非特异性结合粒子，并定量剩余的特异性结合粒子的数量或浓度。特异性结合的粒子的数量可以与样品中靶分析物的浓度成比例。通常而言，特异性结合的粒子是通过至少一个特异性键(即抗体-抗原键)结合于表面7的粒子。通常而言，非特异性结合的粒子指以较弱的键(如范德华力)结合于表面7的粒子。特异性结合的粒子指以一种或多种特异性生化键如上文所讨论的一种或多种免疫学键和其他键结合并不会通过分离力而从表面7除去的粒子。非特异性结合的粒子可以是通过分离力从光学传感区41除去的粒子。非特异性结合的粒子可以仍然含有一种或多种特异性键，但是通常含有比特异性结合的磁性粒子少特异性键。例如，对于大粒子(如直径大于100纳米的粒子)而言，在存在分离力(被视为特异性结合)的情况下，粒子可能需要多重特异性键来保持稳定。例如，具有10个或更多个免疫学键的粒子可以从来不被分离力除去，并且因此总被视为特异性结合的，具有小于一个免疫学键的粒子可能总是被分离力除去，并因此被视为非特异性结合的，因而两者之间的粒子可能是特异性结合的或非特异性结合的。如上文所述，IC 12上的光学传感器40配置为可以检测粒子投射的阴影。通过内部反射和外部反射，粒子可以充当光集中器。例如，入射到光学传感器40上的光量可以增加超过1%，并且IC上的光学传感器40可配置为检测这种光强度增加。粒子可以调制光(例如过滤光频谱、与另一频率的光一起发荧光、改变光的颜色)。同样，光学传感器40可配置为检测这些颜色变化中的任何变化，例如通过利用置于光学传感器40上的拜耳(bayer)颜色滤波阵列或通过利用不同光学传感器40类型，如N阱二极管、N+二极管、多晶栅(poly gate) 二极管以及P+二极管，它们对不同的光频段敏感。电子电路可以是用于获得、转达、处理以及输出光学传感器40的信号的金属连接、电阻、电容、电感器、晶体管、二极管、放大器、数字转换器、数字逻辑以及其他集成电子电路的任何组合。电路可以连续或并行地用于单独对阵列中的任何光学传感器40进行寻址。IC可以用任何商业方法制造(如CMOS、(XD、BJT)，或可以以定制方法制造。下文进一步描述IC 12的其他变型、组件以及功能。PCB 9可以是存储IC 12并将IC 12连接于任何其他组件的任何基底。PCB 9可以容纳一个或多个电池、一个或多个控制模块、一个或多个电压调制器、一个或多个传感器、一个或多个驱动器、一个或多个显示器和其组合。如上文所讨论的，PCB 9还可以包括可通过光学模块21将光提供到IC 12的光源2。可以将PCB 9置于壳体的底部或壳体的任何其他位置，并且PCB 9可以容纳连接器和子板或任何其他扩展，所述扩展可以在容纳SPDM8的壳体内或在其外、在任何位置、以任何方向容纳上文或下文所述的任何组件。在系统10内部的PCB 9组件以及IC 12的电路和传感器可以由集成于IC 12上的控制模块控制(如控制模块核心、安装于PCB 9上的离散的控制模块、中央处理器(CPU)、数字信号处理(DSP)单元、现场可编程门阵列(FPGA)或任何其他控制模块或控制模块的组合)。术语控制模块与控制模块在本说明书中可以交换使用，并且可以位于系统10的PCB 9上、IC中或任何其他部分中。控制模块可以存储测定的校准参数。测定的校准参数可包括使所检测的粒子4的数量或浓度与含水样品5中靶分析物的浓度和/或数量相关的标准曲线。测定的校准参数还可以包括测定时间，所述测定时间可以包括测定中不同步骤之间的任何时间间隔(例如，从含水样品5检测到光学传感器阵列读取的时间、读取持续时间、磁分离力持续时间以及任何其他时间间隔)。测定的校准参数还可以包括磁分离力和磁集中力强度、持续时间、频率、模式。测定的校准参数可以包括可以影响测定结果的任何其他参数。响应系统10的任何传感器和组件所进行的测量以调整测定的校准参数。系统10可以容纳一个或多个惯性传感器。惯性传感器可以包括加速器、陀螺仪、倾斜传感器以及能检测并定量位置、速度、加速度方向的任何其他传感器和其组合。将惯性传感器配置为感知上文所讨论的物理参数并将其他输出到控制模块。可以将控制模块配置为，读取来自惯性传感器的输出并确定任何物理参数是否不寻常和/或超出可接受的范围。例如，惯性传感器可以向控制模块发送输出，表明系统10的定向不正确(例如，IC 12颠倒，而测定正在进行)或系统10的加速度太高(例如，用户正摇动或摆动系统10，而测定正在进行)。因此，控制模块可以通过102显示器向用户发出发生了不正确的动作和测定的结果无效的信号。或者，控制模块可以尝试补偿不正确的定向和/或应用的加速度所致的任何影响。控制模块可以基于所测量的相关物理参数的值来修改和/或选择测定的校准参数。控制模块可以在传感器水平上进行更详细的补偿，例如，通过将不同权重施加于来自位于IC上不同位置上的不同光学传感器40的信号或完全忽视某些光学传感器40的读数。控制模块还可以基于从惯性传感器获得的读数修改测定时间(例如，可以较早和/或较晚打开光学检测，从而分别给予粒子4更少/更多的与靶分析物一起孵育的时间)。可以将惯性传感器安装于系统 10的任何组件中(例如，作为芯片安装于PCB 9上，集成于IC中，安装于外壳11的任何壁上，或其组合)。PCB 9和/或IC 12可以容纳只读存储器模块(ROM)、随机存取存储器模块(例如SRAM, DRAM)或能存储数据的其他模块(PROM、EPROM、EEPR0M、闪存(Flash)以及任何其他存储介质)。数据模块可以是控制模块的一部分，并可以用于存储来自系统10的各种传感器、驱动器以及模块的校准数据，所述数据正好是在测定前、测定中或测定后得到的。数据模块可以存储在设计过程中或在制造IC 12后和/或组装系统10后产生的校准数据。例如，校准数据可以补偿制造中的偏差(例如ILD厚度、光学传感器40灵敏度以及可以在制造过程中改变的其他参数)。在另一实例中，校准数据可以补偿表面涂层中的偏差(例如表面化学、受体密度、受体类型和可以在表面7涂覆过程中改变的其他参数)。校准数据可以包括从具体批次的一个或多个芯片得到的测定的校准参数(例如来自相同的晶圆、相同的表面涂层批次、相同的组装批次)。系统10可以包括一个或多个温度传感器。温度传感器可以包括热敏电阻、半导体传感器、热电偶或其组合，并且可配置为直接测量周边环境的温度(如系统10外的空气温度、SPDM 8的温度 和/或ICl2附近的温度)或含水样品5的温度(如SPDM 8可以配置为使温度传感器与含水样品5接触，或传感器可以位于IC 12的表面7处或其附近)。测定可以在每一温度水平具有不同的测定的校准参数(如不同的标准曲线、不同的合适的测定时间)，正如根据温度水平测定动力学可以加速或降速一样。因此，可以将温度读数发送到控制模块，并且可以用于调整测定的校准参数，以补偿温度变化。除了集成于或附着于PCB 9夕卜，可以将温度传感器安装于系统10的任何其他组件(例如集成于IC 12、安装于外壳11的任何壁上，或其组合)中。IC 12可以容纳可用于将IC 12的表面7、含水样品5和/或整个系统10的温度保持在几乎恒定的预定值的一个或多个加热元件(如电阻、线圈、线)。可以读取温度传感器的信息，并且控制模块能启用加热元件，以便将温度在20°C -40°C的范围内保持恒定。系统10可以包括一个或多个水分传感器。可以使一个或多个水分传感器与含水样品5接触放置，并且可以用于检测含水样品5的存在(例如，利用电极检测由于存在含水样品5所致的电阻变化或电极间电容变化)。水分传感器可以连续或在检测含水样品5后将信号发送给控制模块，从而显示水分水平读数，并且在接受到显示存在含水样品5的信号后，控制模块可以启用系统10的其他组件。除了集成于或附着于PCB 9外，可以将水分传感器安装于系统10的任何其他组件中(例如集成于IC 12或安装于外壳11的任何壁上，或其组合)。PCB 9可以包括一个或多个粘度传感器。可以使粘度传感器与含水样品5接触放置。血浆的粘度可以变化。较高的流体粘度可能导致更长的测定动力学和更长的粒子沉降时间。因此，粘度传感器可以将粘度的测量结果发送给控制模块，其反过来可以修改其他测定的校准参数的测定时间。除了集成于或附着于PCB 9之外，可以将粘度传感器安装于系统10的任何其他组件中(例如，集成于IC 12、安装于外壳11的任何壁上，或其组合)。当进行测定时，通过考量温度、粘度、方向、加速度以及任何其他环境因素，可以通过测定的校准参数适当调整测定结果，以有效消除这些环境影响，从而导致结果的稳固性、准确性以及一致性在多种环境和设置中增加。沿着含水样品5的路径置于不同点的水分传感器，可以用于测量流体的粘度。可选地或通过组合，光学传感器40可以用于测量从试剂球3再水合至IJ粒子4沉降于IC 12的表面7的时间。所述时间也可以用于确定粘度和孵育时间信息。系统10可以包括振动器模块。振动器模块可以包括质量不均衡的电动机或用于产生振动的任何其他模块和方法。在样品送递步骤中，可以打开振动器模块(即在引入含水样品5的时间与粒子4完成沉降于IC 12的表面7的时间之间)，以便搅拌含水样品5和/或粒子4，并允许粒子4更快速地分散于含水样品5中，并使测定动力学加速。当含水样品5与SPDM 8和/或IC接触时，在检测含水样品5后,可以启用振动器|旲块。振动的振幅、频率和/或模式可以由控制模块控制，并基于从上文所讨论的环境传感器获得的各种参数和基于任何测定的校准参数来调整。例如，如果温度低和/或含水样品5的粘度高，则可以增加振动的振幅，以便加速动力学。PCB 9可以容纳以DC至IOOMHz的激发频率产生0.1 ii T至IT的场的一个或多个外部电磁体或永磁体。如果粒子4是磁性粒子81，则磁体可以对粒子4具有相当可观的影响。可以将永磁体置于IC 12下方或紧密接近IC 12放置，以便将磁性粒子81更快速地拉向IC 12的表面7 (即将磁性粒子81的沉降速度增加至高达每秒IOmm)。可以用安装于PCB9上和位于IC 12下的电磁体(即亥姆霍兹线圈、电流线或其组合)替换永磁体，以便选择性产生磁场和磁力。可以将第二电磁体置于IC 12之上，外壳11的顶板附近，以便从传感器表面7向上拉起磁性粒子81。这可以用于将孵育时间增加至超过10分钟，或进行磁分离步骤。可以将一个或多个电磁体置于样品室周围的PCB9侧面上，或伸展到系统10中并位于样品室周围，以便针对磁性粒子81产生侧向力。置于样品室之上、之下或侧面的任何电磁体，可以用于搅动磁性粒子81 (例如将它们从一边移动到另一边，使它们振动、使它们改变方向)，以便在含水样品5中产生对流力和/或将磁性粒子81更快速地沉降于IC 12表面7。配置为产生侧向力的电磁体可以用于补偿系统10中的任何倾斜(例如，如果系统10倾斜向左侧，则右侧的电磁体可以打开以确保磁性粒子81均衡沉降并且不聚集于IC的左侧)。可以将永磁体或电磁体安装于系统10的任何其他组件中(例如集成于IC中，安装于外壳11的任何壁上，或其组合)。显示器I可以是现有技术已知的可以显示测定结果(如靶分析物的浓度、靶分析物的量以及任何其他相关结果)的任何显示器(例如LCD显示器、LED显示器、OLED显示器以及任何其他类型的显示器)。显示器I可以显示各种状态指示(如准备好、忙、测试中、完成)并向用户显示如何使用系统10进行测量的各种可视指令。还可以将扬声器集成于系统10，以便送递语音指令。外壳11可以是容纳系统10的所有其他组件的外部壳。外壳11可以用任何标准或定制制造方法(例如注射成型)制备，并可以由任何标准材料(如塑料)制成。图5A和5B分别显示了光源2和IC 12的横截面视图和顶视图。IC 12可以包括一个或多个配置于阵列中的光学传感器40。每一光学传感器40可以集成于IC 12，并且以任何技术实施(例如结型光电二极管、雪崩光电二极管、PIN光电二极管、有源像素传感器、电荷耦合器件、光敏电阻器或其他固态光学传感器40)。每一光学传感器40可以是单独可寻址的，并且可以输出可以由IC 12和/或PCB 9上的电路放大、数字化、存储和处理的电信号。每一光学传感器40可配置为检测由于粒子阻断来自光源2的光线所致的粒子4投下的阴影34。例如， 光学传感器30检测粒子32，因为粒子32在传感器30上投下阴影34，从而降低从光源2入射到光学传感器30上的光强度。因此，由于粒子32阻断一部分来自光源2的光,光学传感器30产生了不同于无粒子32时的基线信号的信号，从而表不在传感器上存在粒子32。另一方面，光学传感器31不检测粒子，因为没有来自光源2的光受到阻断。可以利用其他类型的光调制检测粒子4。例如，可以制备粒子4以改变光的光谱组成(例如颜色)，并且光学传感器40可配置为检测这类改变，从而检测传感器附近的珠的存在。光学传感区41对应于集成电路12的表面7的区域,其中光学传感器40可以检测粒子4的存在。光学传感区41可以是光学传感器40柱,并且几个光学传感器40柱可以彼此临近放置，以产生大的光学传感器40阵列。光学传感器40的柱可以包括分离和集中导体。可以将光学传感器40柱彼此相隔一定距离放置，从而在柱之间留下空间以分开非特异性结合的磁性粒子。根据所用的光学传感器40和粒子4的大小，每一光学传感器40都可以检测一个或多个粒子4，或几个光学传感器40可以检测同一个粒子4。通常，光学传感器40可以是方形的，并且一侧的范围为0.1 y m至200 y m。设计用来检测微米级粒子的光学传感器40的优选边长范围可以为0.5 ii m至10 ii m。此外，光学传感器40可以为任何形状，例如三角形、圆形、矩形或任何其他多边形或其组合。明显大于粒子4的光学传感器40可以产生与存在于其表面的粒子的数量和/或密度成比例的信号。相反，比一个粒子4小的光学传感器40可以产生显示存在于容纳这些光学传感器40的表面7上的粒子4的部分和/或方向的信号。光学传感器40可以制造得足够小并包装得足够紧密，以确保不管粒子4落在光学传感区41的什么地方，该粒子总能被至少一个光学传感器检测到。例如,4 um x4um正方形光学传感器40的2维阵列，它们中央的间距为4.5 ym，可以检测落在光学传感区41上的所有4.5 y m粒子4。粒子4的 个体检测可以使检测对比率降低至1%，从而导致信噪比增加；因此，可以极大简化IC12和/或PCB 9中读数器电子学的设计。可以在IC上执行一个或多个参考传感器(未显示)。参考传感器可以与上文所讨论的光学传感器40相似，可以在大小、方向上匹配，并且可以被相似的环境环绕(例如参考传感器和光学传感器40两者都可以被相同的虚拟结构、相同的磁场发生器环绕)。参考传感器可以被多硅层、金属层、其他基本上不透明的材料或其组合全部或部分覆盖，从而没有或相对小量的或预定量的来自光源2的光入射到参考传感器上。由阻断来自光源2的光的材料覆盖的参考传感器，如光学传感器40，可以用于测量相关光电二极管的暗电流，暗电流可以用于校准和消除偏移的目的，例如当置于具有暴露于光源2的光学传感器40的不同配置中时。参考传感器可以与光学传感器40相同，但是系统10可配置为防止粒子4落在其上(例如，参考传感器可以位于不具有粒子的室内，可以通过非常强的力或任何其他确保这些参考传感器的表面7不被粒子覆盖的配置将粒子从参考传感器除去)。参考传感器可以用于测量可用于校准和/或消除偏移目的的环境光强度。图6显示了 IC的横截面视图。光学传感区(如光学传感区I 50和光学传感区251)可以是处理后的，从而使得光学传感区的平面置于剩余的IC 12的平面下方(例如在沟槽52和沟槽53中)，以便允许更多的光到达光学传感器40并使可以有效降低由于粒子4所致的阴影或光调制的光散射最小化。蚀刻过程描述于PCT公开N0.W02009/091926中。光学传感器40上的金属蚀刻停止层可以用于停止蚀刻过程。一旦从蚀刻停止金属层蚀刻掉二氧化硅，可以蚀刻金属层和金属条，以暴露下面的二氧化硅，从而仅留下透明的二氧化硅层。IC12可以具有多于一个光学传感区41。每个光学传感区41可以涂覆有对独特的靶分析物特定的不同受体。例如，可以涂覆沟槽52的表面54以捕获一个分析物，还可以涂覆沟槽53的表面55以捕获另一分析物。具有针对每个受体的单独的沟槽，可以防止涂覆过程中受体的交叉污染(例如防止液滴在微点触过程中混合)，在具有平面拓扑的系统中情况往往如此。通过涂覆沟槽的表面，可以避免或降低咖啡圈效应(例如试剂和/或受体的非均匀浓度)。每一沟槽都可以具有其自己的反应室。例如，通过2个沟槽之间的边界上的毛细管壁，可以使沟槽52与沟槽53分离，从而与沟槽52接触的含水样品5不与与沟槽53接触的含水样品5混合。每一沟槽中的粒子4可以涂覆有不同的受体。通过混合两种或多种受体并涂覆整个沟槽或通过用每一种受体在沟槽的不同部分涂覆沟槽的表面，沟槽的表面可以涂覆有多于一种受体。在IC的一个变型中，沟槽可以一起省略(即芯片的表面7可以基本上为平的)并且IC 12上的不同区域可以用不同的受体进行功能化。多种靶标种类的检测和/或定量可以同时进行，例如通过用不同受体涂覆不同的截面、芯片或不同的沟槽。不同受体在不同沟槽种的应用，可以通过各种微阵列技术即接触微阵列或印刷微阵列来实施。图7A、7B以及7C分别显示了光源2和IC 12的顶视图和横截面视图。可以将一个或多个磁分离场发生器以距光学传感区41 0.1 y m至100 y m的侧向距离包埋于集成电路12中。之前已经与IC 12的表面7上发现的一个或多个靶标种类反应或与IC 12的表面7上发现的一个或多个靶标种类反应的磁性粒子81，可以通过特异性生化或无机相互作用强结合至暴露于含水样品5的IC 12的表面7。未与一个或多个靶标种类反应的磁性粒子81可以通过非特异性相互作用弱结合至IC 12的表面7。磁分离场发生器可以用于从光学传感区41除去非特异性结合的磁性粒子，从而光学传感器40仅检测特异性结合的磁性粒子。磁分离场发生器可以作为包埋于集成电路12中并且以接近光学传感区41的路径分布的电分离导体60来实施。穿过分离导体的电流产生作用于光学传感区内磁性粒子81的磁力。电流可以为0.0lmA至200mA,这取决于期望的分离力。穿过分离导体以分离4.5 y m磁性粒子的电流优选范围值为ImA至50mA。可以在不同的时间激活位于光学传感区41任一测的分离导体60，以便拉动磁性粒子81。可以将电流以0.0OlHz至IOOMHz的任意频率在两个分离导体之间切换。磁分离力可以足够强，以从光学传感区置换非特异性结合的磁性粒子到分离导体，但强度不足以置换特异性结合的磁性粒子。非特异性结合力的级别可以为0.1-lOpN，特异性·结合力的级别可以为20pN至20nN。例如，磁性粒子62可以沉降于光学传感器64上，并且可以特异性结合光学传感器64上的IC 12的表面7。因此，磁性粒子62不能通过置于光学传感区41侧面的分离导体60所产生的分离力来除去，而可以通过光学传感器64检测。另一方面，磁性粒子63可以沉降于光学传感器65之上，并且不可能特异性结合(即非特异性结合)至光学传感器65上的IC 12的表面7。因此，磁性粒子63可以通过置于光学传感区41侧面的导体所产生的分离力而除去，而不能被光学传感器65检测。在设计过程中或在制造后，可以将用于产生磁力的电流预编程于IC 12上，并且可以根据各种参数(如温度、含水样品5的粘度、磁性粒子的磁含量、磁性粒子的大小/形状以及其他因素)在稍晚的阶段(例如在测定前或在运行测定的动态过程中)进行调整。利用一个或多个永久磁铁或外部电磁体(例如集成于PCB 9上的线圈)，可在集成电路12以外产生磁力。在系统10的变型中,可以从IC12中完全省略磁分离场发生器。图8A和8B分别显不了光源2和IC 12的顶视图和横截面视图。可以将磁分离场发生器以距光学传感区41 0.1iim至IOOiim的侧向距离包埋于IC 12中。磁分离导体60上的分离区70可以容纳用于检测磁性粒子81的光学传感器40。分离导体60所产生的磁力可以从光学传感区41将非特异性结合的磁性粒子72移送到分离区70上。分离区70中的光学传感器74可以用于确定本文参照图9A和9B在下文进一步描述的磁集中场发生器的功效。因为磁集中场发生器应当在光学传感区41比在分离区70附近集中更多的磁性粒子81，因此计算集中比可以证实和测量磁集中场发生器的功效，所述集中比定义为沉降于光学传感区41的磁性粒子81的数量和/或密度除以沉降于分离区70的磁性粒子81的数量和密度。优选的是，所述集中比介于2:1至100:1。除了定量光学传感区41中剩余的特异性结合的磁性粒子的数量之外，可以利用分离区70中的光学传感器40，定量或评估从光学传感区41除去的磁性粒子的数量和/或密度，从而给出沉降于IC 12表面7上的磁性粒子的估计的总数。这可有助于计算(例如通过控制模块)除去的磁性粒子和/或剩余的磁性粒子与磁性粒子的总数相比的比例。测量特异性结合表面7的粒子的这种比例或百分比，可以校正各种误差，例如来源于引入IC 12表面7的磁性粒子总数变化的、可以在系统间不同的那些误差，和任何其他误差源，如使用不当、制造缺陷或其组合。计算这种比例的另一种方法是，在磁分离之前和之后定量光学传感区41中的磁性粒子数量。这种方法允许省略磁分离区70而仍然获得所述比率。此外，光学传感区41和分离区70中的光学传感器可以用于获取(retrieve)磁性粒子81的系综统计(ensemble statistics),如系统10中磁性粒子81的总数和聚集的粒子4的量。图9A和9B分别显示了光源2和IC的顶视图和横截面侧视图。包埋于集成电路12中的磁集中场发生器可以用于将磁性粒子81吸引到表面7上的一个或多个光学传感区41上。磁集中场发生器可以作为包埋于集成电路12中并且以穿过一个或多个光学传感区41的路径分布的电集中导体80来实施。穿过集中导体80的电流可以产生将磁性粒子81吸引到一个或多个光学传感区41的表面7的磁力。根据期望的磁性粒子集中的强度，流过集中导体80的电流的范围可为10 ii A至200mA。这些电流可宽泛地对应于IfN至InN的磁力，这主要取决于磁性粒子 81的大小。在光学传感器40上集中磁性粒子81，而不是允许它们随机落在表面7上，可以改变(例如增加)测定的准确性和/或性能(例如通过增加磁性粒子81特异性结合于光学传感区41中的机会)。集中导体80可以加速磁性粒子81的沉降过程，从而降低进行测定的时间。在IC的变型中，可以完全省略集中导体80。可以使用永久磁体或电磁体(例如集成于PCB 9中的线圈)而不是集中导体80，以便将磁性粒子81集中于IC 12的表面7上。图9A显示了在光学传感器40的两个柱之间的集中导体80。可以将集中导体80直接置于传感器柱的上方。在制造的设计过程中可以将集中导体80所产生的磁力预编程于IC 12中，并根据各种参数(例如温度、含水样品5的粘度、磁性粒子81的磁含量、磁性粒子81的大小/形状和其他因素)在稍后的阶段(例如在测定之前或在运行测定的动态过程中)进行调整。图1OA和IOB分别显示了光源2和IC 12的顶视图和横截面视图。可将两个集中导体80在一个或多个光学传感区41上方和/或邻近一个或多个光学传感区41放置。可以将这些集中导体80都打开(即电流穿过两个导体，并且产生与参照图9A和9B所述的来自一个集中导体80的力相似的磁力)，以便在光学传感区41上或邻近光学传感区41集中磁性粒子81。可以使电流从右侧集中导体90到左侧集中导体91交替(即一次仅打开一个集中导体，并且电流以预定的或计算的或随机的时间间隔切换到其他的线路)。当这种情况发生时，落在表面7上的磁性粒子81可以在整个光学传感区41栅格化(rastered)(即在位于光学传感器93上的表面7上来回移动)，从而增加该磁性粒子81会特异性结合IC 12的表面7的机会。结合的机会和扩展的测定灵敏度随磁性粒子81的表面7区的增加成比例地增加，所述表面7区与光学传感区41接触。可以在任何方向放置多于2个集中导体，以便以任何模式在光学传感区41上使磁性粒子81栅格化。磁性粒子81的这种栅格化还可以用于除去非特异性结合，所述非特异性结合来源于在IC 12的表面7上保持固定达延长的时期(例如从I秒到10分钟)的磁性粒子81。可以将2个分离导体60置于光学传感区41的柱的每一侧上。最里面的分离导体94最接近光学传感区41，首先可以将其打开以从光学传感区41除去非特异性结合的粒子并将它们引向最里面的分离导体94。一次仅打开一个分离导体，并且可以在两个并行的分离导体94之间切换电流。随后，可以关闭最接近光学传感区41的最里面的分离导体94，并且可以打开最外面的分离导体95，以从最里面的分离导体94除去非特异性结合的磁性粒子并将它们引向最外面的分离导体95。一次仅打开一个分离导体，并且在两个并行的分离导体95之前切换电流。可以以这种方式将多于两个分离导体60置于光学传感器柱的每一侧，以便任意地移动磁性粒子81远离光学传感器的柱。将磁性粒子81吸引到最里面的导体，可能需要小于20mA的分离电流，而将磁性粒子81从传感器表面7直接吸引到最外面的导体，需要多达3倍的分离电流。堆积或栅格化两个或多个这类分离导体60可以因此导致IC 12的功耗或能耗降低。许多集中导体80和分离导体60 (例如，两个集中导体80和4个分离导体60)的更多组合，可以用于每一光学传感区41。在系统10的一个变型中，磁分离场发生器可以充当磁集中场发生器(即磁分离场发生器可以用于将磁性粒子81集中于光学传感区41或接近光学传感区41)，并且磁集中场发生器也可以充当磁分离场发生器(即磁集中场发生器也可以用于除去非特异性结合的磁性粒子81)。因此，在系统10的一个变型中，可以省略磁集中场发生器和/或磁分离场发生器。图1lA和IlB分别显示了光源2和IC 12的顶视图和横截面视图。可以将金属、多硅或其他不透明或几乎不透明的材料整合于IC 12中，充当光学传感器的遮光层101。遮光层101可以环绕光学传感器40以降低光学传感器40接受光的角度，并将杂散光(例如，来自方向或来自附近光学传感器串扰的分散的、反射的或折射的光)降低90%以上。遮光层101可以与或不与部分光学传感器40重叠，并且可以由几个层堆积制成(例如多硅、金属
1、金属2以及其他芯片上的金属层或其他不透明层)。为了进一步防止杂散光照在光学传感器40上，可以利用将每一层连接在一起的导孔(vias) 102环绕遮光层101之间的ILD空间。导孔102可以以标准过程(即如果它们是预定大小和/或具有预定的导孔间的间距)执行，并且可以尽可能密地环绕光学传感器40。或者，导孔102可以以特定过程执行，并且可以完全环绕每一对遮光层101之间通向光学传感器40的开口，以便完阻断杂散光照在光学传感器上。降低照射在传感器上的杂散光，可以增加光学传感器40的对比度(即照射其上具有粒子4的传感器的光量与照射其上没有粒子4的传感器的光量的比)。这种结构可以允许IC表面7相对远离光 学传感器40 (例如大于5 u m)而不引入明显的杂散光，在无遮光层101和导孔102的情况下这可能难以实现。在传感器上具有厚ILD，可以降低入射到光学传感器上的光强度，但是也可以允许集成可用于执行各种功能的多个金属层(例如携带数字/模拟信号、充当电力线、总线和/或分离电线)。如上文所讨论的，对于最大的检测信噪比而言，光学传感器40可以比粒子4小，从而来自光源2的光完全衰减。或者，所述传感器可以比珠大，但是遮光层中的开口可以较小，从而孔被粒子完全覆盖。尽管它们的灵敏度降低，但是CMOS光电二极管由于其高动态范围而优于其他光电探测器(即能检测大范围的光强度)。这种大动态范围可有助于光源2强度的校准，以校准例如样品的不透明度。位于光学传感器之上的IC 12的表面7可以由层间电介质(ILD)构成,层间电介质在CMOS过程和其他商业制造过程中是典型的。该表面7可以由二氧化硅(例如，LPCVD氧化物、TEOS氧化物)、氮化硅、氮氧化硅、聚酰亚胺或任何其他合适的材料构成。可以在表面7涂覆(例如利用化学机械加工使平滑、利用湿式蚀刻使粗糙和/或更新，或其组合)之前，修饰ILD。在涂覆IC 12的表面7之前，可以将光学透明材料(例如蒸发的二氧化硅、IT0、金属薄层、以及可以涂覆并且至少部分光学透明的任何其他材料)置于IC 12上，以充当ILD材料与用于使表面7功能化的生物 种类之间的界面层。界面层以及剩余的ILD需要是透明的或至少部分透明的，以允许光照射下面的光学传感器。具有这一界面层可以允许针对表面7涂层使用任何材料的灵活性而不管制造IC所用的实际ILD如何，其可能不适合生物表面7涂层自身。二氧化硅ILD层可以涂覆有异源双功能交联剂如硅烷交联剂，以便将期望的化学品附着于表面7。附着连接可以是例如生物素/链霉亲和素相互作用，所述相互作用可以使捕获种类如核酸、抗体或另一蛋白与IC 12的表面7缀合。可以使用不透明表面7 (例如金金属、碳纳米管或其组合)代替光学透明的表面7涂层，并且可以模制成薄带，使得光仍然可以在带之间穿过，并因此仍然可以检测结合至表面7的粒子4。除了上文所述的光学传感器之外，可以将磁传感器(例如，霍尔效应传感器、磁阻传感器或其组合)集成于IC 12中。磁传感器可配置为测量磁性粒子81中磁材料的量和/或分布。测量结果可以用于调整上文所述的分离力和集中力和/或改变测定的校准参数。磁传感器可以用于其他目的，如检测磁性粒子81、测量和/或校准系统10的其他组件(例如磁分离力发生器、磁集中力发生器、外部磁场力如线圈或永磁体)所产生的磁力。磁传感器还可以配置于阵列中，并且还可以是单独可寻址的。磁传感器可以用于检测环境磁场；这种信息可以用于调整测定的校准参数和/或使测定结果无效(例如，当环境磁场足够强从而破坏测定性能时)。在IC的变型中，光学传感器可以用磁传感器替换(即，利用磁传感器检测粒子4，粒子4必须是磁性粒子81)。然而，CMOS光学传感器相比磁传感器具有几种优势。光学传感器所用的功率比磁传感器(每一传感器，微安相比毫安)小，其可以更快速地被读取(每一传感器，微妙相比毫秒)，并且可以被更紧密地排列(数百万阵列相比上万阵列)。此外，光学传感器可以更好地控制方案，因为它们可以通过到达IC 12的表面7的光的变化检测试剂球3再水合，并间接测量样品的粘度。图12显示了 IC 12的顶视图。芯片的不同区(例如不同的沟槽、不同的阵列库、以不同受体点样的IC12上的部分)可以容纳不同浓度或量的具体受体。例如，测定区I 114可以涂覆有与第一测定区115和第二测定区116相同的受体，但是可以容纳仅10%或一些其他预定百分比的第一测定区115的受体表面浓度。同样，第一测定区可以容纳仅10%或一些其他预定百分比的第二测定区116的受体表面浓度。通过在芯片的不同区具有不同量的各受体可以导致:(I)通过确保受体浓度而存在更宽泛的检测动态范围，其不导致信号饱和或太低的信号(即，如果有结合的粒子4，则太少)，(2)误差校验作用，通过反复确认每一受体浓度从而确保信号一致，以及(3)提供进行定量控制能力。可以以常见的质心方式(即具有相同特征的区的所有组在IC12的表面7上都具有共同的中心或近似共同的中心)涂覆具有不同靶分析物和/或针对单个靶分析物的不同浓度具体受体的测定区。图12显示了，芯片的不同区(例如不同的沟槽、不同的阵列库、用不同滴剂(drop)点样的IC 1 2上的部分)可以容纳不同浓度或量的具体受体。阴性对照区被定义为不能独立于含水样品中靶分析物的实际浓度而检测到靶分析物的区。例如，阴性对照区(即第一阴性对照区117和第二阴性对照区118)可能未涂覆有靶分析物的受体。因此，粒子4不会结合至阴性对照区中的表面7。如上文所讨论的，阴性对照可以通过使用预防化学品代替而实现，以确保不发生结合。阴性对照可以用于确保将粒子4引入阴性对照区的整个表面7(即这检查粒子4存在和它们具有适当的表面浓度范围)。诸如不适当的或旧的试剂、不良环境条件以及用户滥用等因素可以造成粒子4结合，即使不存在靶分析物。具有阴性对照确保存在于系统10中的试剂和周围的环境条件(如温度)允许无靶分析物的区不表现出特异性结合或强非特异性结合。阳性对照区(即第一阳性对照区110、第二阳性对照区
111、第三阳性对照区112，以及第四阳性对照区113)被定义为粒子4能特异性结合的区，而不管含水样品中靶分析物的浓度如何。例如，阳性对照区或阳性对照样品室可以容纳干燥且结合的靶分析物或任何其他种类的靶分析物或与靶分析物呈镜像的另一分子，从而发生结合事件(即粒子4结合表面7)。诸如不适当的或旧的试剂、不良环境条件以及用户滥用等因素可以妨碍特异性结合。因此，具有阳性对照可以确保，存在于系统10中的试剂和周围的环境条件(例如温度)允许发生成功的结合。阴性对照和阳性对照两者都可以用于检测和补偿和/或校正环境变化(例如温度、机械应力、光级、系统10的方向以及其他变化源)。阴性对照和阳性对照可以用于动态修改芯片的测定的校准参数和其他可修改的参数(例如各种磁力、测定时间或其组合)。可以与测定同时进行对照。图12显示了，一个或多个阳性对照区(即第一阳性对照区110、第二阳性对照区
111、第三阳性对照区112，以及第四阳性对照区114)可以是对应于具体浓度的靶分析的对照(即介于阴性和阳性之间)。这可以通过以下方式执行，例如在每个区中具有不同量的干燥且结合的靶分析物，或具有结合至靶分析物的不同量的受体。例如，第一阳性对照区110可以在表面7或任选地在将第一阳性对照区110与其他区隔离的室中容纳高浓度的干燥且结合的靶分析物，而第二阳性对照区111可以容纳较小的预定百分比的干燥或冻干的靶分析物(例如对于第一阳性对照区110而言，10%的量)。第三阳性对照区112和第五阳性对照区114也可以容纳不同量的冻干的靶分析物。通过具有几个水平的对照，可以更准确地确定测定的校准参数，因为所述测定比仅仅使用阴性对照和阳性对照进步，并因此可以更准确地补偿对于环境变化、试剂变化以及用户滥用的读数，其有助于改变信号水平。确保结合的阳性对照也可以用于通过将已知力施加于磁性粒子81而测量特异性相互作用的结合力。在系统10的变型中，可以将SPDM 8中的所有或部分粒子4用靶分析物预涂覆，并因此其可以总是特异性结合至IC 12的表面7。这实际上可以是另一种有效执行阳性对照的方式，所述阳性对照能够确保存在于系统10中的试剂和周围的环境条件(如温度)允许发生成功的结合。集成电路12技术的使用，使得按比例将传感器的数量确定为高密度或高数量的传感器如超过一千或超过一百万个个体传感器，或低密度或数量的传感器(例如10-100个传感器)成为可能。大量的小传感器可以提供大检测面积，而每一传感器仍然保留针对小粒子4的高灵敏性(即仅小传感器可以在实际时间量内以高保真性检测小粒子)。用一些大传感器，不能实现这类特性，因为大传感器对检测小粒子4的灵敏性不足。在大检测区具有高密度传感器，一个IC 12可以容纳检测多个分析物和具有多个对照水平的几个区，同时每一区具有获得准确的靶分析物浓度读数的足够大小。光学传感器可配置为在粒子4实际上与IC 12的表面7接触之前实时检测粒子4。例如，光学传感器40可以以非常短的间隔对光强度取样(例如每隔Ims —次)，并因此能检测接近并即将落在表面7上的粒子4(例如，当粒子4距表面7几微米时7)。以这种方式，光学传感器可以用于测量粒子4沉降速度，并因此提供有关粒子4的特性(例如表面7粗糙度、大小、密度、重量)和/或含水样品特性(例如粘度、流动)的信息。如上文所讨论的，这些参数可以用于调整测定的校准参数和其他参数，以进一步改善测定的准确性。通常，根据粒子4的大小，光学传感器可检测接触表面7的l-20um内的粒子4。光学传感器可配置为检测纳米大小的粒子4 (例如直径介于5nm至500nm)。纳米大小的粒子4(也称为纳米粒子)可以用于测量靶分析物的结合动力学。这可以通过例如以下方式进行，以短的时间间隔测量(例如每隔几毫秒到每隔几秒)光学传感器的光强度，以确定纳米粒子沉降并结合IC 12的表面7的速度有多快。结合动力学可以由靶分析物与受体之间键的结合和解除结合速率相关的参数(如速率常速、激活能、缔合常数、解离常数、平衡水平和其他参数)来表示。控制模块或外部计算装置可以用于由光学传感器所获得的测量结果计算结合动力学参数。即使光学传感器40不能检测单个纳米粒子，光学传感器阵列或一个光学传感器40能检测数个(例如数十到数千)个纳米粒子，由此仍然提供对具体靶分析物结合动力学的 评估。结合动力学可以用于测定表征、药物发现以及许多其他应用，并且可以用于修改测定的校准参数。外部磁体(例如集成于PCB 9的线圈)或芯片上的电磁体(例如集中导体80)可以用于将磁性纳米粒子拉向表面7以加速结合动力学，并拉动它们远离表面7以进行分离。所用的纳米粒子未必是磁性的，以便测量结合动力学；纳米粒子仅需要调制击中传感器的光强度(例如，通过全部或部分不透明，或通过反射、折射或散射光)。与磁传感器相反，利用光学传感器测量结合动力学通常是优选的方法，因为其允许使用非磁性粒子。此外，磁传感器要求磁性粒子81在检测之前极化，这在未将明显磁力给予磁性粒子81的情况下难以进行，并因此扭曲动力学测量。光学传感器40和光源2都不给予粒子4明显的力，因此未扭曲动力学测量。系统10可配置为允许环境条件在多个感知区变化。环境条件可以包括温度、粘度、PH以及其他物理和化学和生物参数。可以将一个或多个加热元件和温度计并入表面7，从而它们允许在一个或多个感知区内局部控制温度。可以将电极置于光学传感区41中或其附近，并且可以用于通过将潜在差异置于电极间来改变光学传感区41内含水样品5的pH和/或离子浓度。通过同时进行多个测定并改变环境条件，可以提高测定特异性，并且降低外部环境参数的影响。
粒子4的不同集合可以用染料或金属纳米粒子着色。不同颜色的粒子4的集合可以涂覆有不同的化学品和/或不同浓度的同一化学品，以便同时进行多个测定。IC 12中的光学传感器40可以检测对应于不同靶分析物或不同浓度的同一分析物的不同颜色。如上文所讨论的，不同类型的光电二极管或拜耳滤色器也可以用于检测不同的颜色。粒子4的不同集合可以较暗。IC 12中的光学传感器40可以测量光量并确定粒子的类型。利用这些方法，多路复用测定和具有广泛测定对照的测定，可以利用相同IC 12在相同沉降毛细管13中进行。图13A和13B分别显示了在其表面7上具有两个磁性粒子的集成电路12的一部分的顶视图和横截面侧视图。图13A显示了穿过分离导体126的电流II。电流Il可以产生磁场，所述磁场以磁力Fl拉动磁性粒子124。力Fl的矢量指向分离导体126的方向。电流Il可以以任意比率倾斜或以任意比率调制振幅和频率。不同的力斜坡(force ramp)可以提供关于键亲和性的信息。不同强度的电流12可以同时穿过分离导体127，从而导致对磁性粒子125产生磁力F2的磁场。图14A和14B分别显示了在其表面7上具有两个磁性粒子的集成电路12的一部分的顶视图和横截面视图。力Fl可以足够强，以便从光学传感器120顶部置换磁性粒子124，但力F2足够弱，从而使磁性粒子125保持固定于光学粒子121的顶部。生物样品可以具有能影响特异性和非特异性键的强度的变化(例如pH和离子IC12强度)。这些变化可能不是先验已知的，因此可能需要针对样品动态调节磁力，用于准确检测一种或多种靶分析物。为了要这样做，可以在进行测定之前，测量特异性和非特异性键的强度，并且可以相应地调整用于分离的磁力。为了测量非特异性或特异性键的强度，增强强度的磁力可以通过以下方式产生，使增强强度的电流穿过磁分离场发生器，并在每一时刻测量从光学传感区4 1除去的或保留于光学传感区4上的磁性粒子81的量、浓度、比例或比率。非特异性结合的强度可以对应于系列渐增磁场中的最小磁场，所述最小磁场从光学传感器区41除去预定部分(例如一半)的非特异性结合的磁性粒子81。为了确保仅测量非特异性键，光学传感器区41可以涂覆有防止与磁性粒子81的表面7结合的预防化学品，如酪蛋白或白蛋白。为了确保仅测量特异性键，传感器区41可以涂覆有可以确保与磁性粒子81的表面7结合的激活化学品，如一种或多种靶分析物。可以进行统计分析(例如从除去一定量或百分比的粒子4的力的直方图中提取峰)，以确定非特异性结合力和特异性结合力是什么。可以改变几个其他参数，例如磁分离力增加的速率或施加各磁力的时间量，这可以提供有关结合力的更多信息，还可以用于在进行测定时调整磁分离力的振幅、速率和时间。通过多路复用，可以在芯片上同时进行特异性和非特异性键的测量。可以与特异性和非特异性键的测量同时进行测定，并且特异性和非特异性键的测量结果可以用于解释结果(例如调整测定的校准参数)。特异性和非特异性键测量结果可以用于在随后的测定中校准磁力。所述随后测定可以在相同的集成电路12上进行，但在特异性和非特异性键测量之后。特异性和非特异性键测量结果可以实时获取并用于在同时进行的测定中校准磁力。可以在相同的集成电路12上或在另一集成电路12上进行该同时进行的测定。一系列磁分离力的使用，可以用于增加测定的动态范围。不同的分离导体60可以对磁性粒子81产生不同的力，以便区分粒子4间少数特异性相互作用(例如1-10)和许多特异性相互作用(例如10-100)。以这种方式，可以用相同的IC 12在相同的时间定量低和高浓度靶分析物，而无需用许多特异性结合的磁性粒子81饱和光学传感器40或将所有磁性粒子81移动到分离区70。一系列磁分离力的使用，可以用于独立地优化在相同的IC 12上同时与运行的多个测定。进行多个的测定所需的不同试剂以不同的方式与不同的样品基质反应。通过使用不同的力，可以独立地校准对于最佳性能的每一测定的分离力。图15显示了在整个送递毛细管14和沉降毛细管13中具有干燥的试剂150的系统10的横截面侧视图。送递毛细管14和沉降毛细管13内的干燥的试剂150，可以通过吸收并溶解于含水样品5中并从而促进通过系统10的样品运输而促进含水样品5的芯吸。干燥的试剂150可以干燥或冻干；它们可以是惰性组分(如聚乙二醇)或可以通过包括抗凝剂或其他合适的试剂而功能化。干燥的试剂150可以掺入增稠剂或其他粘度控制剂。试剂可以是均相的或异相的:例如可以将溶解的惰性材料层置于活性试剂层之间，以确保足够的反应时间。毛细管可以由透明的材料制造，例如塑料、玻璃或其组合，以便将光传播到IC12的表面7。沉降毛细管13和送递毛细管14可以由韧性材料制成，从而允许通过从上方压缩而紧密密封IC 12的表面7。衬垫也可以用于密封毛细管的底部与IC的表面7之间的界面。也可以将毛细管的底部以小于5mm的距离置于IC 12的表面7的上方，并且重力可以确保将含水样品5芯吸到IC 12的表面7上。多个送递毛细管可以导致保持不同试剂球3的多个沉降毛细管。这些沉降毛细管可以位于同一 IC或不同IC的不同区中。图16A和图16B是通向送递毛细管14的顶部入口的横截面侧视图。在图16A中，干燥的试剂150接近滤器6定位，气隙151将其隔离(其可能为制造公差的结果)。在图16B中，可以将干燥 的试剂150与滤器6直接接触放置。通过吸收并溶解于样品流体中，干燥的试剂150加速含水样品5通过滤器6材料转移。干燥的试剂150可以促进流体从输入口芯吸到送递毛细管14，其可另外受到表面7张力效应的阻碍。图17是通向送递毛细管14的另一版本的入口的横截面侧视图。可以将直径比送递毛细管14小的芯吸毛细管160接近滤器6放置。芯吸毛细管160可以加速含水样品5通过滤器6材料的转移。芯吸毛细管160的直径可以恒定，并且可以以促进含水样品5流动的方式逐渐变小。可以利用注射成型、微注射成型、挤出或微加工，制造芯吸毛细管160。芯吸毛细管的宽度可以为10 ii m至IOmm,长度可以为10 y m至10mm。图18是通向送递毛细管14的另一版本的入口的横截面侧视图。将干燥的试剂150的层置于滤器6与芯吸毛细管160之间。干燥的试剂150溶解，并促进含水样品5通过滤器6材料的转移，并且芯吸毛细管160辅助将流体芯吸到可以具有较大直径的送递毛细管14中。图19通向送递毛细管14的入口变型的横截面侧视图。可将一层多孔材料180置于滤器6与送递毛细管14之间。通过吸收流体，多孔材料180可以促进含水样品5通过滤器6材料的转移。多孔材料180可以是玻璃纤维、合成纤维或孔径为0.1 y m至100 y m的其他多孔材料。图20是毛细管192顶部变型的横截面侧视图。将球形试剂球193置于位于毛细管192的顶部的锥形开口中。可以将覆盖层191置于所述开口，以便保持试剂球193固定。在放置试剂球193后，可以利用一圈双面胶带将覆盖层191附着于毛细管192。这种变型可以形成沉降毛细管13的入口，其中覆盖层可以是透气性的密封物，以便使空气逃逸而保持试剂球3固定。可以通过冻干同时恒定搅拌的分散流体以确保粒子4在分散到液氮中之前在悬浮液汇中均匀分散，制备试剂球3。这种变型也可以形成通向送递毛细管14的入口，而覆盖层191可以是滤器6，并且试剂球193可以发挥促进试剂流进送递毛细管14的作用。这种结构的优势包括简单的制造过程:可以简单地将试剂球193拾取并置于入口中，并且将覆盖层置于顶部。因为圆锥形的几何学，所述结构可以耐受试剂球193直径的明显改变，例如如果覆盖层191由韧性材料制成。可以在试剂球193中引入可识别的着色模具，以帮助对系统10进行快速的质量检查，即迅速地确保正确的试剂球193已经放置在合适的毛细管192的顶部。图21显示了可以是通过定量靶分析物浓度的粒子检测系统实施的测定过程流程图。图21所示的过程，可以利用粒子检测系统的一个或多个组件来执行。图21所示的方法顺序在各变型之间可以不同，并且图21所示方法的一个或多个元件可以重复、替换和/或省略。此外，也可在图21所示的任何步骤之间添加其他步骤。在步骤212中，用户将含水样品5(例如手指穿刺血、来自移液管的流体或其组合)引入到系统10的膜滤器6上，其可以通过滤器6过滤、转移到IC 12的表面7，并被系统10的一个或多个传感器检测。如上文所讨论的，膜滤器6可以除去微粒状物质(如红细胞、白细胞或其他细胞和微米大小的微粒)。随后，含水样品5可流过能检测含水样品5存在的传感器上的毛细管。检测流体的传感器可以是IC 12上的或系统10其他地方的水分传感器(如电极、光学传感器)、膜滤器6附近或装置其他地方的触摸传感器、温度传感器以及检测含水样品5存在的任何其他元件。可以省略水分传感器和/或不发生含水样品5的检测(即STEP 212可以省略)。在STEP 212之后，该过程进行到STEP 214。在步骤214中，可以启用系统10的一个或多个组件以响应检测含水分析物的存在。例如，检测含水样品5存在的传感器，可以向改变状态(例如，从待机状态转变到活动状态)的控制模块发送信号。或者，可以将来自检测含水样品5存在的传感器的信号直接发送到系统10的其他组件， 以启用或校准这些组件。还或者，系统10的用户或操作员启用系统10 (例如用按钮、触摸、语音输入或任何其他输入)，随后其触发控制模块状态变化。在步骤216-232中，在启用系统10的其他组件之前，控制模块能启用控制模块自身的亚组件或其他辅助组件(例如启用内存库、启用各自辅助电路、启用PCB 9组件如电压调节器、放大器、ADCs以及本领域的任何其他标准组件)。通过将大多数组件保持为断开状态且以低速运行，控制模块可以节省电池能量，例如从而允许装置长时间(例如数月到数年)停留在待机状态。除了启用各种组件外，在步骤216-232中，在启用系统10的其他组件前，控制模块可以进行某些初始化程序(例如检查所有组件的状态、运行内部和外部误差校验程序和其他程序)。在步骤214之后，所述过程进行到步骤216。在步骤216中，可以校准光源2和光学传感器40。该步骤可以在任何粒子4沉降于IC 12的表面7之前进行，并且可以在溶解含有粒子4的试剂球3之前或之后进行。如果光源2太强/弱或光学传感器40太灵敏/不灵敏，则阳性信号(即沉降于光学传感器40上的粒子)和阴性信号(即未沉降于光学传感器40上的粒子)可能难以区分，因此校准步骤是必须的。光源2强度或持续时间可以改变，直到来自光学传感器的信号达到某一水平(例如光学传感器40饱和值的一半)，随后可以将时间和/或强度存储于内存中，并稍后在实际粒子检测过程中使用。或者，光源2的强度和时间可以保持恒定，并且相反可以调节光学传感器40的灵敏度(例如通过改变偏压)。可以使用这两种校准技术的组合，或可以使用任何其他校准技术，例如，以确保在其上具有粒子4的光学传感器40所产生的信号与无粒子的光学传感器40所产生的信号之间的差异具有高信噪比(即可以易于定量)。校准可以是非必须的，并且可以省略步骤216。在步骤216之后，所述过程进行到步骤218。在步骤218中，可以检测各种环境条件，并且任选地将其存储于内存中。例如，利用一个或多个惯性传感器可以检测并测量系统10的方向、加速度、速度或任何其他物理参数，并将其存储于内存中。在另一实例中，周边环境和/或含水样品的温度，可以利用一个或多个温度传感器检测，并可以存储备用。还在另一实例中，含水样品的粘度可以利用一个或多个粘度传感器测量，并可以存储于内存中。存在的可以改变测定性能的许多其他参数(例如湿度、当日时间、粒子变化以及其他因素)也可以测量并存储于内存中。可以在测定之前、与测定同时(连续或不连续)或继测定之后，进行步骤218的测量。环境条件的测量并非必须，且步骤218可以省略。在步骤218之后，所述过程进行到步骤220。在步骤220中，可以基于来自任何之前步骤的测量结果(例如温度读数、含水样品的粘度或其组合)调整测定的校准参数。如上文所讨论的，测定的校准参数可以包括标准曲线、测定时间、磁分离力和集中力振幅与持续时间，以及可以修改结合的珠的量、除去的珠的量、珠的量与靶标浓度的函数(例如标准曲线)的任何其他参数，以及任何其他测定参数。不但在测定前，而且在测定过程中，在测定后，以及连续地在整个测定中在步骤X08中可调整测定的校准参数(例如温度、粘度和任何其他参数可以在整个测定的持续时间中进行监控，并且可以用于改变测定的校准参数)。可以将测定的校准参数存储于内存中，并且可以将测定结果(例如粒子数量)与测定参数进行比较和/或根据测定的校准参数来改变，以产生最终测定结果。测定的校准参数的调整可以是非必须的，并且步骤220可以省略。在步骤220之后， 所述过程进行到步骤222。在步骤222中，可以驱动含水样品5和/或整个系统10。驱动可以利用以下方式进行:利用振动器模块振动整个系统10，利用磁场发生器(如外部线圈)使磁性粒子81在含水样品周围移动。如上文所讨论的，含水样品5的驱动可以加速测定动力学并降低所需的测定时间。驱动的强度、频率、方向和/或持续时间取决于在步骤216和218中进行的测量。含水样品5的驱动可以是非必须的，并且步骤222可以省略。在步骤222之后，所述过程进行到步骤224。在步骤224中，可以将粒子4集中于IC 12上的一个或多个光学传感区41。到目前为止，含水样品5可能已经溶解或部分溶解了试剂球3，并且可能已经释放了粒子/试剂并允许其与含水样品5中的靶分析物混合，并且其可以沉降于IC 12的表面7上。如上文所述，控制模块可以并行或连续启用集成于IC 12上或置于系统10中的其他地方的任何磁场集中器，从而允许粒子4更快速地沉降于IC 12表面7和/或将粒子4指引到IC 12表面7上的一个或多个光学传感区41。粒子4可以通过重力随机沉降于表面7，并且集中步骤可以是非必须的(即步骤224可以省略)。在步骤224之后，所述过程进行到步骤226。在步骤226，光学传感器40，无论是在测定区或对照区中，都可以被读取(例如可以将光学传感器产生的信号取样、处理和/或存储)。这个阶段的读数可以发挥几个功能，这取决于准确的测定方案和/或应用。例如，可以在任何分离步骤之前，定量和/或评估粒子4的总数，从而可以将该数量存储于内存中，并稍后用于计算除去的或保留于一个或多个光学传感区41的粒子4的比例。可以连续读取光学传感器40，并且可以测量沉降粒子4的动力学(例如沉降速度、结合速率动力学或其组合)。在该阶段，可以进行各种统计检验和/或误差校验，如粒子分布的统计分析，以检测可能影响测定性能的任何不均匀聚集(clumping)和其他非理想因素。在分离步骤之前的粒子测量(即步骤230)并非是必须的，并且步骤226可以省略。在步骤226之后，所述过程进行到步骤228。在步骤228中，可以对非特异性结合的粒子4和/或特异性结合磁性粒子进行结合力测量。如上文所述，芯片上的一个或多个区可以用于结合力测量，其中连续增加磁分离力以确定键何时断裂(即当除去粒子时)。可以进行统计分析，来提取粒子分离速率的模式和峰，从而优化力强度和/或持续时间，以便在测定结果中获得最高信噪比。步骤228可以在测定开始前进行，甚至可以在制造后的测试过程中进行。可以将结合力存储于内存中，并可以用于调整磁分离场发生器，以便在非特异性结合和特异性结合磁性粒子间获得最高信噪比。结合力的测量和磁分离场发生器的校准并非是必须的，并且步骤228可以省略。在步骤228之后，所述过程进行到步骤230。在步骤230中，从光学传感区41除去非特异性结合的粒子。如上文所讨论的，这可以通过磁分离场发生器和任何其他力(例如，水动力洗涤力、流动力、重力、向心力、以及足够强从而除去非特异性结合的磁性粒子而不是特异性结合的磁性粒子的其他力)来进行。可以在磁分离过程中 读取光学传感器40，以便动态监控磁分离(例如通过测量磁性粒子81的运动)。在步骤226中检测的粒子可能是充足的(例如当测量结合动力学时)，并且因此除去非特异性结合的粒子可以是非必须的(即步骤230可以省略)。在步骤230之后，所述过程进行到步骤232。在步骤232中，再次读取光学传感器，以测量特异性结合粒子的量和/或表面浓度。另外，还可以读取阴性对照区和阳性对照区，并且对照区中特异性结合粒子的量和/或比例可以用于修改测定的校准参数(如标准曲线)。步骤224到步骤232中的任何步骤都可以并行进行(例如分离、读取、集中可以同时发生)。步骤226中检测的粒子对于测定而言是足够的(例如当测量结合动力学时)，并且随后的读取可以是非必须的(即步骤232可以省略)。在步骤232之后，所述过程进行到步骤234。在步骤234中，可以计算靶分析物的浓度。如上文所讨论的，计算可以通过以下方式进行:将特异性结合表面的粒子的量和/或浓度与标准曲线和其他测定的校准参数进行比较以确定靶分析物的浓度。可以在制造过程中将标准曲线编程到IC 12上，并且可以丝毫不改变。对于某些情况而言，可以在步骤226后随即发生步骤234(例如，当测量纳米粒子的结合动力学时)。在步骤234后，所述过程进行到步骤236。当利用一个或多个分析物时，系统10可以根据各种靶分析物浓度得出结论并显示这些结论。例如，系统10可以提供阴性/阳性指标(例如对于流感检验)或系统10可以计算采取各种靶分析物浓度的加权值的指标(例如心肌肌钙蛋白和CK-MB浓度可以用于输出心脏病发作风险指标)。在步骤234后，所述过程进行到步骤236。在步骤236中，可以将靶分析物浓度和/或结论显示于系统10内部或外部的显示器I上，或可转移到其他地方(例如通过无线连接、通过USB接口和任何其他电子连接)。在发送之前，可以根据监管标准将数据加密。在步骤236之，所述过程结束。
可以针对系统10可检测的每一靶分析物，顺序或并行地进行步骤212-236，或可以同时对多个分析物进行步骤212-236。在存在光源的情况下，保留在集成电路12表面7中光学传感区41上的粒子4可以投下阴影34或调制入射到所述表面7上的光。包埋于集成电路12中的光学传感器阵列，可以检测一个或多个阴影34和/或光调制的其他效应。来自光学传感器的信号可以由包埋于集成电路12中的电路来处理。在磁集中力或万有引力吸引磁性粒子81之前，靶标种类可以与集成电路12的表面7反应。这种反应可以使至少部分到达集成电路12的表面7的磁性粒子81特异性结合至集成电路12。本文所述的平台可以用于多种应用，包括但不限于，诊断如单纯测定、并行或多路复用测定、DNA微阵列测定，葡萄糖、胆固醇、代谢物以及小分子检测；诸如用于食品污染和水和/或土壤污染的环境测定；蛋白质组学，如蛋白-蛋白结合力测量、蛋白-蛋白结合共振频率、蛋白动力学研究；基因组学，如DNA甲基化谱和DNA力测量；磁性粒子4AFM，如低I/f噪音AFM、数控力和频率AFM以及多路复用AFM ;磁性粒子表征，如不同大小和特征的粒子的磁性特性研究；低成本生物传感器网络,如测定结果的集成和直接无线传播，以及实时爆发和/或污染监测；以及其任何组合。本文仅以实例的方式显示和描述了系统、装置和方法的变型。可能存在变型、变化和替换。例如，可以在缺少任一个或多个所述方法的元件的情况下实施所述方法，并且可以省略所述装置的任一个或多个元件。可以使用本文所述的变型之间元件的各种替代和组合。将本说明书提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其并入的程度，如同特别和单 独指出将每一单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入本文中。
权利要求
1.粒子检测系统，包括: 集成电路，其具有暴露面并包括位于所述暴露面下的两个光学传感器；和 光源，其配置为照亮所述暴露面的至少一部分， 其中所述两个光学传感器配置为检测接近所述暴露面的粒子。
2.如权利要求1所述的系统，其中在来自所述光源的光被所述粒子改变而导致改变的光照亮所述暴露面之后，所述两个光学传感器配置为检测来自所述光源的光。
3.如权利要求2所述的系统，其中所述光学传感器配置为检测所述粒子在所述暴露面上投下的阴影。
4.如权利要求2所述的系统，其中所述两个光学传感器配置为检测所述光的光强度增力口，其中所述粒子增加照亮所述暴露面的光的强度。
5.如权利要求2所述的系统，其中所述粒子改变照亮所述暴露面的光的光谱内容，并且其中所述光学传感器经进一步配置为检测所述光的颜色变化。
6.如权利要求2所述的系统，其中所述光源以预定模式打开/关闭，并且其中所述光源的打开/关闭用于校准所述光源和校准多个光学传感器中的各光学传感器。
7.如权利要求1所述的系统，还包括: 印刷电路板，其容纳所述集成电路和所述光源；和 光放大器，其安装于所述集成电路和所述光源上，其中反射器配置为反射来自所述光源的光并将所述光引导至 所述集成电路的暴露面。
8.如权利要求5所述的系统，其中所述粒子改变所述光的颜色。
9.如权利要求1所述的系统，其中所述粒子经功能化以与接触所述暴露面的含水样品中的一个或多个靶标种类反应，其中所述粒子可特异性结合至所述暴露面，并且其中多个光学传感器被进一步配置以检测特异性结合的粒子。
10.如权利要求1所述的系统，其中所述多个光学传感器配置于二维阵列中，并且其中所述多个光学传感器中各光学传感器是单独可寻址的。
11.如权利要求1所述的系统，其中所述多个光学传感器中各光学传感器都比粒子小。
12.如权利要求1所述的系统，其中所述多个光学传感器包含超过一万个光学传感器。
13.如权利要求1所述的系统，其中所述多个光学传感器包含超过一百万个光学传感器。
14.如权利要求1所述的系统，还包括: 一个或多个参考传感器，其由一层不透明材料所覆盖，其中所述一个或多个参考传感器中各参考传感器与所述多个光学传感器中各光学传感器基本上相同，并且其中所述一个或多个参考传感器用于校准所述多个光学传感器。
15.如权利要求1所述的系统，还包括: 一个或多个参考传感器，其配置为防止粒子落在所述一个或多个参考传感器上，其中所述一个或多个参考传感器中各参考传感器与所述多个光学传感器中各光学传感器基本上相同，并且其中所述一个或多个参考传感器用于校准所述多个光学传感器和所述光源。
16.如权利要求1所述的系统，还包括: 多个沟槽，其蚀刻于所述集成电路的暴露面中，其中所述多个沟槽中各沟槽都容纳所述多个光学传感器的一部分，并且其中所述多个沟槽中各沟槽都用不同的受体功能化。
17.如权利要求1所述的系统，其中所述粒子是磁性的。
18.如权利要求17所述的系统，还包括: 一个或多个磁分离场发生器，其包埋于所述集成电路的暴露面之下，其中所述一个或多个磁分离场发生器配置为从一个或多个光学传感区除去非特异性结合的粒子。
19.如权利要求18所述的系统,其中所述磁分离场发生器是置于一个或多个光学传感区侧面的导体。
20.如权利要求18所述的系统，还包括: 一个或多个转储区(dump area),其中所述一个或多个转储区中各转储区都容纳至少一个配置为检测粒子的光学传感器，并且其中所述磁分离场发生器配置为将所述非特异性结合的粒子从一个或多个光学传感区除去并移动到所述一个或多个转储区。
21.如权利要求18所述的系统，其中通过增加所述磁分离场发生器所产生的磁分离力并测量从所述光学传感区除去的粒子量，进行光学传感区中粒子与所述暴露区之间结合力的测量。
22.如权利要求21所述的系统，其中所述磁力用于校准所述磁分离场发生器。
23.如权利要求21所 述的系统，其中所述结合力测量实时发生并且与粒子检测同时进行。
24.如权利要求18所述的系统，其中使所述光学传感区功能化，从而仅发生非特异性结合，并且其中所述结合力测量进行非特异性结合的测量。
25.如权利要求18所述的系统，其中使所述光学传感区功能化，从而仅发生特异性结合，并且其中所述结合力测量进行特异性结合的测量。
26.如权利要求7所述的系统，其中所述光放大器包括反射器。
27.如权利要求17所述的系统，其中一个或多个磁集中场发生器包埋于所述集成电路中，用于将所述含水样品中的粒子吸引到所述暴露面上的一个或多个光学传感区。
28.如权利要求27所述的系统，其中所述一个或多个磁集中场发生器是路由(routed)在所述一个或多个光学传感区中的一个或多个集中导体。
29.如权利要求28所述的系统，其中所述一个或多个集中导体被置于所述多个光学传感器中的光学传感器侧面，并且其中使所述一个或多个集中导体能移动所述粒子穿过所述多个光学传感器中光学传感器的表面。
30.如权利要求17所述的系统，还包括: 遮光层，配置为防止杂散光照亮所述多个光学传感器。
31.如权利要求17所述的系统，还包括: 一个或多个磁传感器，其中所述磁传感器配置为测量所述粒子的一种或多种磁特性。
32.如权利要求17所述的系统，还包括: 界面层，其置于集成电路中一个或多个光学传感区上，其中所述界面层与生物功能化相兼容。
33.如权利要求1所述的系统，还包括: 样品制备和送递模块(SPDM)，其包括膜滤器、一个或多个毛细管以及冻干的粒子，所述SPDM配置为: 容纳用户的粗样品；通过过滤所述粗样品获得所述含水样品；以及 使所述含水样品与所述集成电路和所述冻干的粒子接触。
34.如权利要求9所述的系统，还包括: 控制模块，配置为存储标准曲线，其中所述标准曲线将所述多个光学传感器所检测的粒子数量映射到所述含水样品中所述靶分析物的浓度。
35.如权利要求34所述的系统，还包括: 惯性传感器，配置为检测与所述粒子检测系统相关的物理参数，其中所述物理参数是包括方向、加速度、倾斜、速度以及位置的组中的一个。
36.如权利要求35所述的系统，其中将所述物理参数输入所述控制模块，并且其中所述控制模块基于所述物理参数修改所述标准曲线。
37.如权利要求34所述的系统，还包括: 温度传感器，配置 为检测所述粒子检测系统温度，其中所述控制模块基于所述温度修改所述标准曲线。
38.如权利要求34所述的系统，还包括: 水分传感器，配置为检测所述含水样品，其中当检测所述含水样品时，所述控制模块启用所述粒子检测系统的组件。
39.如权利要求38所述的系统，其中所述多个光学传感器中至少一个光学传感器是检测所述含水样品所引起的光强度变化的水分传感器。
40.如权利要求35所述的系统，还包括: 粘度传感器，配置为检测所述含水样品粘度，其中所述控制模块基于所述粘度修改所述标准曲线。
41.如权利要求40所述的系统，其中所述多个光学传感器中至少一个光学传感器是检测落在所述暴露面上的所述粒子沉降速度的粘度传感器。
42.如权利要求35所述的系统，还包括: 振动器模块，配置为当引入所述含水样品时振动所述粒子检测系统。
43.如权利要求35所述的系统，还包括: 永磁体，其位于所述集成电路之下并配置为增加所述粒子沉降速度，其中所述粒子是磁性的。
44.如权利要求36所述的系统，还包括: 电磁体，其位于所述集成电路外部并配置为操纵所述粒子的，其中所述粒子是磁性的。
45.如权利要求1所述的系统，其中所述光源包括单色光源。
46.检测粒子的方法，包括: 使粒子位于或邻近集成电路的暴露面，其中所述集成电路包括位于所述暴露面之下的两个光学传感器； 照亮在所述暴露面上或邻近所述暴露面的所述粒子的至少一部分； 用所述光学传感器检测所述粒子。
47.如权利要求46所述的方法，其中检测包括。
48.如权利要求46所述的方法，还包括从所述暴露面中一个或多个光学传感区除去非特异性结合的粒子，其中放置包括将第一数量的粒子置于一个或多个光学传感区中，其中检测包括在除去所述非特异性结合的粒子之前确定所述粒子的第一数量，其中检测还包括在除去所述非特异性结合的粒子之后确定所述一个或多个光学传感区中粒子的第二数量，并且还包括基于所述第 一数量和所述第二数量计算比例。
全文摘要
本发明公开了生物传感器系统和用其检测集成电路表面上的粒子的方法。所述系统可包括光源和形成于集成电路上的多个光学传感器。所述粒子可置于集成电路的表面，由此粒子可投下一个或多个阴影，所述阴影降低从光源传播到光学传感器的光量。集成电路的表面可包括一个或多个光学传感区，由此一个或多个粒子的存在可显著或可测量地降低入射到一个或多个光学传感器上的光量。
文档编号G01N21/00GK103238055SQ201180057721
公开日2013年8月7日 申请日期2011年10月7日 优先权日2010年10月7日
发明者奥大维·弗洛雷斯库 申请人:硅生物装置有限公司