诊断装置的制作方法

诊断装置


背景技术：

1.简单、低成本的诊断技术是用于在发展中国家和资源有限的环境中改善保健和对保健的可及性的策略的重要组成部分。据世界卫生组织称，用于在发展中国家使用的诊断装置应是assured(经济实惠、灵敏、特异、用户友好、快速可靠、无需设备且可交付给最终用户)。
2.便宜、便携且易于使用的诊断装置已经使用了包括试剂的多孔基材，该试剂被选择用于当实验室设施不可用或不易于进行样品分析时在现场快速地执行流体样品(诸如体液、工业流体或水)的定量或定性分析。在一个示例中，纸基诊断装置包括具有颜色变化作为读数的比色免疫测定试剂，并且颜色变化读数可以在视觉上或用机器检测以提供对感染性疾病的存在的快速、低成本诊断。在各种示例中，使用诊断装置可以快速检测的样品中的分析物包括病毒抗原、细菌抗原、真菌抗原、寄生虫抗原、癌抗原、代谢标志物以及它们的组合。在一个示例中，在免疫层析诊断测定中，充当结合蛋白的抗体可用于从患者样品捕获疾病相关的生物标志物，然后产生由结合事件得到的可见诊断信号。
3.在一些示例中，诊断装置包括设置在彼此平行且面对面接触的平面中的多层多孔材料。诊断装置的各个层包括流体不可渗透的疏水区和亲水吸水区，疏水区和亲水吸水区被布置成提供样品流动路径，该样品流动路径被构造成使得流体样品可以芯吸或从一层流动到另一层。至少一些层包括被选择用于执行多重测定的试剂、缓冲盐、分析物(例如，抗原)和结合剂(例如，抗体)。
4.为了制造包括多个具有不同试剂的平面区或者不同图案的疏水区和亲水区的诊断装置，多个层必须单独生产、精确堆叠并对准以提供样品流动路径，并且粘附以维持样品流动路径的连续性并形成可操作的堆叠。在实践中，使用这种复杂的一系列步骤来生产低成本诊断装置可能是困难的，并且到目前为止，制造成本已经限制了将这些类型的诊断装置部署到资源有限的环境，诸如发展中国家。为了提供增强的诊断资源并改善这些领域的保健，仍然需要便宜、便携且易于构造和使用的多重测定装置。


技术实现要素：

5.一般来讲，本公开涉及用于包括分析物的样品流体的定量或定性分析的便宜、易于使用的诊断装置。合适的样品流体包括但不限于体液(例如，血液、痰液、唾液或尿液)、工业流体、水样品等。诊断装置包括至少两个部分，每个部分由亲水材料诸如纸制成。平面部分彼此堆叠，并且每个平面部分占据不同且基本上平行的平面以形成三维结构。平面部分中的至少一个平面部分包括疏水区和亲水区。每个基材部分中的疏水区通过施加低表面能材料(诸如疏水油墨)来形成，该材料从基材部分的第一主表面穿过其厚度延伸到其第二主表面。每个基材部分中的疏水区包括互连孔的布置，该互连孔具有在第一主表面和第二主表面之间延伸的至少一个不间断路径。叠置的基本上平行的基材部分中的亲水区可以彼此对准，使得流体在相邻的亲水区之间被动地输送，以在相邻的基材部分之间提供基本上垂直于基材部分的叠置平面的样品流动路径。
6.在一些实施方案中，叠置基材部分的一些表面可任选地包括维持疏水区和亲水区与样品流动路径的对准的连接区。在一些实施方案中，诊断装置可包括机械紧固件以维持疏水区和亲水区的对准。
7.在各种实施方案中，试剂在样品流动路径内，与样品流动路径流体连通，或者可被施加到样品流动路径以提供样品中分析物的存在、不存在或浓度中的至少一者的指示。例如，在一些实施方案中，指示包括易读的颜色变化。
8.在一个实施方案中，诊断装置包括具有折叠区的细长亲水基材，该折叠区将基材分成至少两个部分，每个部分占据不同且基本上平行的平面。当基材被折叠时，平面部分邻近彼此堆叠以提供具有三维结构的诊断装置。
9.所公开的诊断装置特别好地适用于进行免疫测定，诸如夹心或竞争性免疫测定，但是它们可以容易地适用于执行包括以下步骤的测定形式，例如过滤、用不同试剂或试剂组合进行的多次温育、试剂的连续或定时添加、各种温育时间、洗涤等。诊断装置对于执行比色测定特别有效，例如，以颜色变化作为读数的免疫测定，并且容易地适用于同时执行多个测定。它们非常灵敏、制造简单、便宜且用途广泛。
10.在一个方面，本公开涉及一种诊断装置，该诊断装置包括具有第一端和第二端的基本上平坦的细长多孔基材，其中基材在第一端和第二端之间具有至少一个折叠区。基材的第一部分相对于折叠区位于第一平面中，其中基材的第一部分包括第一疏水区和第一亲水区，其中第一疏水区包括从基材的第一部分的第一主表面延伸到基材的第一部分的第二主表面的第一低表面能聚合物材料，并且其中第一疏水区具有互连开孔的布置，该互连开孔提供从基材的第一部分的第一主表面延伸到基材的第一部分的第二主表面的至少一个不间断路径。基材的第二部分相对于折叠区位于第二平面中，其中第二平面基本上平行于第一平面，基材的第二部分包括第二亲水区和具有第二低表面能聚合物材料的第二疏水区，该第二低表面能聚合物材料可与第一低表面能聚合物材料相同或不同，从基材的第二部分的第一主表面延伸到基材的第二部分的第二主表面，并且其中第二疏水区具有互连开孔的布置，该互连开孔提供从基材的第二部分的第一主表面延伸到基材的第二部分的第二主表面的至少一个不间断路径。至少一个连接区位于基材的第一部分和基材的第二部分之间，其中至少一个连接区被构造成维持第一亲水区和第二亲水区的对准，该对准足以在基材的第一部分和基材的第二部分之间沿着垂直于第一平面和第二平面的方向提供样品流动路径。试剂沿着样品流动路径，其中试剂被选择用于检测施加到诊断装置的样品中存在的分析物的存在、不存在或浓度中的至少一者。
11.在另一方面，本公开涉及一种诊断装置，该诊断装置包括具有第一端和第二端的基本上平坦的细长多孔纤维基材。基材包括在第一端和第二端之间的多个折叠区，该多个折叠区将平坦多孔基材分成叠置的基本上平坦的面板的堆叠，其中堆叠中的面板中的每一个面板占据不同的基本上平行的平面，并且其中面板中的每一个面板包括：疏水区域和亲水区域，该疏水区域具有涂覆有疏水低表面能聚合物油墨的纤维，以使得开放区域保持在纤维之间，纤维之间的开放区域在面板的第一主表面和面板的第二主表面之间提供至少一个不间断开放路径。面板中的至少一些面板包括被选择用于检测样品中存在的分析物的试剂，以及被构造成将相邻面板彼此附接的连接区；并且其中堆叠的相邻面板中的疏水区域和亲水区域彼此对准，以在其亲水区域之间沿着垂直于第一平面和第二平面的方向提供样
品流动路径，使得样品接触设置在流动路径中的试剂，以提供样品中的分析物的存在、不存在或浓度中的至少一者的指示。
12.在另一方面，本公开涉及一种诊断方法，该方法包括：提供诊断装置，该诊断装置包括具有第一端和第二端的基本上平坦的细长多孔纤维基材，其中基材在第一端和第二端之间具有多个折叠区，该多个折叠区将平坦多孔基材分成叠置平坦面板的堆叠，每个平坦面板占据不同的基本上平行的平面，并且其中面板中的每一个面板包括：疏水区域和亲水区域，疏水区域和亲水区域被布置成使得面板中的亲水区域彼此配准以在其间提供样品流动路径，该疏水区域包括涂覆有低表面能聚合物材料的纤维，以使得开放区域保持在纤维之间，纤维之间的开放区域在面板的第一主表面和面板的第二主表面之间提供至少一个不间断开放路径；设置在样品流动路径中的试剂，以及在面板中的至少一些面板之间的连接器，该连接器维持亲水区沿着样品流动路径的对准；将样品施加到样品流动路径；以及通过毛细管作用使样品沿着样品流动路径流动，使得试剂提供样品中分析物的存在、不存在或浓度中的至少一者的指示。
13.在另一方面，本公开涉及一种制造诊断装置的方法，该方法包括：将疏水可硬化聚合物油墨组合物施加到纤维材料的细长幅材，其中疏水可硬化聚合物油墨组合物被施加在从幅材的第一边缘延伸到幅材的第二边缘的多个相邻幅材区中，其中每个幅材区通过边界区与相邻幅材区分开；并且其中每个幅材区包括：包含疏水聚合物油墨组合物的疏水区域，基本上不含疏水聚合物油墨组合物的亲水区域，以及在每个幅材区的疏水区域中至少部分地硬化可硬化聚合物油墨组合物，以在纤维材料的纤维以及纤维之间的开放区域上提供疏水油墨，纤维之间的开放区域在幅材的第一主表面和幅材的第二主表面之间提供至少一个不间断的开放无油墨路径；以及沿着边界区折叠多孔材料幅材，以形成叠置的基本上平坦的面板的堆叠，其中堆叠中的叠置平坦面板中的每一个面板占据不同的基本上平行的平面，并且其中叠置平坦面板中的每一个面板包括配准的亲水区域，从而在其间形成样品流动路径。
14.在另一方面，本公开涉及一种系统，该系统包括具有基本上平坦的细长多孔基材的诊断装置，该多孔基材具有第一端和第二端，其中基材在第一端和第二端之间具有至少一个折叠区，并且其中：基材的第一部分相对于折叠区位于第一平面中，其中基材的第一部分具有第一疏水区和第一亲水区，其中第一疏水区包括从基材的第一部分的第一主表面延伸到基材的第一部分的第二主表面的疏水聚合物低表面能材料，并且其中第一疏水区包括互连开孔的布置，该互连开孔提供从基材的第一部分的第一主表面延伸到基材的第一部分的第二主表面的至少一个不间断路径；以及基材的第二部分不同于基材的第一部分，其中基材的第二部分相对于折叠区位于第二平面中，其中第二平面基本上平行于第一平面，基材的第二部分包括第二亲水区和第二疏水区，该第二疏水区包括疏水聚合物低表面能材料，并且从基材的第二部分的第一主表面延伸到基材的第二部分的第二主表面，并且其中第二疏水区具有互连开孔的布置，该互连开孔提供从基材的第二部分的第一主表面延伸到基材的第二部分的第二主表面的至少一个不间断路径；位于基材的第一部分和基材的第二部分之间的至少一个连接区，其中至少一个连接区被构造成维持第一亲水区和第二亲水区的对准，该对准足以在基材的第一部分和基材的第二部分之间沿着垂直于第一平面和第二平面的方向提供被动样品流动路径；以及试剂，该试剂被选择用于检测施加到诊断装置的
流动路径的样品流体中存在的分析物的存在、不存在或浓度中的至少一者。
15.本发明的一个或多个实施方案的细节在以下附图和说明书中示出。从说明书和附图以及从权利要求中本发明的其他特征、目的和优点将显而易见。
附图说明
16.图1a是根据本公开的诊断装置的实施方案的示意性剖视图。
17.图1b是根据本公开的诊断装置的实施方案的示意性剖视图。
18.图1c是当最初施加流体时图1a至图1b的诊断装置的实施方案的一部分的放大的示意性剖视图。
19.图1d是在流体被动地输送到并润湿其基材的一部分之后图1c的诊断装置的实施方案的放大的示意性剖视图。
20.图2a是根据本公开的诊断装置的实施方案的示意性剖视图。
21.图2b是根据本公开的诊断装置的实施方案的示意性截面图。
22.图2c是适用于本公开的诊断装置的图案化粘合剂的实施方案的示意性俯视图。
23.图3a是本公开的诊断装置的示意性俯视图。
24.图3b是图3a的诊断装置的示意性剖视图。
25.图4a是由于印刷材料的组分在横向方向上的芯吸而形成的实施例1的印刷疏水区周围的边界的俯视图。
26.图4b是实施例1和图4a的诊断装置的放大剖视图。
27.图5是实施例1的诊断装置的基材的未图案化亲水区域和图案化疏水区域的通过基材的流速的图表。
28.在这些附图中，类似的符号表示类似的元件。
具体实施方式
29.现在参考图1a至图1b，诊断装置10的实施方案包括基本上平坦的细长亲水基材12，其具有第一端13、第二端15以及在第一端13和第二端15之间的至少一个折叠区14。折叠区14将亲水基材12分成第一片状部分16和第二片状部分18，每个片状部分相对于折叠区14占据基本上平行的平面。第一基材部分16包括第一主表面17和第二主表面19，而第二基材部分18包括第一主表面21和第二主表面23。在图1a的实施方案中，基材16的第一部分和基材18的第二部分彼此覆盖，使得相应主表面19和21彼此相邻。
30.第一基材部分16包括第一疏水区24和第一亲水区26，而第二基材部分18包括第二疏水区28和第二亲水区30。疏水区24、28中的基材12的纤维具有施加到其的低表面能聚合物材料，并且因此抵抗选定流体(诸如包括例如分析物或缓冲液或洗涤溶液的样品流体)通过其的无辅助毛细管流体流动或芯吸。由于这种阻力，选定流体在亲水区26、30之间被动地输送(不需要外部压力梯度、重力或静电力)。疏水区24、28基本上限制流体沿着箭头a的方向的流动，该方向沿着基材部分16、18的厚度或沿着三维诊断装置10的z轴对准。亲水区26、30彼此充分对准，使得置于第一亲水区26(在图1a至图1b中未示出，参见图1c至图1d)上的流体样品可以使用例如芯吸或毛细管作用沿着样品流动路径32被动地输送，以在第一基材部分16和第二基材部分18之间提供流体连通，使得流体样品芯吸到第二亲水区30中。
31.现在参考图1c至图1d中的放大示意性剖视图，图1a至图1b的诊断装置10包括具有第一基材部分16的亲水基材12。亲水基材12的基材部分16包括疏水部分24和亲水部分26。亲水部分26包括缠结纤维80的布置。在一些示例性实施方案中(这些示例性实施方案不旨在进行限制并且仅作为例示性示例提供)，亲水区26中的纤维80在选定温度下对于选定液体84具有约40达因/厘米至约65达因/厘米的表面能σ。在疏水部分24中，纤维80的至少一部分涂覆有低表面能聚合物材料82，其限制流体进入疏水部分24的毛细管流动(或芯吸)。在一些实施方案中，如果低表面能聚合物材料82沉积在纤维80上以使得其仅涂覆纤维的表面，则至少一些互连间隙通道83保持在纤维之间。通道83保持开放，使得气体(其为流体)可在疏水区24中自由地移动通过多孔基材12。在用低表面能聚合物材料82涂覆之后，疏水区24中的纤维具有比液体84的表面张力小至少10达因/厘米的表面能。
32.如果液体84在时间t＝0处置于亲水区26的表面17上，则在超过t＝0的饱和时间t
sat
经过之后，流体84将芯吸并沿着纤维80被动地输送，并且占据亲水区26中的间隙区85。疏水区24中的低表面能聚合物材料倾向于排斥或抵抗流体84侵入其中的间隙区83，从而形成流体84通过亲水区26的流动路径88。
33.再次参考图1a至图1b，亲水区26、30中的一者或两者的全部或一部分可包括测试区域42，其中可以为用户显示装置10的分析结果或输出，以及在测试区域42中或与测试区域42流体连通的一种或多种试剂40。试剂40被选择用于提供流体样品中分析物的存在、不存在或浓度中的至少一者的指示，该流体样品设置在样品流动路径32中。在各种实施方案中，试剂40被施加到亲水区26、30中的一者或两者的全部或一部分，可以在装置10的另一部分中并且与流动路径32流体连通，或者可以在将流体样品施加到样品流动路径32之前或之后施加到样品流动路径32。
34.在一些实施方案中，诊断装置10包括在第一基材部分16的第二主表面19上的任选第一连接区34。在一些实施方案中，诊断装置10还包括在第二基材部分18的第一主表面21上的任选第二连接区36。叠置基材部分16、18的相邻主表面19、21中的任一者或两者可包括连接区，该连接区将第一基材部分16粘附到第二基材部分18且维持亲水区26、30的配准以保留样品流动路径32(图1b)。
35.在各种实施方案中，细长亲水基材12可以由能够通过毛细管作用芯吸样品流体的任何多孔的亲水吸附材料制成。在一个或多个实施方案中，基材12是纸制品，诸如色谱纸、滤纸等，但也可以选自织造或非织造织物，或者选自聚合物膜，诸如硝化纤维素、乙酸纤维素、聚酯和聚氨酯等。
36.第一疏水区24和第二疏水区28可通过将期望图案的低表面能聚合物材料(诸如聚合物油墨组合物)施加到基材12上而形成。如图1c至图1d中示意性地所示，疏水油墨组合物沿着亲水基材12的纤维芯吸并涂覆其纤维，在纤维之间留下至少一些间隙区开放。当随后固化或硬化时，聚合物油墨组合物提供开放间隙区，其在第一基材部分16的相应主表面17、19和第二基材部分18的主表面21、23之间形成至少一个不间断开放路径。因此，疏水区24、28抵抗施加到例如第一基材部分16的亲水区26的液体的吸收，并且液体经由毛细管作用或芯吸在亲水区26、30之间被动地输送。
37.虽然不希望受任何理论的束缚，但目前可用的证据表明，疏水区24、28和亲水区26、30之间的相对吸收差是旨在在基材部分16、18之间流动的选定液体(诸如样品流体、缓
冲液等)的亲水区中的纤维的表面能与疏水区24、28中涂覆有低表面能油墨的纤维的表面能之间的差值的函数。该差值越大，疏水区24、28中的选定流体的吸收阻力就越大。该差值还可以取决于例如油墨覆盖的均匀性，纤维的结构等。
38.在一个示例中，如果被选择用于通过芯吸或毛细管作用在基材部分16、18之间流动的样品流体是体液，则在疏水区24、28中具有施加到其的低表面能疏水油墨的纤维的表面能应当低于体液的表面张力的最低值。因为体液具有一定范围的表面张力，所以疏水区24、28中的纤维的表面能应该比体液的最低表面张力低至少10达因/厘米，或者低至少15达因/厘米，或者低至少20达因/厘米，或者甚至低至少30达因/厘米。例如，据报道，人尿液具有约55达因/厘米的最小表面张力，并且人唾液具有约40达因/厘米的表面张力，因此为了抵抗通过芯吸或毛细管作用吸收这些体液，油墨的疏水区24、28表面能应具有小于约45达因/厘米，或小于约40达因/厘米，或小于约35达因/厘米，或小于约30达因/厘米，或小于约25达因/厘米，或小于约20达因/厘米的表面张力。
39.在另一个示例中，为了抵抗选定流体的毛细管流动或芯吸，目前可用的证据表明，区24、28中的疏水油墨组合物在硬化时为选定流体提供大于约90
°
、或大于约95
°
、或大于约100
°
、或大于约105
°
、或大于约110
°
、或大于约115
°
、或大于约120
°
、或大于约125
°
、或大于约130
°
、或大于约135
°
、或甚至大于约140
°
的接触角。
40.接触角和可润湿性可以使用例如以下文献中描述的技术来测量：毛细管和润湿现象：液滴、气泡、珍珠、波浪(capillarity and wetting phenomena drops,bubbles,pearls,waves)，francoise brochard-wyart著；david quere，精装本，纽约施普林格出版社(new york:springer)，2003年9月12日；润湿性(表面活性剂科学)(wettability(surfactant science))，john berg编辑，crc出版社(crc press)，第1版，1993年4月20日，这些文献中的每一者全文以引用方式并入本文。
41.在各种实施方案中，疏水油墨组合物包含至少一种可聚合的低表面能单体、低聚物或聚合物，其可提供对选定液体或样品流体的吸收的期望阻力。此低表面能单体、低聚物或聚合物可以是氟烃、有机硅或烃。将低表面能单体、低聚物或聚合物添加到制剂中，以将固化的疏水涂层的表面能降低到约30mj/m2至小于约38mj/m2的润湿张力，如通过astm d 2578-08测量的。合适的可聚合的低表面能单体、低聚物和聚合物的示例描述于wo2011/094342中，其全文以引用方式并入本文。
42.在一些实施方案中，疏水区24、28包括不粘的交联聚合物层。该聚合物层自可辐射固化的涂料制剂制得，所述制剂含至少一种选自可聚合的氟烃、有机硅或烃单体的低表面能单体、低聚物或聚合物。
43.所述不粘的交联聚合物层可通过聚合前体组合物形成，但也可使用其他方法(例如使用化学措施或电离辐射进行聚合物或其共混物的交联)。可用的前体组合物通常包含一种或多种可聚合材料(例如单体和/或低聚物，其可以是单官能的和/或多官能的)、固化剂和任选的无机颗粒。可聚合材料可以是例如可自由基聚合的、可阳离子聚合的和/或可缩聚的。
44.可用的可聚合材料包括例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、环氧化物、多异氰酸酯和三烷氧基硅烷封端的低聚物和聚合物。优选地，可聚合材料包括可自由基聚合的材料。
45.可用的可自由基聚合的材料包括例如可自由基聚合的单体和/或低聚物，其任一
或二者可以是单官能的或多官能的。示例性可自由基聚合的单体包括苯乙烯和取代的苯乙烯(例如，α-甲基苯乙烯)；乙烯基酯(例如乙酸乙烯酯)；乙烯基醚(例如丁基乙烯基醚)；n-乙烯基化合物(例如n-乙烯基-2-吡咯烷酮、n-乙烯基己内酰胺)；丙烯酰胺和取代的丙烯酰胺(例如n,n-二烷基丙烯酰胺)；以及丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯(即，在本文中统称为(甲基)丙烯酸酯)(例如，(甲基)丙烯酸异辛酯、壬基酚乙氧基化物(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸异壬酯、(甲基)丙烯酸二甘醇酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基(甲基)丙烯酸酯、2-乙基己基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、丁二醇单(甲基)丙烯酸酯、β-羧乙基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、2-羟乙基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯腈、(甲基)丙烯酸异癸酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸硬脂酯、羟基官能化聚己内酯(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟甲酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸羟异丙酯、(甲基)丙烯酸羟丁酯、(甲基)丙烯酸羟异丁酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、己二醇二(甲基)丙烯酸酯、三甘醇二(甲基)丙烯酸酯、1,3-丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、四甘醇二(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、1,4-环己二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,5-戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、乙氧基化三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、甘油三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇五(甲基)丙烯酸酯和新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯)。
46.示例性的可自由基聚合的低聚物包括佐治亚州士麦那的ucb化学公司(ucb chemicals,smyrna,georgia)(例如以商品名“ebecryl”)出售的那些和宾夕法尼亚州埃克斯顿的沙多玛公司(sartomer company,exton,pa)(例如以商品名“kayarad”或“cn”)出售的那些。
47.取决于可聚合材料的选择，前体组合物可任选地含一种或多种有助于聚合所述可聚合材料的固化剂。对于特定的可聚合材料，固化剂的选择取决于可共聚材料的化学性质。例如，就环氧树脂而言，通常选择已知用于环氧树脂的固化剂(例如双氰胺、鎓盐或聚硫醇)。就可自由基聚合的树脂而言，自由基热引发剂和/或光引发剂是可用的固化剂。
48.通常，任选的固化剂以有效促进单体聚合的量使用，所述量将随例如固化剂的类型、固化剂的分子量和聚合方法而异。任选的固化剂通常以占前体组合物总重量的约0.01重量％至约10重量％的量包含在前体组合物中，但也可使用更高和更低的量。前体组合物可例如通过暴露于热源(例如热、红外辐射)、电磁辐射(例如紫外和/或可见辐射)和/或颗粒辐射(例如γ辐射的电子束)而固化。
49.多种固化策略可容易地选择，这部分地取决于可固化涂料组合物的特性、制品的其他部件以及制造设施。最大化uv固化涂料组合物的固化的例示性技术包括在氮气下固化、使用新的uv灯泡、使用前清洁uv灯泡、使uv灯泡的输出光谱与引发剂的吸收相匹配及在低速下处理和/或处理较长时间。在一些实施方案中，由于干擦制品在室温下老化，故随着时间推移，可能发生一定量的暴露后固化。
50.除了上述第一固化之外，可能需要第二固化处理。第二固化可使用与第一固化相同的辐射源或者其可使用不同的辐射源。优选的第二固化方法包括热、电子束和γ射线处理。
51.如果任选的固化剂为自由基引发剂，则固化剂的量优选地在前体组合物总重量的
约1重量％至约5重量％范围内，但也可使用更高和更低的量。可用的自由基光引发剂包括例如安息香醚(诸如安息香甲基醚和安息香异丙基醚)、取代的安息香醚(例如茴香偶姻甲基醚)、取代的苯乙酮(例如2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮)、取代的α-酮醇(例如2-甲基-2-羟基苯丙酮)、二苯甲酮衍生物(例如二苯甲酮)以及酰基膦氧化物。示例性可商购获得的光引发剂包括以商品名“irgacure”(例如，irgacure 651、irgacure 184和irgacure 819)或“darocur”(例如，darocur 1173、darocur 4265)得自纽约州塔里敦的汽巴精化公司(ciba specialty chemicals,tarrytown,new york)和以商品名“lucirin”(例如，“lucirin tpo”)得自新泽西州帕西帕尼的巴斯夫公司(basf,parsippany,new jersey)的那些。
52.示例性的自由基热引发剂包括：过氧化物，例如过氧化苯甲酰、过氧化二苯甲酰、过氧化二月桂酰、环己烷过氧化物、甲基乙基酮过氧化物、氢过氧化物(例如叔丁基过氧化氢)和过氧化氢异丙苯、过氧化二碳酸二环己酯、过苯甲酸叔丁酯、和偶氮化合物(例如2,2,-偶氮-双(异丁腈))。
53.低表面能单体、低聚物或聚合物可选自氟烃、有机硅或烃单体。适于疏水油墨组合物的氟烃单体包括但不限于全氟丙烯酸酯或全氟甲基丙烯酸酯，例如基于c4f9的磺酰胺丙烯酸酯和基于c3f7的磺酰胺丙烯酸酯。
54.适用于本文中的疏水油墨组合物的含氟化合物低聚物包括可从明尼苏达州圣保罗的3m公司(3m company,st.paul,mn.)商购获得的fluorad
tm
fc-4430和fc-4432。合适的含氟化合物聚合物包括具有聚(环氧烷)重复单元的全氟聚醚聚合物，例如如pct申请no.wo2009/076389(yang等人)中所述的。合适的有机硅单体包括但不限于有机硅丙烯酸酯单体。本文中适用的示例性的有机硅丙烯酸酯包括来自德国韦塞尔的毕克化学公司(byk-chemie gmbh,wesel,germany)的byk-371反应性有机硅表面添加剂、byk-373反应性有机硅表面添加剂、byk-377反应性有机硅表面添加剂、用于可辐射固化体系的byk-uv 3500表面添加剂、用于可辐射固化体系的byk-uv3530表面添加剂、用于可辐射固化体系的byk-uv 3570表面添加剂和byk silclean 3710表面添加剂以改善表面可清洁性。其他合适的有机硅单体包括来自位于弗吉尼亚州霍普维尔的赢创高施米特公司(evonik goldschmidt corporation,hopewell,va)的tegorad
tm
2100、tegorad
tm
2200n、tegorad 2250和tegorad 2300有机硅丙烯酸酯单体。
55.可使用烃单体来降低涂层的表面能。这些烃单体的特征在于可在表面上形成晶体结构的长侧链。合适的烃单体包括但不限于丙烯酸十八烷基酯。
56.在一个实施方案中，将低表面能单体、低聚物或聚合物以足以产生润湿张力为约20mj/m2至约40mj/m2的固化涂层的浓度加到涂料制剂中。在一些实施方案中，固化涂层的润湿张力为约30mj/m2至约36mj/m2。
57.在一些实施方案中，可辐射固化的材料在一种或多种溶剂中包含前述一种或多种低聚物、一种或多种单体和/或一种或多种聚合物以及一定量的任选的颗粒或纳米粒子，例如以赋予书写构件提高的硬度和耐久性。在一些情况下，疏水油墨在溶剂中的稀释可以促进更快地芯吸到多孔或纤维基材中(通过降低油墨的粘度)并且可以在纤维之间留下更多互连空间。
58.纳米粒子可以是经表面改性的，这指纳米粒子具有经改性的表面以使得纳米粒子提供稳定分散体的事实。“稳定分散体”指这样的分散体：在该分散体中，胶态纳米粒子在环
境条件下例如在室温(约20℃至约22℃)、大气压力并无极端电磁力下静置一段时间例如约24小时后不团聚。
59.经表面改性的胶态纳米粒子可任选地存在于用作本文中的可涂覆型组合物的聚合物涂料中，其中纳米粒子的量能有效地提高成品或光学元件的耐久性。本文中所述的表面改性的胶态纳米粒子可具有多种所需的属性，包括例如：纳米粒子与可涂覆型组合物的相容性，以使得纳米粒子在可涂覆型组合物内形成稳定的分散体；纳米粒子与可涂覆型组合物的反应性，从而使得复合材料更耐用；以及低影响或未固化组合物的粘度。可使用表面改性的组合来控制组合物的未固化和固化性质。表面改性的纳米粒子可改善可涂覆型组合物的光学和物理性质，例如，提高树脂的机械强度，在提高可涂覆型组合物中固体体积载量的同时使粘度变化最小化，以及在提高可涂覆型组合物中固体体积载量的同时保持光学清晰度。
60.在一些实施方案中，纳米粒子为表面改性的纳米粒子。合适的经表面改性的胶态纳米粒子可包括氧化物微粒。对于给定的材料，纳米粒子可在已知的粒度分布上具有一系列粒度。在一些实施方案中，平均粒度可在约1nm至约100nm范围内。粒度和粒度分布可以已知的方式确定，包括例如通过透射电子显微镜(“tem”)确定。合适的纳米粒子可包括多种材料中的任何材料，例如选自氧化铝、氧化锡、氧化锑、二氧化硅、氧化锆、二氧化钛的金属氧化物及前述两者或更多者的组合。经表面改性的胶态纳米粒子可基本上完全凝结。
61.在一些实施方案中，二氧化硅纳米粒子的粒度可为约5nm至约100nm。在一些实施方案中，二氧化硅纳米粒子的粒度可为约10nm至约30nm。二氧化硅纳米粒子可以约10至约100phr的量存在于可涂布组合物中。在一些实施方案中，二氧化硅纳米粒子可以约30至约90phr的量存在于可涂布组合物中。适用于本公开的可涂覆组合物中的二氧化硅纳米粒子可以产品名nalco colloidal silicas从伊利诺伊州纳波维尔的纳尔科化学公司(nalco chemical co.,naperville,il)商购获得。合适的二氧化硅产品包括nalco产品1040、1042、1050、1060、2327和2329。合适的热解法二氧化硅产品包括例如可得自德国哈瑙的德固赛公司(degussa ag,hanau,germany)的以aerosil系列ox-50、-130、-150和-200出售的产品以及可得自伊利诺伊州塔斯科拉的卡博特公司(cabot corp.,tuscola,il)的cab-o-sperse 2095、cab-o-sperse a 105和cab-o-sil ms。对纳米微粒进行表面处理可在可涂覆型组合物(例如聚合物树脂)中提供稳定的分散体。优选地，表面处理使纳米粒子稳定，以使得这些粒子很好地分散在可涂覆型组合物中并得到基本上均匀的组合物。
62.此外，可在纳米粒子表面的至少一部分上用表面处理剂进行改性，以使得经稳定化的颗粒在固化过程中可与可涂布组合物共聚或反应。二氧化硅纳米粒子可用表面处理剂处理。适用于要包括在可涂覆组合物中的颗粒的表面处理剂包括化合物诸如异辛基三甲氧基硅烷、n-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)氨基甲酸甲氧基乙氧基乙氧基乙酯(peg3tes)、silquest a1230、n-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)氨基甲酸甲氧基乙氧基乙氧基乙酯(peg2tes)、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基三乙氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基甲基二甲氧基硅烷、3-(丙烯酰氧基丙基)甲基二甲氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基二甲基乙氧基硅烷、3-(甲基丙烯酰氧基)丙基二甲基乙氧基硅烷、乙烯基二甲基乙氧基硅烷、苯基三甲氧基硅烷、正辛基三甲氧基硅烷、十二烷基三甲氧基硅烷、十八烷基三甲氧基硅烷、丙基三甲氧基硅烷、己
基三甲氧基硅烷、乙烯基甲基二乙酰氧基硅烷、乙烯基甲基二乙氧基硅烷、乙烯基三乙酰氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三异丙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三苯氧基硅烷、乙烯基三叔丁氧基硅烷、乙烯基三异丁氧基硅烷、乙烯基三异丙烯氧基硅烷、乙烯基三(2-甲氧基乙氧基)硅烷、苯乙烯基乙基三甲氧基硅烷、巯基丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、丙烯酸、甲基丙烯酸、油酸、硬脂酸、十二烷酸、2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸(meeaa)、β-羧乙基丙烯酸酯、2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸、甲氧基苯基乙酸以及前述化合物中的两种或更多种的混合物。
[0063]
在一些实施方案中，平均粒度(例如粒径)可在约1nm至约1000nm范围内。除前述粒度外，还可以设想使用更小和更大的平均粒度。在本公开的实施方案中，至少一部分前述颗粒可以以上面描述的方式进行表面改性。在其他实施方案中，所有颗粒均是表面改性的。在其他实施方案中，所有粒子均不被表面改性。
[0064]
如将理解的，用于制备本公开的疏水区的涂料组合物可包含任选的添加剂来根据需要增强或控制特性，例如流变改性剂如jaylink流变改性剂、着色剂(例如，染料和/或颜料)、阻燃剂、抗氧化剂、稳定剂、抗臭氧剂、增塑剂、uv吸收剂、阻胺光稳定剂(hals)等。
[0065]
适于形成疏水区24、28的疏水油墨组合物可以包括任何可商购获得的油墨，该油墨对选定液体(诸如样品流体)的毛细管流动或芯吸产生期望的阻力。合适的示例包括但不限于nazdar 9400系列uv柔印油墨或op系列油墨(可得自美国堪萨斯州肖尼的纳兹达尔油墨技术公司(nazdar ink technologies,shawnee,ks,united states))，诸如9418或op 1028。在一些实施方案中，油墨组合物可通过辐射诸如紫外(uv)光硬化或固化。
[0066]
在一些实施方案中，疏水油墨组合物可以包含溶剂，该溶剂被选择用于提供例如沿着基材12的纤维的最佳芯吸特性。合适的溶剂包括但不限于水、醇、醚、酮、酯，以及它们的混合物和组合。
[0067]
疏水区24、28可通过任何合适的技术用可硬化疏水油墨图案化，该技术包括但不限于涂覆、筛选、压印、印刷、光刻以及它们的组合。在一些实施方案中，图案化技术可包括将油墨组合物加热到合适的温度，使得油墨沿基材的纤维芯吸并流动，但不占据纤维之间的间隙区。疏水区24、28中的间隙区充分开放并且互连以允许一些流体在基材12的主表面17、19与21、23之间流动，但疏水区24、28中的基材12的主表面之间的流体流速显著低于亲水区26、30，使得置于亲水区26、30中的流体避开疏水区24、28并且保持在亲水区26、30中以沿着样品流动路径32前进。
[0068]
在各种实施方案中，任选连接区34、36可广泛地变化，并且可包括任何类型的粘合剂，诸如压敏粘合剂、热熔粘合剂、内聚粘合剂以及它们的混合物和组合。在本技术中，术语内聚粘合剂是指彼此粘附，但对其他非粘合表面具有低粘附性或无粘附性的粘合剂材料。
[0069]
合适的压敏粘合剂(“psa”)在本文中定义为在室温下呈现出持久粘着性的粘合剂。该性能使得仅施加轻的指压便可让压敏粘合剂进行牢固地粘附。psa具有以下性质的平衡：粘附性、内聚性、拉伸性和弹性。粘附性既指瞬时粘附至表面上又指在施加压力后生成的粘结强度(通常测量为“剥离强度”)。内聚力指的是受到剪切力时的“抗剪强度”或所施加的psa对失效的抵抗力。延展性指在低应力下延长的能力。弹性指材料在延展时呈现回缩力并且当该力释放时材料缩回的性能。压敏粘合剂的一般性描述可在如下文献中找到：聚合物科学和工程百科全书(encyclopedia of polymer sciences and engineering)，第13
卷，威利国际科学出版社(wiley-interscience publishers)(纽约(new york)，1988年)。
[0070]
在一个示例性实施方案中，本文所用的合适的内聚粘合剂包括快干粘合剂，其一旦干燥，就将产生基本上无粘性的表面，并且当置于压力下时将仅粘附到涂覆有相同粘合剂的其他表面。内聚粘合剂在环境温度与压力下自身粘结，但触摸起来基本上不粘，从而允许涂覆的基材自身折叠或卷绕并储存而不粘附到基材背衬的相对面上。
[0071]
在各种实施方案中，合适的内聚粘合剂包括胶乳或水基粘合剂组合物，其在干燥后触摸时基本上不粘，但在环境温度与100psi的压力下，并且优选地在约60psi或更低的压力下将粘附到其自身。自密封件的粘结强度可根据所用的涂层重量、压力和停留时间而变化。然而，最小移除力为至少约10克/线性英寸，通常至少约20克/线性英寸，优选地至少50克/线性英寸，并且最优选地至少约100克/线性英寸。触摸起来基本上不粘意味着干燥的组合物是不粘连的。
[0072]
内聚粘合剂进一步能够以相对高的生产速率施加到亲水基材材料上，并且能够相对快地干燥。因此，内聚粘合剂使得能够以比现有技术中使用的常规粘合剂材料快得多的生产率制造相对低成本的诊断装置。
[0073]
这种类型的粘合剂已经用于多种包装应用，包括食品(即，用于糖果包装材料，薄片等的柔性封装)；医药封装；自密封件和显窃启封套；用于纸币，餐巾和衣物的捆扎；以及保护性封装，诸如用于硬件和小部件的折叠“泡罩”包装件。
[0074]
在一些实施方案中，例如，可以使用高速印刷方法施加内聚粘合剂以降低膜厚度，进一步使得能够以比本领域中使用的常规粘合剂材料快得多的生产速率制造诊断装置。在作为示例提供而不旨在进行限制的一些实施方案中，合适的内聚粘合剂包括在氨化水的水溶液中的天然和/或合成胶乳橡胶的乳液，其固体含量在15重量％和65重量％之间。
[0075]
在作为示例提供而不旨在进行限制的一些示例性实施方案中，根据astm d1084测试方法b，在20转/分钟和23℃下，合适的内聚粘合剂的粘度可以在10厘泊(cp)和450cp之间。在一些实施方案中，内聚粘合剂的密度在25℃下可在8.0磅/加仑(lb/gal)和9.0lb/gal之间，并且碱度或ph可在9.5和12之间。
[0076]
在各种实施方案中，内聚粘合剂可以任选地包含分散剂、表面活性剂、增粘剂、异氰酸酯、抗氧化剂和消泡剂，如本领域公知的，而不偏离本公开的范围。
[0077]
在不旨在限制的本公开的至少一个实施方案中，内聚粘合剂具有以下性质：固体含量为57.5重量％，25℃下的粘度为75cp，密度为8.3lb/gal，并且ph为10.0。在本公开的至少一个实施方案中，粘合剂具有在45重量％和58重量％之间的固体含量，在23℃下在75cp和200cp之间的粘度，在℃下在8.3lb/gal和8.7lb/gal之间的密度，以及10至11的ph。
[0078]
在一些实施方案中，机械紧固件可用于单独地或与上述粘合剂层中的任一者结合维持诊断装置的叠置层或面板中的亲水区中的一个或多个亲水区的对准。合适的机械紧固件包括但不限于塑料或金属夹具、钉、松紧带诸如塑料或橡胶带、塑料束线带以及它们的组合。
[0079]
通常，多种试剂40可设置在诊断装置10的亲水区26、30中的测试区域42中或与该测试区域流体连通，以检测样品流体中的一种或多种分析物。这些试剂包括但不限于抗体、核酸、适体、分子印迹聚合物、化学受体、蛋白质、肽、无机化合物和有机小分子。在给定装置中，一种或多种试剂可以(通过非特异性相互作用非共价地)，或共价地(作为酯、酰胺、亚
胺、醚，或通过碳-碳、碳-氮、碳-氧、或氧-氮键)吸附到一个或多个亲水区26、30。
[0080]
测定中所需的任何试剂40可被设置在与亲水区26、30内的测试区域42以及样品流动路径32流体连通的单独吸附剂层内或其中。示例性测定试剂包括蛋白质测定试剂、免疫测定试剂(例如，elisa试剂)、葡萄糖测定试剂、乙酰乙酸钠测定试剂、亚硝酸钠测定试剂或它们的组合。在不旨在进行限制的各种实施方案中，诊断装置10可包括阻断剂、酶底物、特异性结合试剂诸如抗体或sfv试剂、标记的结合剂例如标记的抗体，它们可设置在装置中的一个或多个亲水区26、30内或与其流体连通，或者设置在其构造为测试区域42的特定区域中。
[0081]
在一些实施方案中，可以用酶或有色颗粒来标记结合剂，例如抗体，以允许对样品流体中分析物的存在或浓度进行比色评估。例如，结合剂可以用胶体金颗粒等作为成色标记物质进行标记。在涉及酶作为标记的情况下，例如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、荧光素酶或β-半乳糖苷酶，酶底物可设置在装置中的亲水区26、30中的一者内或与其流体连通。这些酶的示例性底物包括bcip/nbt、3,3',5,5'-四甲基联苯胺(tmb)、3,3'-二氨基联苯胺(dab)和2,2'-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(abts)、4-甲基伞形磷酸、3-(4-羟基苯基)-丙酸或4-甲基伞形基-β-d-半乳糖苷等。在各种实施方案中，试剂40在沿着样品路径32的一个或多个测试区域42中显色(包括从白色到黑色的渐变)作为样品中分析物的存在、不存在或浓度的指示。
[0082]
在一些实施方案中，装置可包括沿着样品流动路径设置的许多试剂40，每个试剂可与不同的分析物反应以产生可检测的效果。另选地，试剂40可以对单个分析物的预定浓度敏感。
[0083]
在一些实施方案中，试剂40可以包括在亲水区26、30或样品流动路径32内或与其流体连通的洗涤试剂或多种洗涤试剂，诸如缓冲液或表面活性剂溶液。洗涤试剂用于通过移除亲水区26、30内的未结合物质来洗涤分析物。例如，合适的洗涤缓冲液可包含pbs、去污剂、表面活性剂、水和盐。洗涤试剂的组成将根据特定测定的要求而变化，诸如用于确定测试样品中目标分析物的存在的特定捕获试剂和指示剂试剂，以及分析物本身的性质。
[0084]
另选地，可以如下洗涤使用本文公开的装置的反应步骤。在某些实施方案中，限定的亲水区26、30不包含试剂40。在这种情况下，然后将水或缓冲液添加到装置10的亲水区26、30，并且流体沿着样品流动路径32通过装置，以提供用于流体样品中的分析物的洗涤步骤。此类洗涤步骤可用于移除未结合的分析物或为检测分析物的存在而添加的其他组分。
[0085]
亲水区26、30可包括一个或多个测试区域42，该测试区域可用于执行一种或多种测定以用于检测样品流体中的多种分析物。一个或多个亲水区26、30可以用试剂40处理，该试剂响应样品流体中分析物的存在并提供样品流体中分析物存在的指示剂。在一些实施方案中，样品流体中分析物的检测是肉眼可见的，并且可以提供分析物存在的颜色指示剂。在各种实施方案中，指示剂可以包括在分析物存在下变成有色，在分析物存在下改变颜色，或在分析物存在下发射荧光、磷光或冷光的分子。在其他实施方案中，放射、磁、光和/或电测量可用于确定样品流动路径32中蛋白质、抗体或其他分析物的存在。
[0086]
在某些实施方案中，可以通过应用免疫测定原理的直接或间接检测方法(例如夹心或竞争性免疫测定或elisa)来检测分析物。
[0087]
在一些实施方案中，为了检测特定蛋白质，亲水区26、30的一个或多个区域可以用
试剂40(诸如抗体、配体、受体或与样品流体中的蛋白质选择性地结合或相互作用的小分子)衍生。例如，为了检测样品中的特定抗原，亲水区26、30的测试区域42可以用试剂(诸如与该抗原选择性地结合或相互作用的抗体)衍生。另选地，为了检测样品流体中特异性抗体的存在，亲水区26、30的测试区域42可以用与该抗体结合或相互作用的抗原衍生。例如，试剂40(诸如小分子和/或蛋白质)可使用与用于将分子固定在珠或载玻片上的化学相似的化学品，或使用用于将分子连接到碳水化合物的化学品，共价连接到亲水区26、30。在替代实施方案中，可通过施加含有试剂的溶液且允许溶剂蒸发(例如，将试剂沉积到亲水区中)来将试剂40施加和/或固定在亲水区26、30中。试剂可以通过物理吸附而固定到多孔基材上，这是通过其他非共价相互作用实现的。
[0088]
某些分析物与一些试剂的相互作用可能不会导致可见的颜色变化，除非分析物先前被标记。本文所公开的装置可被另外处理以添加染色剂或标记的蛋白质、抗体、核酸或其他试剂，它们在结合到设置在样品流动路径32中的试剂40之后结合到目标分析物，这产生可见的颜色变化。例如，装置10可以包括分离区域，该分离区域已经包含染色剂或标记试剂的，并且包括这样的机构，通过该机构，染色剂或标记试剂可以被容易地引入到样品流动路径中，以在其结合到试剂40之后结合到目标分析物。或者，例如，装置10可设置有单独的通道，该通道可用于在目标分析物结合到样品流动路径中的试剂之后，使染色剂或标记试剂从亲水区26、30的不同区域沿着到该目标分析物的样品流动路径32流动到测试区域42中。在一个实施方案中，该流动以一滴水或一些其他流体开始。在另一个实施方案中，将试剂和标记的试剂施加在装置中的相同位置处，例如在沿着样品流动路径32的亲水区26、30中的一者的测试区域42中。
[0089]
在一个示例性实施方案中，elisa可用于以高特异性检测和分析宽范围的分析物和疾病标志物，并且elisa的结果可通过适当选择酶和底物进行比色定量。
[0090]
检测样品流体中的分析物可以包括以下附加步骤：产生指示显影的测试区域42的图像和测定结果的数字数据，以及远程地传输数据用于进一步分析以获得诊断信息或者将测定结果存储在适当的数据库中。一些实施方案还包括可用于在液体沉积之后对装置进行成像以基于装置的比色响应的强度获得关于分析物的量的信息的设备。在一些实施方案中，设备例如经由蜂窝电话通信信道建立与场外人员的通信链路，该场外人员基于由设备获得的图像执行分析。
[0091]
在不旨在进行限制的一些示例性实施方案中，整个测定可以在少于30分钟、20分钟、15分钟、10分钟或5分钟内完成。在一些示例性实施方案中，装置10可以具有约500pm、250pm、100pm、1pm、500fm、250fm或100fm的检测极限。
[0092]
本发明的诊断装置10可用于测定小体积的流体样品。在各种实施方案中，可被测定的流体样品包括但不限于生物样品，诸如尿液、全血、血浆、血清、痰液、脑脊液、腹水、泪水、汗液、唾液、粪便、龈沟液或组织提取物。在一些实施方案中，要测定的流体样品的体积可以是例如来自手指针刺的一滴血液，或例如来自新生儿或小动物的少量尿液样品。在一些实施方案中，样品流体是环境样品，诸如从河流、湖泊、海洋等获得的水样品，或工业流体的样品。装置10还可适用于测定非水性流体样品以检测环境污染。
[0093]
在一些实施方案中，单滴液体(例如，来自针刺手指的一滴血液)足以执行提供简单的是/否答案的测定以确定样品流体中分析物的存在，或者对样品中存在的分析物的量
进行半定量测量，例如，通过执行测定强度与校准比色图表的视觉或数字比较。然而，为了获得液体中分析物的定量测量，通常在装置中沉积限定体积的流体。因此，在一些实施方案中，限定体积的流体(或足够接近限定体积以提供合理精确的读数的体积)可以通过图案化亲水基材12以包括接受限定体积的流体的样品孔来获得。例如，在全血样品的情况下，受试者的手指可以被针刺，然后压在样品孔上直到孔被填满，从而提供限定体积的令人满意的近似。
[0094]
包括在装置10中的测定试剂被选择用于提供样品流体中一种或多种分析物的存在的可见指示。可以使用所公开的装置检测的分析物的来源或性质不是限制性的。示例性分析物包括但不限于毒素、有机化合物、蛋白质、肽、微生物、细菌、病毒、氨基酸、核酸、碳水化合物、激素、类固醇、维生素、药物、污染物、杀虫剂以及上述物质中的任一者的代谢物或抗体。分析物还可以包括任何抗原物质、半抗原、抗体、大分子以及它们的组合。例如，使用所公开的装置的免疫测定可适用于具有特异性结合抗原的已知抗体的抗原。
[0095]
在示例性实施方案中，所公开的装置可用于检测一种或多种病毒抗原、细菌抗原、真菌抗原、或寄生虫抗原、癌抗原的存在或不存在。
[0096]
示例性的病毒抗原可以包括衍生自例如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或戊型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(hiv)、单纯疱疹病毒、埃博拉病毒、水痘带状疱疹病毒(导致水痘和带状疱疹的病毒)、禽流感病毒、sars病毒、mers病毒、爱泼斯坦病毒、鼻病毒、冠状病毒(例如，covid19冠状病毒)和柯萨奇病毒的那些病毒抗原。
[0097]
示例性细菌抗原可包括衍生自例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、幽门螺杆菌、牛链球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、单核细胞增生李斯特氏菌、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、白喉棒状杆菌、伯氏疏螺旋体、炭疽杆菌、蜡样芽孢杆菌、肉毒梭菌、艰难梭菌、伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌、流感嗜血杆菌、百日咳博德特氏菌、鼠疫耶尔森菌、淋病奈瑟氏菌、梅毒螺旋体、菌质属、嗜肺军团菌、伤寒立克次体、沙眼衣原体、痢疾志贺菌和霍乱弧菌的那些细菌抗原。
[0098]
示例性的真菌抗原可以包括衍生自例如脚癣、体癣、股癣、甲癣、卡氏枝孢菌(cladosporium carionii)、粗球孢子菌(coccidioides immitis)、念珠菌属(candida sp.)、烟曲霉菌(aspergillus fumigatus)和卡氏肺囊虫(pneumocystis carinii)的那些真菌抗原。
[0099]
示例性寄生虫抗原包括衍生自例如兰伯氏贾第虫(giardia lamblia)、利什曼虫属(leishmania sp.)、锥虫属(trypanosoma sp.)、毛滴虫属(trichomonas sp.)和疟原虫属(plasmodium sp.)的那些寄生虫抗原。
[0100]
示例性癌抗原可包括例如在结肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、脑癌、皮肤癌(例如，黑素瘤)、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤中表达的抗原。
[0101]
在其他实施方案中，测定试剂可与一种或多种代谢化合物反应。示例性代谢化合物包括例如蛋白质、核酸、多糖、脂质、脂肪酸、氨基酸、核苷酸、核苷、单糖和二糖。例如，测定试剂被选择用于对葡萄糖、蛋白质、脂肪、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子1、抗体和细胞因子中的至少一者的存在作出反应。
[0102]
现在参考图2a至图2b，诊断装置110的另一个实施方案包括的基本上平坦的细长亲水基材112，其具有第一端113、第二端115以及在第一端113和第二端115之间的至少一个
折叠区114。折叠区114将亲水基材112分成第一片状部分116和第二片状部分118，每个片状部分相对于折叠区114占据基本上平行的平面。第一基材部分116包括第一主表面117和第二主表面119，而第二基材部分118包括第一主表面121和第二主表面123。在图2a的实施方案中，基材116的第一部分和基材118的第二部分彼此覆盖在彼此上面，使得相应主表面119和121彼此相邻。
[0103]
第一基材部分116包括第一疏水区124和第一亲水区126，而第二基材部分118包括第二疏水区128和第二亲水区130。疏水区124、128各自抵抗沿着箭头a的方向的流体流，该方向沿着基材部分116、118的厚度或沿着三维诊断装置110的z轴对准。亲水区126、130彼此配准对准，使得置于第一亲水区126(在图2a中未示出)上的流体样品可以使用例如芯吸或毛细管作用沿着样品流动路径132流动，以在第一基材部分116和第二基材部分118之间提供流体连通，使得流体样品芯吸到第二亲水区130中。
[0104]
亲水区126、130中的一者或两者的全部或一部分可包括测试区域142，其中可以为用户显示诊断装置110的分析结果或输出，以及在测试区域142中或与测试区域142流体连通的一种或多种试剂140。设置在样品流动路径132中的一种或多种试剂140被选择用于提供样品流体中分析物的存在、不存在或浓度中的至少一者的指示。在各种实施方案中，试剂140被施加到亲水区126、130中的一者或两者的全部或一部分，可以在装置110的另一部分中并且与流动路径132流体连通，或者可以在将流体样品施加到样品流动路径132之前或之后施加到样品流动路径132。
[0105]
诊断装置110包括在第一基材部分116的第二主表面119上的规则或不规则的网格或网孔状第一连接区154。如在图2c的示例性实施方案中示意性示出的，第一连接区154包括基本上彼此垂直对准的网格线153、155。
[0106]
在一些实施方案中，诊断装置110还包括在第二基材部分118的第一主表面121上的任选网格或网孔状第二连接区156。
[0107]
网格状连接区154、156被构造成在网格线153、155之间包括足够的开放区域160，以允许样品流体沿样品流动路径132芯吸并从第一亲水区126流动到第二亲水区130，同时将第一基材部分116粘附到第二基材部分118并维持亲水区126、130的配准以保留样品流动路径132的对准(图2b)。连接区154、156中的网格线153、155与疏水区124、128一起防止样品流体沿着垂直于样品流动路径132的方向a的方向b流动。
[0108]
在各种实施方案中，连接区154、156可包括上述任何类型的粘合剂，诸如压敏粘合剂、热熔粘合剂、内聚粘合剂等。在一些实施方案中，可以通过喷涂、印刷或使用转移粘合剂来施加粘合剂，这提供足够开放的结构以允许样品流体在装置的层或面板之间的芯吸。
[0109]
现在参考图3a，细长幅材200的一部分包括亲水基材212，该亲水基材包括第一端213和第二端215。幅材200包括多个幅材区270a-270e，它们由分离区域272a-272d分开。在图3a的实施方案中，每个幅材区270a-270e包括疏水区224a-224e和亲水区226a-226e。在一些实施方案中，分离区272没有疏水区，但是这样的布置不是必需的。在图3a的实施方案中，疏水区224a-224e和亲水区226a-226e具有相同的形状，但在一些实施方案中，疏水区域和亲水区域可具有不同的形状，这取决于具体诊断测定的要求。
[0110]
在图3a的实施方案中，幅材区270a和270b还包括围绕亲水区226a、226b的连接区234a、234b。此外，在图3a的实施方案中，幅材区270d包括例如压敏粘合剂(psa)的图案化连
接区254。
[0111]
如图3b所示，图3a的幅材200可以在箭头c的方向上沿着分离区272a-272d折叠，以形成包括叠置且基本上平行的面板270a-270e的诊断装置300。当这样折叠时，连接区234a和234b结合在一起以粘附并维持面板270a-270b的配准，并且图案化连接区254维持面板270c-270d的配准。面板270a-270e的配准维持亲水区226a-226e的对准，这允许样品流体沿着样品流动路径232流动通过亲水区226a-226e。虽然在图3a至图3b中未示出，但是可以使用具有任何合适形状或构型的附加连接区来维持面板270b-270c和270d-270e中的亲水区的对准。在一些实施方案中，机械紧固件(在图3a至图3b中未示出)也可以单独使用或与粘合剂连接区结合使用，以维持面板270a-270e中的任一者或全部的对准。
[0112]
如上所述，一种或多种试剂(在图3b中未示出)可以包括在亲水区226a-226e(图3a)中的任一者或全部中，并且面板270a-270e中的一者或多者可以包括测试区域以指示样品流体中分析物的存在、不存在或浓度中的至少一者。
[0113]
在一些实施方案中(在图3a至图3b中未示出)，每个幅材区270a-270e可以印刷在单独的幅材或幅材区域上。在进一步处理幅材之后，然后可以将各个幅材区270-270e对准，以期望的顺序置于彼此之上，并堆叠以形成合适的诊断装置。然而，在一些情况下，与图3a至图3b中描述的折叠过程相比，这种过程中的对准和堆叠步骤可能增加诊断装置的总制造成本。
[0114]
在又一方面，本公开涉及包括上文所示的诊断装置的实施方案中的任一个实施方案的测定方法。参考图1a至图1b中所示的诊断装置10，示例性测定方法包括将包含分析物的流体样品添加到亲水区26、30，使得样品流体通过毛细管作用沿着样品流动路径32进入并芯吸。在一些实施方案中，还可以将水或缓冲液添加到亲水区26、32以帮助样品流体沿着样品流动路径32移动。
[0115]
亲水区26、30内的测试区域42，或整个亲水区26、30上的视觉或机器检查允许确定流体样品中分析物的存在、不存在或浓度中的至少一者。例如，在一些实施方案中，测定方案产生颜色反应，其包括从黑色到白色的灰度显影，以及检查亲水区26、30内的测试区域42中或整个亲水区26、30内的颜色的显影或强度，以确定分析物的存在、不存在或浓度。
[0116]
在一个实施方案中，可以使用所公开的装置进行elisa测试。该方法可以包括以下步骤：(1)将样品添加到该装置中，其中该样品沿着该样品流动路径32直接芯吸穿过亲水区26、30；(2)将分析物与经标记的抗体沿着流动路径32结合并进入测试区域42；以及将分析物结合到测试区域42中的抗原；以及任选地用缓冲液(诸如pbs)洗涤亲水区26、30以观察测试区域42中的结果。
[0117]
在另一方面，本公开涉及一种试剂盒，该试剂盒包括诊断装置10和可用于对选定分析物执行测定的其他设备。例如，试剂盒可以任选地包括纯化水和/或缓冲液(例如，pbs)的一个或多个小瓶，合适试剂的一个或多个小瓶，用以获得血液样品的装置(例如，进行针刺的装置)，用于收集尿样品或唾液样品或其他体液的装置，或用于将水和/或缓冲液转移至装置的移液管。此外，试剂盒可以包括用于定量颜色反应的说明书或比色图表。
[0118]
现在将在以下的非限制性实施例中进一步描述本公开的设备和方法。
[0119]
实施例
[0120]
实施例1
[0121]
使用flexiproof 100印刷系统(得自英国赫特福德郡的rk工业公司(rk industries,herts,united kingdom))，将柔性版油墨(9418，得自堪萨斯州肖尼的纳兹达尔油墨技术公司(nazdar ink technologies,shawnee,kans))印刷在whatman 1级过滤器(得自新泽西州皮斯卡塔韦的ge医疗生命科学公司(ge healthcare life sciences,piscataway,nj))纸基材上。通过使用38.75微米(250亿立方微米(bcm))，35.4行/厘米(90行/英寸)网纹辊以形成5.08cm(2英寸)直径的圆来完成印刷。在印刷之后，将印刷的纸样品在177℃(350℉)下加热八分钟，并且将油墨通过暴露于fusion高强度uv固化系统(得自英国汉普郡的fusion uv系统公司(fusion uv systems inc,hampshire,united kingdom))的uv辐射来固化，该系统配备有h灯泡并且以1.5米(5英尺)/分钟传送，以在纸样品上形成疏水区。在固化后，通过将染色的去离子水沉积到非印刷区域中并目视检查染色水的扩散来测试印刷的纸样品的性能。将染料添加到水中以帮助观察。
[0122]
图4a至图4b示出用染色水测试后的印刷纸的图像。染色水使大部分未印刷区域饱和，但不会芯吸到印刷区域以及印刷区域边界附近的区域中。该油墨在其中具有颜料颗粒(它们显示为蓝色)，其不沿着纤维芯吸，而油墨的聚合物组分沿着纤维芯吸，从而在印刷图案周围产生疏水区域。灰色水停留在产生的疏水边界处。
[0123]
进行测试以显示纸的体积疏水区域保持足够的流体渗透性。从印刷纸上切下5.08cm(2英寸)直径的圆盘。将纸样品插入标准过滤器外壳中，并且将具有一米水头压力的水管线连接到过滤器外壳，并测量流出量。有关测试结果，参见下表1和图5。
[0124]
表1
[0125]
样品平均流速(ml/s)对照4.56100％易剥离2.3680％易剥离2.2460％易剥离2.08nazdar 94181.70nazdar 10281.90蜡0.23
[0126]
实施例2
[0127]
使用op 1028油墨(得自堪萨斯州肖尼的纳兹达尔油墨技术公司(nazdar ink technologies,shawnee,kans))代替9418油墨，如实施例1所述产生样品。进行测试以显示印刷纸的体积疏水区域保持足够的流体渗透性。从印刷纸上切下5.08cm(2英寸)直径的圆盘。将纸样品插入标准过滤器外壳中，并且将具有一米水头压力的水管线连接到过滤器外壳，并测量流出量。有关测试结果，参见表1和图5。
[0128]
实施例3-5
[0129]
使用剥离油墨uvf03408(uv easy release)(得自明尼苏达州罗杰斯的弗林特集团公司(flintgroup,rogers,mn))代替9418油墨，如实施例1所述产生三个样品。第一样品未稀释。在施加油墨之前，第二样品通过加入20％异丙醇(ipa)溶剂来稀释剥离油墨。在施加油墨之前，第三样品通过添加40％ipa溶剂来稀释剥离油墨。具有含溶剂油墨的样品在室温下干燥15分钟。进行测试以显示印刷纸的体积疏水区域保持足够的流体渗透性。从印刷
纸上切下5.08cm(2英寸)直径的圆盘。将纸样品插入标准过滤器外壳中，并且将具有一米水头压力的水管线连接到过滤器外壳，并测量流出量。有关测试结果，参见表1和图5。
[0130]
比较例1
[0131]
通过在65.6℃(150℉)下熔融batik蜡(可得自加利福尼亚州希尔兹堡的提花产品公司(jacquard products,healdsburg,ca)并将其滴在预热至相同温度的whatman 1级纸上直至饱和小于约5分钟来制备蜡饱和纸。进行测试以显示印刷纸的体积疏水区域保持足够的流体渗透性。从印刷纸上切下5.08cm(2英寸)直径的圆盘。将纸样品插入标准过滤器外壳中，并且将具有一米水头压力的水管线连接到过滤器外壳，并测量流出量。有关测试结果，参见表1和图5。
[0132]
实施例6
[0133]
通过棉签将ch 265自粘粘合剂(得自马里兰州费德勒尔斯堡的瓦尔帕克工业公司(valpac industries,federalsburg,md))手动施加到实施例1中产生的样品两侧的印刷区上。在室温下干燥一小时后，将样品折叠并轻轻压在一起。将染色的水置于样品的一侧，在25秒之后观察到向另一侧的芯吸，表明流体穿过层的输送是成功的。
[0134]
实施例7
[0135]
将粘合剂以开放网孔图案印刷到如实施例1中所述的构型的特定区的疏水印刷区上。
[0136]
表1和图5在相关部分中示出了未印刷纸的流量最高，其次是印刷纸。这表明，印刷纸保持对水的渗透性。通过蜡饱和盘的流量非常低，并且是由于蜡在一米水压下的分层所致。
[0137]
实施例8
[0138]
在定制的柔性版印刷线上，使用24bcm(十亿立方微米)，100行/英寸的网纹辊，以10fpm线速度，以代表5次折叠生物诊断装置阵列的图案，将flint group易剥离涂料(可得自明尼苏达州罗杰斯的弗林特集团公司(flintgroup,rogers,mn))柔性版印刷在12宽的great lakes滤纸卷(相当于#1whatman，601级，可得自密歇根州布隆菲尔德山的大湖过滤器公司(great lakes filters,bloomfield hills,mi))上。
[0139]
油墨在两次通过中在两侧上在线uv固化。从纸卷上切下单个5次折叠装置，并且沿着印刷品之间的未印刷空间折叠。用手将3m喷涂粘合剂(3m spray 77，可得自3m公司)轻轻地喷涂在装置的两侧的疏水区域和亲水区域上。
[0140]
在干燥2分钟后，折叠装置。将染色的水置于顶部亲水圈(用喷涂的粘合剂覆盖)上并使其芯吸。在约50秒内观察到向另一侧的芯吸，表明流体穿过层的输送是成功的。
[0141]
本发明的各种实施方案已进行描述。这些实施方案以及其他实施方案均在以下权利要求书的范围内。