一种沙库巴曲缬沙坦钠中杂质的检测方法及应用与流程

本发明属于药物分析检测。更具体地，涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠中杂质的检测方法及应用。

背景技术：

1、沙库巴曲缬沙坦钠(sacubitril valsartan sodium)由诺华制药有限公司研制开发，主要用于心力衰竭的治疗，能降低心血管病患者的死亡风险，还能降低慢性心力衰竭(nyhaii-iv级)患者和心脏摄血率低患者的住院风险，通常与其他心力衰竭疗法联合使用，以代替血管紧张素转化酶抑制剂(ace抑制剂)或其他血管紧张素ii受体拮抗剂(arb)。沙库巴曲缬沙坦钠含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦。其中，沙库巴曲缬沙坦钠通过lbq657(前药沙库巴曲的活性代谢产物)抑制脑啡肽酶(中性肽链内切酶，nep)，增加脑啡肽酶所降解的肽类水平(例如利钠肽)；同时通过缬沙坦阻断血管紧张素ii的1型受体(at1)，抑制血管紧张素ii依赖性醛固酮释放。在心力衰竭患者中沙库巴曲缬沙坦钠可产生心血管和肾脏作用。

2、沙库巴曲缬沙坦钠原料在合成生产、贮存等环节中都有可能导致杂质生成，引入以下10个杂质：

3、

4、沙库巴曲缬沙坦钠杂质b杂质c

5、

6、

7、其中，沙库巴曲在碱性条件下容易水解产生杂质i，杂质i在碱性条件下与生产中常用溶剂乙酸异丙酯反应生成杂质c或杂质e；沙库巴曲缬沙坦钠在潮湿环境下会水解关环产生杂质k，杂质k水解则生成杂质l；沙库巴曲在碱性条件下与常用溶剂乙酸乙酯反应生成杂质b，沙库巴曲在碱性条件下与常用溶剂乙酸异丙酯反应生成杂质d；同时起始物料在酸性条件下酰胺化关环反应会生成杂质j；另外的，svs-1是制备沙库巴曲缬沙坦钠的关键中间产物。具体杂质b～l产生的路线如下：

8、1、碱性条件下沙库巴曲与残留的乙酸乙酯反应生成杂质b：

9、

10、2、杂质i在碱性条件下与乙酸异丙酯反应生成杂质c：

11、

12、3、碱性条件下沙库巴曲与乙酸异丙酯反应生成的杂质水解生成杂质d：

13、

14、4、杂质i与乙酸异丙酯反应生成杂质e：

15、

16、5、沙库巴曲碱性条件水解产生杂质i：

17、

18、6、起始物料在酸性条件下酰胺化关环反应生成杂质j：

19、

20、7、沙库巴曲缬沙坦钠在潮湿环境下水解关环产生杂质k：

21、

22、8、杂质k水解生成杂质l：

23、

24、可见，沙库巴曲缬沙坦钠在复杂的制备过程中，会产生多种结构相似的杂质，分离难度大。沙库巴曲缬沙坦钠片常用有关物质检测方法，杂质j与杂质l完全不能分离，杂质d无法检出，容易造成漏检问题。另外，中国专利申请cn112611813a公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质测试方法，该方法虽然可以灵敏、准确、精密地测定所述基因毒杂质，但是无法同时测定沙库巴曲缬沙坦钠有效成分的含量，并且只能测定该基因毒性杂质，对于沙库巴曲缬沙坦钠中还含有的其他杂质无法测定，在实际应用中局限性较大。为提高沙库巴曲缬沙坦钠产品的纯度，控制沙库巴曲缬沙坦钠产品的质量，迫切需要提供一种灵敏度高、精密度高、专属性符合要求、分离度好的分析方法，能在同一个条件下同时检测沙库巴曲、缬沙坦及多种沙库巴曲缬沙坦钠杂质，以便能够在后续的工艺中有效控制沙库巴曲缬沙坦钠原料药的质量。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有沙库巴曲缬沙坦钠杂质检测方法部分杂质无法分离、无法检出，检测杂质有限局限性大的缺陷和不足，提供一种灵敏度高、精密度高、专属性符合要求、分离度好，能在一个条件下同时检测多种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的检测方法。

2、本发明的目的是提供所述检测方法在沙库巴曲缬沙坦钠质量监控中的应用。

3、本发明上述目的通过以下技术方案实现：

4、一种沙库巴曲缬沙坦钠中杂质的检测方法，采用高效液相色谱法进行检测，所述高效液相色谱法的条件为：

5、色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶填充色谱柱，检测波长：250～260nm，柱温：45～55℃，流速0.95～1.05ml/min；流动相a：0.08～0.12％三氟乙酸水溶液，流动相b：0.08～0.12％三氟乙酸的乙腈溶液，在以下梯度洗脱条件下进行检测：

6、

7、本发明技术方案在上述特定、同一个色谱条件下，可以同时检测沙库巴曲缬沙坦钠中的有效成分缬沙坦和沙库巴曲，还有10种结构类似的杂质化合物，特别是可以将现有技术中无法分离的杂质j与杂质l完全分离，检测出现有技术无法检出的杂质d；并且，应用本发明提供的方法检测出的杂质峰与沙库巴曲、缬沙坦峰之间分离效果好，方法灵敏度高、精密度高、稳定性好、专属性符合要求、分离度好，能更好地控制沙库巴曲缬沙坦钠的产品质量。

8、进一步地，所述色谱柱为ace c18。

9、优选地，所述色谱柱的规格为4.6mm×150mm，3μm；或其他能效相当的规格。

10、进一步地，所述检测方法中供试品或对照品用50％乙腈制备成溶液再进行检测。

11、更进一步地，所述高效液相色谱法中，进样量为10～20μl。

12、进一步地，所述检测方法同时检测缬沙坦、沙库巴曲和10种杂质，所述10种杂质结构如下：

13、

14、

15、起始原料ii a。

16、更进一步地，所述杂质b、缬沙坦、沙库巴曲的定量限为0.03％，所述杂质e、svs-1、杂质i、杂质j、杂质l、起始原料ii a、杂质k、杂质c、杂质d的定量限为0.04％。

17、进一步地，所述杂质b、缬沙坦、沙库巴曲、杂质e、svs-1、杂质i、杂质j、杂质l、起始原料ii a、杂质k、杂质c、杂质d的检测限为0.02％。

18、更进一步地，缬沙坦、沙库巴曲和10种杂质相互之间的分离度大于等于1.5。

19、另外的，本发明还要求保护所述检测方法在沙库巴曲缬沙坦钠质量监控中的应用。

20、本发明具有以下有益效果：

21、本发明针对沙库巴曲缬沙坦钠中存在的多种杂质，提供了一种沙库巴曲缬沙坦钠中同时检测多种杂质的检测方法。该方法可以在同一个色谱条件下，同时检测沙库巴曲缬沙坦钠中的有效成分缬沙坦和沙库巴曲，还有10种结构类似的杂质化合物，特别是可以将现有技术中无法分离的杂质j与杂质l完全分离，检测出现有技术无法检出的杂质d；并且，应用本发明提供的方法检测出的杂质峰与沙库巴曲、缬沙坦峰之间分离效果好，方法灵敏度高、精密度高、稳定性好、专属性符合要求、分离度好，能更好地控制沙库巴曲缬沙坦钠的产品质量。

技术特征：

1.一种沙库巴曲缬沙坦钠中杂质的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法进行检测，所述高效液相色谱法的条件为：

2.根据权利要求1所述检测方法，其特征在于，所述色谱柱为ace c18。

3.根据权利要求1所述检测方法，其特征在于，所述色谱柱的规格为4.6mm×150mm，3μm。

4.根据权利要求1所述检测方法，其特征在于，所述检测方法中供试品或对照品用50％乙腈制备成溶液再进行检测。

5.根据权利要求1所述检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法中，进样量为10～20μl。

6.根据权利要求1～5任一所述检测方法，其特征在于，所述检测方法同时检测缬沙坦、沙库巴曲和10种杂质，所述10种杂质结构如下：

7.根据权利要求6所述检测方法，其特征在于，所述杂质b、缬沙坦、沙库巴曲的定量限为0.03％，所述杂质e、svs-1、杂质i、杂质j、杂质l、起始原料iia、杂质k、杂质c、杂质d的定量限为0.04％。

8.根据权利要求6所述检测方法，其特征在于，所述杂质b、缬沙坦、沙库巴曲、杂质e、svs-1、杂质i、杂质j、杂质l、起始原料ii a、杂质k、杂质c、杂质d的检测限为0.02％。

9.根据权利要求6所述检测方法，其特征在于，缬沙坦、沙库巴曲和10种杂质相互之间的分离度大于等于1.5。

10.权利要求1～9任一所述检测方法在沙库巴曲缬沙坦钠质量监控中的应用。

技术总结
本发明属于药物分析检测技术领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠中杂质的检测方法及应用。该方法可以在同一个色谱条件下，同时检测沙库巴曲缬沙坦钠中的有效成分缬沙坦和沙库巴曲，还有10种结构类似的杂质化合物，特别是可以将现有技术中无法分离的杂质J与杂质L完全分离，检测出现有技术无法检出的杂质D；并且，应用本发明提供的方法检测出的杂质峰与沙库巴曲、缬沙坦峰之间分离效果好，方法灵敏度高、精密度高、稳定性好、专属性符合要求、分离度好，能更好地控制沙库巴曲缬沙坦钠的产品质量。

技术研发人员：彭国卿,陈雪兰,龚翠云,张泽昀
受保护的技术使用者：株洲千金药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15