基于单电荷检测的电子生物传感器的制造方法
【专利摘要】本发明涉及一种基于单电荷检测的电子生物传感器。本发明公开了一种离子栅控双极型放大器（Ion-Gated?Bipolar?Amplifier：IGBA）的电子传感器，它包括组合式金属氧化物半导体场效应晶体管（MOSFET）、双极结型晶体管（BJT）和与该MOSFET浮栅栅电极层相连接的样品容器。该电子传感器拥有极高的灵敏度，可以用于溶液中离子检测、生物分子检测和气体检测。
【专利说明】基于单电荷检测的电子生物传感器【技术领域】[0001]本发明涉及能够进行单电荷检测(single charge detection)的电子传感器。确切地说，本发明涉及基于离子栅控双极放大器的电子生物传感器。
【背景技术】
[0002]检测点(point-of-care，简称“P0C”)医疗诊断呈现出巨大的市场机遇和重大的社会经济影响。具体来说，特别是在个性化医疗的背景下，可以使用特定的DNA和蛋白质标记物对癌症、心血管病、感染或过敏症等进行早期诊断。出于各种原因，对这些标记物的测试通常既麻烦又昂贵并且需要高度专业的实验室。目前，用于对特定生物分子进行识别和检测的方法在便捷性、针对性、灵敏度、并行处理以及降低成本等方面还存在严重的障碍。同时，当前最先进的检测系统还需要进行极大量的样品准备工作。
[0003]用于POC的理想诊断系统应该针对性强、快速、准确、可靠、低成本且易于使用。同时，为了实现最大程度的灵活性，该系统必须是重量轻且节能的。然而，为了实现该目标，需小心地平衡样品制备、目标识别和检测器灵敏度之间的关系。
[0004]然而，从电子设备的观点看，单靠增加灵敏度是不够的。为了能够在POC环境中有效使用，高灵敏度需与大的信噪比输出相匹配。
[0005]当前，市售的关于生物分子的高通量传感器通常是基于光学检测技术，典型的是通过荧光进行检测，但是通过互补金属氧化物半导体(CMOS)芯片的基于电荷检测的并行DNA 测序仪器最近已经被 1n Torrent/Life Technologies [I]商业化。1n Torrent 公司的芯片采用离子敏感场效应晶体管(ISFET)。离子敏感场效应晶体管(ISFET)于约40年前首次问世[2]，且最近发展到了纳米尺度量级[3]，它代表了一类非常有竞争力的无标签生物传感器。然而，在样品准备与检测器灵敏度之间取得更好的平衡仍然有许多值得改进的地方。
[0006]近来，在改善分子灵敏度的各种尝试方面，通常是基于将碳纳米管器件或纳米线晶体管用作传感元件来进行的。推动其发展的动力是这些结构具有的极高的表体比有益于分子检测[3-5]。然而，其灵敏度的改善仍然不足，因为它依旧受限于金属氧化物半导体场效应晶体管(MOSFET)结构的本身缺点。此外，像碳纳米管和纳米线这样小的表面也严重地限制了低浓度分子[6]的捕获几率。
[0007]据我们所知，到目前为止，在获得比ISFET更灵敏的放大检测器件研究方面的唯一尝试是Yuan等人近来所做的工作[7a],并且该工作已经由Kang等人[7b]以专利申请的形式提交。他们研究了与传统的MOSFET (ISFET)并联的栅控横向双极结型晶体管(BJT)，从而使该组合结构能够在带有主动放大(active amplification)的混合模式下操作。这两个器件的并行连接结构的缺点是栅控横向BJT固有的低增益。在栅偏压低于双极器件的导通电压时，该组合结构的亚阈特性类似于MOSFET (ISFET)的亚阈特性。通过该混合结构而获得的跨导增强只发生在MOSFET的阈值电压以上的偏置电压中。因此，在此特定应用中，该结构的放大效果将非常低。而且，还需要额外的端口对来用于在所需组合结构中的各个器件进行的外部连接。该额外的布线会引入有害的信号噪声。
[0008]在分子级别情况下,可用于分子检测的亲和试剂(affinity reagent)的分辨能力通常只有几个数量级，这样就不能通过简单的键合/非键合反应来对大多数相关生物对象进行分析，因为在实际的生物样品中这样的对象是比较罕见的应了解，可用于分子检测的亲和试剂(affinity reagent)的分辨能力只有几个数量级，这样就不能通过简单的结合反应/非结合反应来对大多数相关目标进行分析，因为在实际的生物样品中这些目标变得更为罕见(例如见 2012 年的分析化学 84:1824 页(Analytical Chemistry, 84:1824, 2012)中兰德格仁 U(Landegren U)、维尼里德 JVSnelid J)、汉莫德 M(Hammond Μ)、侬 RY(Nong RY)、吴D (Wu D)、伊利拉丝E ( UllerSs Fi)、卡玛里-马哈丹M (Kamal1-Moghaddam M)的敏感型血衆蛋白分析的机会(Opportunities for sensitive plasma protein analysis))。因此，在进行分子检测时，通常都依赖高度针对性的检测反应，为了能够以高的信噪比触发检测反应，该高度针对性的检测反应通常都需要依靠使用多种亲和试剂同步进行目标识别，从而以高的信噪比触发检测反应。
[0009]绝缘栅双极晶体管(Insulated-GateBipolar Transistors:1GBT)也可以看作是一种MOSFET和BJT的混合结构，通常应用在高功率电子设备[9]领域中，特别是主要应用在高压电力线中的高功率(kW/kV)开关，例如，牵引马达控制、不间断电源供应(UPS)单元、焊接设备等。
【发明内容】
[0010]本发明提供了 一种离子栅控双极型放大器(1n-Gated Bipolar Amplifier:IGBA)的电子传感器，它包括组合式金属氧化物半导体场效应晶体管(M0SFET)、双极结型晶体管(BJT)和与该MOSFET浮栅栅电极层相连接的样品容器。在检测时，该样品容器用来固持电解质溶液。BJT的发射极、基极和集电极形成为横向延伸层和垂直连续的面对面基底层。BJT的基极层中的垂直延伸部分形成了 MOSFET的漏极。
[0011]优选地，集电极具有垂直延伸部分并且MOSFET的源极经布置以使得所述集电极的垂直延伸部分中的至少一部分处于所述源极与所述基极/漏极的垂直延伸部分之间，这样MOSFET沟道将形成于集电极的垂直部分的上表面附近。
[0012]优选地，所述电子传感器相对于基极/漏极的垂直延伸部分是对称的，从而形成双重组合式M0SFET/BJT。
[0013]只有将前置放大(pre-amplification)应用在尽可能靠近信号源之处,才能获得最大的信噪比输出。本发明实现了这一点，因为第一放大级位于传感器本身中。
[0014]本发明的一个优点是所述电子传感器可以用微电子领域内已非常完善的方法和手段来制备，制造成本可以和常规的标准集成电路制造成本接近。此外，该设计具有微米级尺度(器件)和纳米尺度(分子)两方面的基本特征，从而使这些传感器易于用现成的设施来制造。
[0015]因此，本发明无需进行昂贵的复杂化样品准备，因为它引入了一种传感器，该传感器具有极高的灵敏度，但同时使制造成本仍然保持在通常IC制造水平。该高灵敏度传感器还打开了更宽广的临床应用，原因在于用于明确检测所需的分子数量变得如此低，使得最终可以使用血浆蛋白质生物标记物来进行疾病诊断。[0016]所述电子传感器应用广泛，例如，但不限于医疗诊断装置、环境和生物过程分析装置、食品处理和化学过程监控装置。
[0017]离子栅控的双极放大器将以很低的电压(1-10伏特)和很低的电流(微安到毫安)进行操作。因此，它适用于便携式电池供电的装置。本发明具有高灵敏度和大的信噪比，它非常适用于进行分子检测。
[0018]离子栅控的双极放大器的基本功能和操作条件，完全不同于上述前述的IGBT器件，不同之处在于此处的放大器是用于低功率电池操作的浮栅器件，且具有极高的内部增益和完全在常规高功率IGBT的工作范围外的操作条件。前述IGBT器件具有相对较厚的漂移区(厚度为数十到数百微米，取决于操作电压)，较厚的层能够承受较高的电压操作。此夕卜，IGBT还具有用于切换装置器件工作状态的栅电极偏置连接，也就是说，不是浮栅器件结构。此外，IGBT不能允许内部的BJT具有很高增益，因为存在切换瞬变导致闩锁的风险。IGBT器件通常用于处理与大电压(kV)和大电流(kA)场合的功率控制应用中。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1是根据本发明的电子传感器的结构示意图；
[0020]图2为根据本发明的电子传感器的电路示意图。
【具体实施方式】
[0021]根据本发明的电子传感器10在图1中示意性地示出，该电子传感器包括组合式MOSFET和BJT，如图中叠加的示意性电路图所示。参考图1，从底部开始，该传感器装置包括硅衬底，作为常规类型的阳极层15。该衬底15优选为(100)-晶向。在本发明的第二实施例中，衬底15也可以是绝缘体上的娃(silicon-on-1nsulator, SOI)衬底。衬底15也可以是SiC或Ge衬底。在阳极15的顶部，垂直的pnp晶体管(双极结型晶体管-BJT)由以下部分形成:第一 P+层20，其典型厚度约为I μ m且典型掺杂剂浓度为3 X IO19CnT3 ；n-区25，其典型厚度约为3μπι且典型掺杂物浓度为IO16CnT3 ；ρ区30，其典型表面浓度为4X1017cm_3。此处，η-区充当基极，而背部ρ+层充当发射极。P区30在横向上延伸，其厚度约为0.5 μ m并且它的一部分31在垂直方向上向该器件的顶部表面延伸。ρ区30中的该部分31还形成了 η型MOSFET的ρ型掺杂井。并且η-区25中的一部分26在垂直方向上延伸，邻近ρ区31中的延伸部分。η-区25中的垂直部分26形成MOSFET的漏极。ρ+接触层35至少部分地由P区30围绕，该层的典型厚度约为1.5 μ m且典型表面浓度为3.1019cm_3。ρ型区30与其P+接触层35 —起在垂直的pnp晶体管中充当集电极。MOSFET的η+源极40 (典型的结深约为0.2um)形成于ρ+接触层35内并且部分地延伸到ρ区中的垂直部分31中。因此，MOSFET沟道形成于ρ区30中的垂直部分31的上表面附近。接触区50优选是硅化物层，它设置成与P+接触层35和η+源极40保持接触，从而形成组合式阴极/源极。MOSFET的栅电极为浮栅电极，具体地说，在邻近η+源极40之处，ρ区30的垂直部分31以及η-区的垂直部分26处设置的是栅结构55。栅结构55包括栅极56、栅极氧化物57以及与接触层50绝缘的绝缘体58。本实施方式的电子传感器还包含样品容器，栅结构55与样品容器60相连，所述样品容器用于固持例如电解质61和功能化的生物分子62。样品容器中含有电解质溶液，参比电极70设置在样品容器60中，可以用金属层和例如Si3N4层等中间介电层将样品容器60与栅极56分离。电子传感器把电解质溶液中离子浓度的变化转化为电信号变化，电信号变化通过MOSFET和BJT的组合进一步放大。或者，如果该电子传感器用于检测气体等，那么用功能化表面来替换样品容器，也就是说，MOSFET的栅电极为浮栅电极，该浮栅电极表面覆盖功能化薄膜，电子传感器通过功能化薄膜和气体分子或离子的表面结合变化产生电信号变化，电信号变化通过MOSFET和BJT的组合进一步放大。
[0022]如图所示，ρ区30、p+接触层35、n+源极40以及接触层50成对出现，从而形成相对于η-区25中垂直部分26基本上对称的器件。所表示的是一个非限制性实例，但就其功能性和制造过程而言，属于优选实例。还应注意，该器件可以用P型MOSFET和含有ηρη配置的BJT来构建，方法是恰当改变所涉及的掺杂层的极性。此外，上述尺寸和浓度应视作非限制性的例子。例如在所属领域中熟知的，掺杂浓度可以用不同的方式变化和优化，这样的变化为所属领域的技术人员所熟知。
[0023]在η-区充当基极、而背部ρ+层充当发射极这样的配置中，由MOSFET产生的沟道电流同样是BJT中的基极电流。这样使沟道电流信号得以在BJT中放大并且使之在图1中的阴极端子处以大大增强的集电极电流信号的形式离开传感器，即电信号变化通过MOSFET和BJT的组合进一步放大。通过在亚阈值状态下运行η型MOSFET以获得最佳灵敏度和线性，由带电分子引起的浮栅的表面电势的变化将会导致该器件中放大的集电极电流相对应成比例地变化，即电子传感器通过功能化薄膜和气体分子或离子的表面结合变化产生电信号变化。通过在参比电极与图2中的MOSFET的阴极/源极端子之间施加偏压，来对MOSFET的操作点(operating point)进行调整。由于该器件将MOSFET与BJT合并，因此有可能排除在信号到达第一放大级之前噪声进入信号路径这种情况。
[0024]浮栅结构的功能可以由以下实例示出，其中在恰当功能化(funct ionaI i zat ion )之后，已知碱基序列的DNA链以所需的表面密度固定在图1中的上部金属表面上。所述碱基序列根据具体应用预先设计，使得可以捕获并识别特定的一组DNA链(S卩，目标DNA)。由于目标DNA链的特征在于其碱基序列与固定的DNA链互补，因此，由于DNA或RNA杂交时的强的碱基配对化学作用力而捕获目标DNA，并且/或者目标DNA链会发生本端的酶促扩增反应，从而提高了针对性和灵敏度。DNA分子通常是带电的。因此，该杂交过程将导致与电解质接触的金属表面上的电势发生变化，并且这种变化将通过电容耦合来调制沟道电流。在经过恰当调整的条件(例如电解质的PH值)下，例如蛋白质等其他生物分子也会带电，也就是说，电子传感器把电解质溶液中离子浓度的变化转化为电信号变化。
[0025]图1中浮动延伸的栅极结构还用于另一目的，该构造防止流体对晶体管进行化学腐蚀。这样的保护使得可以在芯片上包含控制电子线路，这样不仅保护了信号完整性，而且使生物传感器能够足够小，以安装到POC应用中。
[0026]参考图2来概述本发明中的器件的功能性。通过相对于参比(栅)电极(接地电位)对源极和P型井(装配在一起)进行负偏置，使该装置进入操作模式中。在操作过程中，在阴极端子处的电流被测量，并且该电流与浸入到由容器容纳的电解质中的电极表面上存在的DNA分子的密度有关。通过电容耦合和在栅电极/参比电极和阴极/源极处设置电势差(见图2)，DNA密度又直接决定沟道(S卩，栅极氧化物下方的ρ型井的表面区域)中的电场强度。
[0027]可以在阳极端子(未图示)处施加额外的正偏置，以调整漏极-源极电压。
[0028]根据本发明的电子传感器可以用于检测多种物质并且用于各种不同的应用中，这些实例包括但不限于使用上述器件方案在生物医学中对液体中离子(例如，H+、Na+、Ca++)的检测和食品质量监控应用中，对生物分子的检测，以及气体检测。对于后者(气体检测)，样品容器并非必需品，但是表面功能化仍然是在感测方面实现灵敏度和针对性的关键步骤。
[0029]根据本发明的电子传感器可以使用标准硅技术来制造，所述标准硅技术已经发展得非常成熟并且已用于制造各种半导体电子器件和电路，其中金属氧化物半导体场效应晶体管(MOSFET)和双极结型晶体管(BJT)及其电路和系统是最熟知的实例。
[0030]参考文献
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【权利要求】
1.一种电子传感器，包括金属氧化物半导体场效应晶体管MOSFET，所述MOSFET与双极结型晶体管BJT合并，其特征在于，所述BJT的发射极、基极和集电极形成为横向延伸层和垂直连续的面对面基底层，其中，所述BJT的基极层中的垂直延伸部分形成所述MOSFET的漏极。
2.根据权利要求1所述的电子传感器，其特征在于，所述集电极具有垂直延伸部分，并且所述MOSFET的源极经布置以使得所述集电极中的所述垂直延伸部分中的至少一部分处于所述源极与所述基极/漏极中的所述垂直延伸部分之间，这样MOSFET沟道将形成于所述集电极的垂直部分的上表面附近。
3.根据权利要求1所述的电子传感器，其特征在于，所述电子传感器相对于所述基极/漏极的所述垂直延伸部分是对称的，藉此提供双重组合式M0SFET/BJT。
4.根据权利要求1所述的电子传感器，其特征在于，所述MOSFET和BJT使用的半导体衬底为硅衬底。
5.根据权利要求1所述的电子传感器，其特征在于，所述MOSFET和BJT使用的半导体衬底为碳化硅衬底。
6.根据权利要求1所述的电子传感器，其特征在于，所述MOSFET的栅电极为浮栅电极，所述电子传感器包含样品容器，所述浮栅电极和样品容器连接。
7.根据权利要求6所述的电子传感器，其特征在于，所述样品容器中含有电解质溶液，所述电子传感器把所述电解质溶液中离子浓度的变化转化为电信号变化，所述电信号变化通过所述MOSFET和所述BJT的组合进一步放大。
8.根据权利要求1所述的电子传感器，其特征在于，所述MOSFET的栅电极为浮栅电极，所述浮栅电极表面覆盖功能化薄膜。
9.根据权利要求8所述的电子传感器，其特征在于，所述电子传感器通过所述功能化薄膜和气体分子或离子的表面结合变化产生电信号变化，所述电信号变化通过所述MOSFET和所述BJT的组合进一步放大。
【文档编号】G01N27/48GK103675073SQ201310125620
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年4月11日 优先权日:2012年4月12日
【发明者】张世理, 汉斯.诺斯特罗姆, 沃尔夫.斯密思, 吴东平 申请人:张世理, 汉斯.诺斯特罗姆, 沃尔夫.斯密思, 吴东平