一种地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法与流程

本发明涉及药物分析，尤其涉及一种地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法。

背景技术：

1、地氟烷，英文名称为desflurane，化学名为2-二氟甲氧基-1,1,1,2-四氟-乙烷，结构式如下。地氟烷为1992年上市的含氟吸入麻醉药，为异氟烷的氟代氯化合物，沸点较低(23℃)，血气分配系数为0.42，比其他含氟吸入麻醉药均低，故麻醉的诱导及苏醒均较快，易于调节麻醉深度。且其最小肺泡内浓度(mac)为5.6％-6％，故麻醉效力亦较其他含氟吸附麻醉药更低，因此，对循环系统的影响相比其他吸入麻醉药更小，对肝肾功能无损害，被广泛应用于现代麻醉学。

2、

3、现有合成地氟烷的工艺主要为：以异氟烷为原料，以锑盐为催化剂，以氟化氢为氟化剂，经反应、猝灭、洗涤、脱水，得到地氟烷粗品，粗品经精馏提纯获得成品。在制备异氟烷的起始原料二氟一氯甲烷和三氟乙醇，其中，二氟一氯甲烷在3类致癌清单中，三氟乙醇属于中等毒性物质，均可能存留于异氟烷中，进而影响地氟烷的产品质量。同时，地氟烷中还可能含有二氯甲烷、三氯甲烷、二氯氟甲烷及三氯氟甲烷等杂质，现行欧洲药典usp中也记载了上述四种杂质。

4、但是，采用现行usp标准中地氟烷项下有关物质的检测方法进行检测时，地氟烷与其有关物质二氯氟甲烷分离度低，小于1.0，并且不能检测出潜在的基因毒性杂质二氟一氯甲烷及三氟乙醇。为了更好地监控地氟烷或其吸入制剂的质量，保证地氟烷或其吸入制剂产品的临床用药安全，有必要研发一种准确可靠检测地氟烷或其吸入制剂中多种有关物质的方法。

技术实现思路

1、针对现有技术中不能对地氟烷或其吸入制剂中二氟一氯甲烷、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯氟甲烷及三氯氟甲烷等多种杂质同时进行有效检测的问题，本发明提供一种地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法。

2、为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

3、一种地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，所述有关物质为二氟一氯甲烷、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯氟甲烷和三氯氟甲烷，采用气相色谱法进行检测，包括如下步骤：

4、(1)供试品溶液和混合对照品溶液的配制：

5、取地氟烷或其吸入制剂，作成供试品溶液；

6、取二氟一氯甲烷、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯氟甲烷和三氯氟甲烷对照品，用溶剂配制成混合对照品溶液；

7、(2)对所述混合对照品溶液和供试品溶液进行检测，其中，所述气相色谱的条件为：

8、检测器：氢火焰离子化检测器；

9、色谱柱：db-waxetr，60m×0.32mm×1.0μm；

10、柱温：28℃-32℃维持7min-9min，然后以8℃/min-12℃/min的速率升温至90℃-110℃，维持2min-6min，再以15℃/min-25℃/min的速率升温至120℃-160℃，维持3min-5min；

11、进样口温度：170℃-180℃；

12、检测器温度：195℃-205℃；

13、分流比：22-24:1。

14、相对于现有技术，本发明提供的地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，采用气相色谱法，以db-waxetr(60m×0.32mm×1.0μm)为色谱柱，以特定的程序升温方式，配合特定的进样口温度、检测器温度和分流比等气相色谱条件，实现了地氟烷或其吸入制剂中二氟一氯甲烷、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯氟甲烷和三氯氟甲烷六种有关物质的准确检出。且本发明提供的方法专属性强，灵敏度高，线性关系良好，同时，具有良好的准确度和耐用性，能够实现地氟烷或其吸入制剂中潜在多种有关物质的同时检测，作为地氟烷或其吸入制剂中多种杂质的定性、定量检测手段，弥补了现有技术无法对地氟烷或其吸入制剂中多种有关物质同时进行有效检测的空白，更有利于真实反映地氟烷或其吸入制剂的质量，进而有利于降低地氟烷药品的用药安全风险，具有较高的实用价值。

15、进一步地，所述柱温为：30℃维持8min，然后以10℃/min的速率升温至100℃，维持4min，再以20℃/min的速率升温至140℃，维持4min。

16、优选的程序升温方式配合特定的色谱柱，可提高地氟烷与其有关物质二氯氟甲烷的分离度，且使二氟一氯甲烷和三氟乙醇充分检出，实现地氟烷或其吸入制剂中多种有关物质的定量检测。

17、进一步地，进样口温度175℃。

18、进一步地，检测器温度为200℃。

19、优选的进样口温度和检测器温度，可提高地氟烷与各杂质质检的分离度，从而有利于提高检测的准确度和灵敏度。

20、进一步地，分流比为23:1。

21、进一步地，载气为氮气，流速为1.5ml/min-1.9ml/min。

22、优选的，载气流速为1.7ml/min。

23、进一步地，进样方式为自动进样，进样体积为2μl。

24、进一步地，配制混合对照品溶液的溶剂为地氟烷。

25、进一步地，所述混合对照品溶液中二氟一氯甲烷、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯氟甲烷和三氯氟甲烷的浓度分别为35μg/g、35μg/g、12μg/g、24μg/g、36μg/g、36μg/g。

26、需要说明的是，本发明中二氟一氯甲烷选择市售的浓度为994.0μg/ml的甲醇溶液作为二氟一氯甲烷对照品，二氯氟甲烷选择市售的浓度为2000μg/ml的甲醇溶液作为二氯氟甲烷对照品，三氯氟甲烷选择市售的浓度为9991.2μg/ml的甲醇溶液作为三氯氟甲烷对照品，二氯甲烷选择市售的纯度为99.5％的对照品，三氯甲烷选择市售的纯度为99.5％的对照品，三氟乙醇选择市售的纯度为99.507％的对照品。

27、优选的上述气相色谱检测条件，可使地氟烷及其制剂中的主成分与多种杂质之间达到更高的分离度，可以保证各种杂质的有效检出，从而达到有效准确控制地氟烷原料及制剂中有关物质含量的目的。

28、需要说明的是，本发明提供的检测方法适用于地氟烷原料以及吸入用地氟烷制剂中有关物质的检测。

29、本发明提供的检测方法，能够实现地氟烷及其制剂中六种杂质(二氟一氯甲烷、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯氟甲烷和三氯氟甲烷)与主成分之间的有效分离，准确定性及定量检测地氟烷及其制剂中杂质的情况，检出的杂质种类及数量均高于现有方法，从而为提高和更好地控制地氟烷及其制剂药品的质量提供技术支持，保障地氟烷及其制剂用药的临床安全性和有效性，具有较高的实用价值。

技术特征：

1.一种地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，所述有关物质为二氟一氯甲烷、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯氟甲烷和三氯氟甲烷，采用气相色谱法进行检测，包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，所述柱温为：30℃维持8min，然后以10℃/min的速率升温至100℃，维持4min，再以20℃/min的速率升温至140℃，维持4min。

3.如权利要求1所述的地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，进样口温度175℃。

4.如权利要求1所述的地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，检测器温度为200℃。

5.如权利要求1所述的地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，分流比为23:1。

6.如权利要求1所述的地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，载气为氮气，流速为1.5ml/min-1.9ml/min。

7.如权利要求5所述的地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，载气流速为1.7ml/min。

8.如权利要求1所述的地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，进样方式为自动进样，进样体积为2μl。

9.如权利要求1所述的地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，配制混合对照品溶液的溶剂为地氟烷。

10.如权利要求1所述的地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，所述混合对照品溶液中二氟一氯甲烷、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯氟甲烷和三氯氟甲烷的浓度分别为35μg/g、35μg/g、12μg/g、24μg/g、36μg/g、36μg/g。

技术总结
本发明涉及药物分析技术领域，具体公开一种地氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法。本发明采用气相色谱法进行检测，以DB‑WAXETR(60m×0.32mm×1.0μm)为色谱柱，以特定的程序升温方式，配合特定的进样口温度、检测器温度和分流比等气相色谱条件，实现了地氟烷或其吸入制剂中二氟一氯甲烷、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯氟甲烷和三氯氟甲烷的准确检出。且本发明提供的方法专属性强，灵敏度高，线性关系良好，同时，具有良好的准确度和耐用性，能够实现地氟烷或其吸入制剂中潜在多种有关物质的同时检测，弥补了现有技术无法对地氟烷或其吸入制剂中多种有关物质同时进行有效检测的空白，具有较高的实用价值。

技术研发人员：赵翠然,勾佳,靳宏娣,郭永辉,赵东明,张博,王金静,鲍小茹,贾宗英
受保护的技术使用者：河北一品生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16