雌三醇阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【专利摘要】本发明涉及一种雌三醇阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括雌三醇和基质形成的含药基质和膨胀载体；所述雌三醇与聚合物和蜡制品制成了微囊，所述微囊能够提高雌三醇的稳定性和溶解度，提高栓剂的生物利用度，并且所述聚合物能够起到缓慢平稳释放药物；本发明所提供的雌三醇阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。
【专利说明】雌三醇阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【技术领域】
[0001]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种雌三醇阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。
【背景技术】
[0002]雌三醇，化学名为(16 α，17 β )-雌甾-1,3，5 (10)-三烯_3，26，7_三醇，其为白
色结晶性粉末，在吡啶中易溶，在乙醇、乙醚、氯仿或二氧六环中溶解，在水中不溶。
[0003]雌三醇是体内雌二醇的代谢物，为主要存在于尿中的一种天然雌激素，其口服雌激素活性比雌二醇弱，雌三醇对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体及子宫内膜并无影响，对阴道上皮角质化作用比雌二醇强，能促进阴道粘膜血管新生和阴道上皮损伤愈合；同时能增强子宫颈细胞功能，使子宫颈纤维增生，从而增加宫颈弹性和柔软性，雌三醇临床用于子宫颈炎，尤其适用于绝经期综合征、老年性阴道炎。
[0004]现有技术中，雌三醇制剂主要包括口服制剂、注射剂和栓剂，由于注射剂发挥全身作用，达到阴道部位的有效浓度低，对阴道炎的治疗效果不明显；雌三醇以口服制剂给药时，形成的葡糖苷衍生物在肝脏内迅速失活；因此在治疗老年性阴道炎等方面，雌三醇栓剂的应用更加广泛，所述雌三醇栓剂主要用于治疗妇女绝经后因雌激素缺乏而引起的泌尿生殖萎缩和老年性阴道炎。
[0005]《新药转正标准》第51册收录了雌三醇栓剂，此外CN1110553公开了一种由雌三醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、稳定剂和液体石蜡制成的雌三醇栓剂，其中稳定剂的加入增加了栓剂中活性成分的稳定性，但是影响了雌三醇在基质中的释放，并且赋形剂多，不利于栓剂的成型，影响雌三醇在栓剂中的分散；普通雌三醇栓剂还存在着不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。
【发明内容】
[0006]为了解决上述技术问题，提高栓剂中雌三醇的稳定性，本发明研究了一种雌三醇阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述雌三醇阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。
[0007]本发明具体技术方案如下:
[0008]本发明提供一种雌三醇阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括雌三醇、基质和可膨胀的膨胀载体；所述雌三醇与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
[0009]雌三醇1-15
[0010]基质50-200
[0011]膨胀载体50-400
[0012]所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种；[0013]所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；[0014]所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；[0015]所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；[0016]所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；[0017]所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；[0018]所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；[0019]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、 Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository Base AB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository Base BDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base 299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire 0S1、Suppocire OSIx Suppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、 Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases—MA、 Tegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山箭酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；[0020]所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；[0021]所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；[0022]所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。[0023]本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践，化学工业出版社，第二版: 215-217)。[0024]本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触 ，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体” 设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药基质)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
[0025]进一步，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
[0026]雌三醇3-10
[0027]基质100-180
[0028]膨胀载体80-250
[0029]所述基质为氢化油、水溶性基质和凝胶基质的混合物，所述氢化油、水溶性基质、凝胶基质的重量份数比为7-10:6-9:1。
[0030]本发明通过大量的实验得出，在水溶性基质和氢化油的混合物中加入适量的凝胶基质，可以使雌三醇具有更合适的释放特性，所述基质能够更利于与雌三醇的混合，不需加入额外的乳化剂。
[0031]更进一步，所述凝胶基质为海藻酸，所述水溶性基质为甘油明胶，所述氢化油为氢化棉籽油，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
[0032]雌三醇5
[0033]海藻酸7
[0034]甘油明胶50
[0035]氢化棉籽油55
[0036]膨胀载体200。
[0037]所述基质不但能够保证雌三醇的释放，并且所述海藻酸可保证阴道内的酸性环境，保持阴道内的自洁和杀菌功能。
[0038]由于雌三醇性质不稳定，现有技术中为了提高其稳定性，常用的方法是加入稳定剂，但是由于稳定剂的加入会影响基质的性质，不利于活性成分的释放，并且赋形剂的增加，不利于栓剂的成型；由于普通雌三醇栓剂的释药过程存在峰谷现象，导致病灶部位的药物浓度忽高忽低，使阴道上皮细胞的角质化更加严重，对雌三醇产生吸收副作用，为了解决以上问题，并减少赋形剂的种类，本发明将膨胀栓内的活性成分与重量份为2-15份的聚合物和5-30份的蜡制品制成的微囊，所述微囊的粒径范围为50-200 μ m ;所述聚合物包括聚乳酸甘醇酸、聚醋酸乙烯酯或聚乙烯马来酸酐中的一种或多种，所述蜡制品包括液体石蜡、蜂蜡或鲸蜡中的一种或多种。所述微囊是将雌三醇包裹在特定的聚合物中，增加了雌三醇的稳定性，并且所选择的聚合物能够缓慢平稳地释放雌三醇，克服阴道内雌三醇浓度忽高忽低加重对阴道上皮细胞角质化的问题；使“药物长效分层释放”，一天给药一次，药效长达24小时，提高患者依从性；所述蜡制品促进微囊的固化。
[0039]优选，所述微囊还包括重量份为1-5份的司盘，所述司盘包括司盘40、司盘20或司盘60中的一种或多种。所述司盘可以促进雌三醇在聚合物内的分散，使其分散更均匀，提高栓剂内雌三醇的含量均匀度，同时还可以促进雌三醇的吸收，提高栓剂的生物利用度。
[0040]本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。
[0041]本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。[0042]本发明所述的雌三醇阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。[0043]为了达到本发明所述的雌三醇阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明雌三醇遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。[0044]本发明另一方面提供了雌三醇阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤:[0045]I)微囊的制备:[0046]a.将蜡制品置于60-80°C水浴中加热，趁热分次加入司盘，搅拌下加入聚合物，继续加热熔融，制得熔融物；[0047]b.将雌三醇粉碎，过80-100目筛，搅拌下加入步骤a所述的熔融物中，均匀分散， 制得均匀物；[0048]c.向步骤b中加入冷的石油醚,继续搅拌,使均匀物凝固，滤过,使石油醚洗漆，自然干燥，制得粒径范围为50-200 μ m的微囊；[0049]2)膨胀栓的制备:将基质置于水浴加热熔融，搅拌下加入微囊，混合均匀，制得混合物，将混合物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。[0050]本发明所述的雌三醇阴道膨胀栓的制备方法采用滴入冷凝法，进一步增加了栓剂内雌三醇的稳定性；并且所述制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。[0051]本发明另一方面还提供了所述雌三醇阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。[0052]其中所述膨胀值测定方法包括:[0053]a.沿所述雌三醇阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H ；[0054]b.所述雌三醇阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ；[0055]c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；[0056]P=-^:[0057](I)[0058]其中，P表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；[0059]或，所述膨胀 值测定方法如下:[0060]a.沿所述雌三醇阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R ；[0061]b.所述雌三醇阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r ;[0062]c.计算所述膨胀值时，按II式计算；
【权利要求】
1.一种雌三醇阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括雌三醇、基质和可膨胀的膨胀载体；所述雌三醇与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为: 雌三醇 1-15 基质 50-200 膨胀载体50-400 所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇； 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种； 所述凝胶基质包括卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种； 所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种； 所述甘油酯包括甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山嵛酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种； 所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油； 所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种； 所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的雌三醇阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为: 雌三醇 3-10 基质 100-180 膨胀载体80-250 所述基质为氢化油、水溶性基质和凝胶基质的混合物，所述氢化油、水溶性基质、凝胶基质的重量份数比为7-10:6-9:1。
3.如权利要求2所述的雌三醇阴道膨胀栓，其特征在于，所述凝胶基质为海藻酸，所述水溶性基质为甘油明胶，所述氢化油为氢化棉籽油，所述膨胀栓各成分的重量份数为: 雌三醇 5 海藻酸 7 甘油明胶50 氢化棉籽油55 膨胀载体200。
4.如权利要求1所述的雌三醇阴道膨胀栓，其特征在于，由所述活性成分与重量份为.2-15份的聚合物和5-30份的蜡制品制成的微囊，所述微囊的粒径范围为50-200 μ m ;所述聚合物包括聚乳酸甘醇酸、聚醋酸乙烯酯或聚乙烯马来酸酐中的一种或多种，所述蜡制品包括液体石蜡、蜂蜡或鲸蜡中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的雌三醇阴道膨胀栓，其特征在于，所述微囊还包括重量份为1-5 份的司盘，所述司盘包括司盘40、司盘20或司盘60中的一种或多种。
6.如权利要求1-5任一所述的雌三醇阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
7.如权利要求5所述的雌三醇阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤:.1)微囊的制备:a.将蜡制品置于60-80°C水浴中加热，趁热分次加入司盘，搅拌下加入聚合物，继续加热熔融，制得熔融物；b.将雌三醇粉碎，过80-100目筛，搅拌下加入步骤a所述的熔融物中，均匀分散，制得均匀物；c.向步骤b中加入冷的石油醚,继续搅拌,使均匀物凝固，滤过,使石油醚洗漆，自然干燥，制得粒径范围为50-200 μ m的微囊；.2)膨胀栓的制备:将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入微囊，混合均匀，制得混合物，将混合物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。
8.如权利要求1-5或7任一所述的雌三醇阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法:I)膨胀值测定方法如下:a.沿所述雌三醇阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H;b.所述雌三醇阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ；c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； hP=-1I(I)其中，P表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下:a.沿所述雌三醇阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R ；b.所述雌三醇阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r ；c.计算所述膨胀值时，按II式计算；P=r/R
(II) 其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径； 2)重量差异测定方法: a.取所述雌三醇阴道膨胀栓，称取重量Μ; b.取刮下含药基质的所述雌三醇阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X:
X=M-m
(III)。
9.如权利要求8所述的雌三醇阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法: 1)膨胀值测定方法如下: a.先沿所述雌三醇阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi ； b.所述雌三醇阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；.hi pi =hi/Hi
(I) 其中，Pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度； 或，膨胀值测定方法如下: a.先在一个角度沿所述雌三醇阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri ； b.所述雌三醇阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r ;再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri ； c.计算所述膨胀值时，按II式计算； p.=rl/Rl
(II) 其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径； 2)重量差异测定方法: a.取所述雌三醇阴道膨胀栓，称取重量Μ; b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90°C有机溶剂中，取出，于50-150°C干燥l_10h，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X
X=M-m (III) 其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的雌三醇阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条,所述检测包括如下至少一种方法:1)膨胀值测定方法:取所述雌三醇阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次， 每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri ;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位,滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值 ri;计算每粒的膨胀值Pi,三粒栓的膨胀值均应大于1.5 ；2)重量差异测定方法:取所述雌三醇阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)， 将棉条置于50-80°C的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60_70°C的300ml乙醇中，并在SOkhz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105°C干燥2小时，取出，室温放置I小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超 出限度I倍。
【文档编号】G01N33/15GK103494767SQ201310473062
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月11日 优先权日:2013年10月11日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世