专利名称：一种娑罗子提取液在接收洗脱液过程中的自动判断和控制的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中约生产过程中的自动控制，具体涉及一种娑罗子提取液在大孔树脂洗脱过程中接收洗脱液起点和终点的自动判断及控制。
背景技术：
七叶皂苷是从中药材娑罗子中提取分离的含有30多种皂苷的混合物，属于三萜皂苷类，其中七叶皂苷a、b、c、d是其主要有效成分。娑罗子来源于七叶树科植物七叶树或天师栗的干燥成熟种子，性味甘、温，归肝、胃经，其功能主治为舒肝理气、和胃止痛，用于肝胃气滞，胸腹胀闷，胃脘疼痛。七叶皂苷是中药材娑罗子最重要的活性成分，现代医药学研究证实其具有显著的抗炎、抗渗出、提高静脉张力和改善微循环，并兼有扩张动脉，增加耐缺氧能力，促进脑功能恢复等作用，适用于治疗各种原因所致的软组织肿胀、下肢静脉病等疾病，临床应用广泛。目前已公开的七叶皂苷的提取纯化方法为:将娑罗子粉碎加入乙醚回流脱脂、乙醇提取、膜过滤、大孔树脂低醇上柱，水和醇洗脱，收集洗脱液后重结晶。该方法虽然适合工业化大生产，但在提取纯化过程中完全采用人工控制和离线检测，尤其是在大孔树脂洗脱阶段采用人工控制和离线检测手段来判断接收洗脱液的起点和终点。这种人工控制及离线检测方法因操作人员经验不同，会导致接收洗脱液的起点和终点判断不一致，若判断接收洗脱液过早或停止接收过晚均会影响后续工序的处理，甚至会影响最终产品的纯度和质量，判断停止接收洗脱液过早或开始接收洗脱液过晚又会导致有效成分损失，降低产品收率，造成浪费并增加生产成本。因此，在目前七叶皂苷的洗脱过程中缺乏过程质量控制以及关键质控参数的在线检测和自动控制，导致生产自动化程度低，不同批次产品质量均一性差，从而影响药物疗效，并增加人工成本。CN101984343A公开了一种中药大孔树脂分离纯化过程关键点的判别方法，即通过建立近红外定量模型进行待测样品的含量预测，从而实现大孔树脂吸附和洗脱过程关键点的快速判断，在该专利申请说明书中公开了枳壳提取液和地黄叶提取液的大孔树脂分离纯化过程中收集洗脱液起点和终点的快速判断，其判断依据均以单个有效成分作为监测指标，并且该系统不能实现接收洗脱液起点和终点的自动控制。众所周知，中药是由多种有效成分构成，且不同中药性状差别很大，中药提取液在分离纯化过程中收集洗脱液起点和终点的判断方法会“因药而异”，本领域技术人员无法从该专利申请中得到其它具体中药提取液在分离纯化过程中接收洗脱液起点和终点的快速判断方法，尤其无法得到以多种有效成分作为监测指标的中药提取液在分离纯化过程中接收洗脱液起点和终点的快速判断，并实现自动控制。
发明内容
本发明提供一种娑罗子提取液在大孔树脂洗脱过程的近红外在线检测方法与自动控制系统，实现了洗脱过程中以多种有效成分含量变化作为监测指标作为接收洗脱液起点和终点的快速判断与自动控制，从而克服了不同批次产品质量均一性差的问题，同时避免了有效成分损失及浪费，并节约了人工成本，适合工业化大生产。本发明采用的技术方案为:—种娑罗子提取液在大孔树脂洗脱过程中接收洗脱液起点和终点的自动判断及控制方法，包括:(I)近红外在线检测和自动控制系统的搭建大孔树脂近红外在线检测及自动控制系统主要包括:(I)树脂柱、(2)流量调节阀、(3)流通池、(4)取样阀、(5)光纤、(6)近红外光谱仪、(7)计算机、(S)DCS控制系统。大孔树脂柱旁路设置流量调节阀，用于调节大孔树脂流出液旁路流量大小；经流量调节阀后连接近红外流通池；流通池出来后通过一个三通，其中一条支路药液回收，另一支路设置取样阀用于收集样品；流通池通过光纤连接近红外光谱仪，近红外光谱仪与安装有近红外光谱软件的计算机相连，即可采用近红外光谱软件采集通过流通池约液的近红外光谱；计算机通过OPC与DCS控制系统进行通讯，通过近红外在线实时检测，实现接收洗脱液起点和终点的快速判断，并通过DCS控制系统实现洗脱液接收起点和终点的自动控制。(2)近红外校正模型的建立与评价A、样品收集及近红外光谱扫描按照一定的时间间隔从取样口收集药液样品，收集不同批次大孔树脂洗脱过程中样本至少80个，使用流量调节阀调节经过流通池的流量至合适位置，按照取样的相应时间间隔扫描近红外光谱，得到校正集样本近红外光谱数据；近红外光谱参数设置如下:光谱扫描范围:4000 12000CHT1 ;扫描次数:32次；分辨率AcnT1。样品收集及光谱采集时间间隔具体为:自有流出液开始，每隔IOmin取样I次；流出液略变色时，每隔Imin取样I次，连续取样至人工取样判断接收洗脱液起点，正式接收洗脱液开始每隔Imin连续取样10次，然后每隔5min取样一次，正式接收洗脱液30min后每隔2min取样一次直至人工取样判断接收洗脱液终点，并从接收洗脱液终点开始，每隔2min取样I次，连续取样3个。B、评价指标:娑罗子提取液中主要药效成分为七叶皂苷，属于三萜皂苷类，是一种含有30多种皂苷的混合物，其中七叶皂苷A、B、C、D是其主要有效成分，因此，以七叶皂苷AB⑶总含量作为娑罗子大孔树脂洗脱过程在线检测的评价指标。C、HPLC法测定样品中七叶皂苷ABCD含量色谱条件:色谱柱:Phanomenex,C18(100mmX4.6mm, 2.6 μ m);流动相:Α 为 0.5%磷酸溶液，B为乙腈，按表I进行梯度洗脱；检测波长:220nm ;柱温:30°C ;流速:lml/min。表I梯度洗脱表
权利要求
1.一种娑罗子提取液在大孔树脂洗脱过程中接收洗脱液起点和终点的自动判断和控制方法，包括: (1)近红外在线检测和自动控制系统的搭建 大孔树脂近红外在线检测及自动控制系统主要包括:(I)树脂柱、(2)流量调节阀、(3)流通池、(4)取样阀、(5)光纤、(6)近红外光谱仪、(7)计算机、(S)DCS控制系统； (2)近红外校正模型的建立与评价 A、样品收集及近红外光谱扫描 按照一定的时间间隔从取样口收集药液样品，收集不同批次大孔树脂洗脱过程中样本至少200个，使用流量调节阀调节经过流通池的流量至合适位置，按照取样的相应时间间隔扫描近红外光谱，得到校正集样本近红外光谱数据；近红外光谱参数设置如下:光谱扫描范围:4000 12000cm—1 ;扫描 次数:32次；分辨率:8cm—1 ； B、评价指标 以七叶皂苷AB⑶总含量作为娑罗子大孔树脂洗脱过程在线检测的评价指标； C、HPLC测定样品中七叶皂苷ABCD含量 D、波段选择与光谱预处理 采用OPUS Process对建模波段与预处理方法进行优化选择，选择合适的建模波段，并采用一阶导数和矢量归一化(SNV)对采集的近红外光谱进行预处理； E、近红外校正模型的建立与评价 在D的基础上使用化学计量学软件并采用偏最小二乘(PLS)法建立七叶皂苷ABCD含量的近红外定量模型，同时，采用马氏距离与学生残差对校正集光谱进行异常点判别，去除异常点；对最终所得模型进行交叉验证，以相关系数R、交叉验证均方差(RMSECV)、相对分析误差(RPD)指标对模型性能进行评价； (3)娑罗子提取液大孔树脂洗脱过程近红外在线检测 使用上述模型对娑罗子提取液大孔树脂洗脱过程中七叶皂苷ABCD含量进行在线检测； (4)接收洗脱液起点和终点的自动判断和控制 近红外光谱仪在线扫描娑罗子提取液洗脱过程流出液的近红外光谱，通过OPUSprocess进行过程控制，首先对扫描得到的光谱通过马氏距离进行异常光谱判断，剔除异常光谱，对七叶皂苷AB⑶含量进行在线检测，通过与已建立的近红外校正模型进行对比；OPUS Process分析得到的检测结果通过OPC与DCS系统通讯，当连续2次预测得到的含量在大于等于10 mg/mL时则认为到达洗脱起点,DCS控制阀门自动打开开始接收，当连续2次检测得到的含量小于lOmg/mL时则认为到达洗脱终点，DCS控制阀门自动关闭停止接收。
2.根据权利要求1所述的自动判断和控制方法，其特征为:所述步骤(2)A中样品收集及光谱采集时间间隔为:自有流出液开始，每隔IOmin取样I次；流出液略变色时，每隔Imin取样I次,连续取样至人工取样判断接收洗脱液起点，正式接收洗脱液开始每隔Imin连续取样10次，然后每隔5min取样一次，正式接收洗脱液30min后每隔2min取样一次直至人工取样判断接收洗脱液终点，并从接收洗脱液终点开始，每隔2min取样I次，连续取样3个。
3.根据权利要求1所述的自动判断和控制方法，其特征为:所述步骤(2)C中HPLC色谱条件为:色谱柱Phanomenex，C18 (100mmX4.6mm，2.6 μ m)，流动相:Α为0.5%磷酸溶液，B为乙腈，检测波长220nm，柱温3(TC，流速lml/min进行梯度洗脱。
4.根据权利要求3所述的自动判断及控制方法，其特征为:其中梯度洗脱是按照如下表I所示进行。
表I梯度洗脱表
5.根据权利要求1所述的自动判断及控制方法，其特征为:所述步骤(2)D中建模波段选择为5445 6100cm—1和7500 12000cm—1作为建模波段。
全文摘要
本发明提供了一种娑罗子提取液大孔树脂纯化过程洗脱起点和终点的自动检测与控制方法。本发明以七叶皂苷总含量为评价指标建立七叶皂苷大孔树脂洗脱过程近红外定量校正模型，并将该模型用于娑罗子提取液大孔树脂洗脱过程在线检测中，实现了娑罗子提取液大孔树脂纯化过程洗脱起点和终点的自动判断，从而实现洗脱液接收和停止接收的自动化控制。具有快速、准确、自动化程度高等特点，减少了人为误差，克服了不同批次产品质量均一性差的问题，并且可以有效避免有效成分的损失与浪费，为娑罗子提取液大孔树脂纯化过程自动化控制与过程质量控制提供了新技术。
文档编号G01N21/35GK103203123SQ20131008477
公开日2013年7月17日 申请日期2013年3月18日 优先权日2012年5月9日
发明者薛云丽, 左爱侠, 刘雪松, 李世旭, 范艳丽, 吴永江, 王玉静, 丁海樱, 吕道敏, 陈勇, 孟莹, 王龙虎, 栾连军 申请人:山东绿叶制药有限公司