一种盐酸达泊西汀及其制剂的分析方法与流程

本发明涉及药物分析检测领域，具体涉及一种利用高效液相色谱法分析盐酸达泊西汀有关物质的方法。

背景技术：

1、盐酸达泊西汀(dapoxetine hydrochloride)是达泊西汀的盐酸盐，化学名：(+)-(s)-n,n-二甲基-α-[2-(1-萘氧基)乙基]-苯甲胺盐酸盐，化学结构：

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3、达泊西汀是一种快速起效和代谢的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(ssri)，它可以有效调节中枢神经系统的5-羟色胺水平，进而达到延长射精潜伏期的目的。2009年2月，盐酸达泊西汀片(必利劲priligy)作为治疗18～64岁男性早泄的药物在欧洲首批上市，后于2013年12月进入中国市场。盐酸达泊西汀是世界上首款用于早泄的口服治疗药物同时也是目前唯一被临床认可的早泄治疗药物，具有广阔的市场前景。

4、由于盐酸达泊西汀在合成过程中有可能残留起始物料、中间体及反应副产物等，在贮藏过程中还有可能产生降解产物，因此建立一个有效的盐酸达泊西汀有关物质分析方法，快速准确实现盐酸达泊西汀有关物质的测定，从而保证盐酸达泊西汀的质量可控，在合成和制剂过程的质量控制方面具有重要的现实意义。

5、在食品药品监督管理总局(nmpa)的进口药品注册标准jx20150184中披露了盐酸达泊西汀五个有关物质，如下表1所示：

6、表1：已披露的有关物质

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8、然而，在盐酸达泊西汀的研究中，发现上述杂质研究不充分，还存在未披露的新的杂质，而且上述方法下杂质f峰型较差，检测灵敏度低(见附图6)。因此有必要进一步对其他可能存在的有关物质进行研究并对方法进行改进，以进一步有效控制盐酸达泊西汀的药物质量。

9、盐酸达泊西汀的制备方法已在wo 2008035358、us5292962、cn101 012147、cn1821212、cn101875666、us5068432、us6025517等专利中公开，主要有两种方法：一种是以手性试剂还原形成达泊西汀手性中心再与萘酚或氟萘发生亲核反应，然后成胺再成盐的方法；另一种是拆分方法形成达泊西汀手性中心的方法。第一种方法中的手性试剂常用的有3-(1-萘氧基)苯丙酮、氨基苯甲醇等。对此我们补充了第一种方法下可能的工艺杂质，详见下表2中的杂质e、杂质j、杂质9及杂质20。

10、在对盐酸达泊西汀进行强制降解研究后我们发现其在光照环境下稳定性稍差，主要降解产物有杂质c及两个较大的未知杂质(大于0.1％)，在对未知杂质进行结构确证研究后，我们确定这两个未知杂质分别为下表2中的杂质k与杂质9。

11、表2：盐酸达泊西汀中可能含有的未披露的杂质

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技术实现思路

1、针对现有的分析方法的峰型较差，检测灵敏度低，且杂质研究不充分的问题，本发明提供了一种盐酸达泊西汀及其制剂的分析方法，该方法可以使盐酸达泊西汀工艺及降解杂质有效分离，并且灵敏度高，专属性强，准确度好。

2、本发明提供了一种盐酸达泊西汀有关物质的分析方法，包括以下步骤：

3、采用高效液相色谱法对供试品溶液进行检测；所述供试品溶液中包含盐酸达泊西汀以及杂质；所述杂质包含杂质f、i、c、o、g、e、j、20、k和9中的一种或多种；

4、所述高效液相色谱法采用的色谱柱为4.6*250mm，填料粒度为3.5μm或5μm的c18柱；

5、所述高效液相色谱法采用流动相a和流动性b；流动相a为ph值为7～9，含有0.1％～0.3％三乙胺或二乙胺的缓冲溶液(其中％是指质量分数)；

6、流动相b为腈类溶剂；

7、所述高效液相色谱法采用梯度洗脱；洗脱梯度条件为

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10、在一些实施方式中，所述流动相a为ph值为7，含有0.3％三乙胺的缓冲溶液。

11、在一些实施方式中，所述流动相a为ph值为7，0.3％三乙胺水溶液与磷酸形成的缓冲溶液。

12、在一些实施方式中，所述色谱柱为thermo hypersil gold 4.6*250mm，5μm的c18柱。

13、在一些实施方式中，所述流动相b为乙腈。

14、在一些实施方式中，所述高效液相色谱法采用的检测波长为293nm。

15、在一些实施方式中，所述高效液相色谱法采用的流速为0.5-1.0ml/min；优选地，为0.6ml/min。

16、在一些实施方式中，所述高效液相色谱法采用的柱温为35-45℃；优选地，为40℃。

17、在一些实施方式中，所述高效液相色谱法采用的进样体积为20-40μl；优选地，为20μl。

18、在一些实施方式中，所述供试品溶液中，溶剂为0.1％磷酸水溶液和甲醇形成的混合溶液，优选为体积比为35:65的0.1％磷酸水溶液和甲醇形成的混合溶液。

19、在一些实施方式中，采用自身稀释对照法测定供试品溶液中盐酸达泊西汀以及杂质的含量。

20、优选地，所述自身稀释对照法中，自身对照溶液通过采用稀释剂，将供试品溶液稀释一定稀释倍数后得到，所述稀释倍数可为100倍；所述稀释剂即为上述溶剂。

21、在一些实施方式中，所述高效液相色谱法采用thermo hypersil gold 4.6*250mm，5μm的c18柱为色谱柱，以乙腈、ph值为7，0.3％三乙胺水溶液和磷酸形成的缓冲溶液为流动相，梯度洗脱，检测波长为293nm，流速为0.6ml/min，柱温为40℃，进样体积为20μl进行检测。

22、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

23、本发明所用试剂和原料均市售可得。

24、本发明的积极进步效果在于：本发明所述的方法适用于盐酸达泊西汀及相关杂质的分离和测定，可用于单独检测某一种物质，也可同时分离和检测盐酸达泊西汀及其相关杂质，与现有技术相比，本发明的方法可实现更多盐酸达泊西汀有关物质(包含共10个工艺杂质及降解杂质)的检测，该方法专属性强，灵敏度更高，准确度好，且片剂辅料不干扰检测，可以更好地控制盐酸达泊西汀原料或制剂的质量，具有显著的进步性。

技术特征：

1.一种盐酸达泊西汀有关物质的分析方法，包括以下步骤：采用高效液相色谱法对供试品溶液进行检测；

2.如权利要求1所述的分析方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：

3.如权利要求2所述的分析方法，其特征在于，所述流动相a为ph值为7，0.3％三乙胺水溶液与磷酸形成的缓冲溶液。

4.如权利要求1所述的分析方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：

5.如权利要求4所述的分析方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：

6.如权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述供试品溶液中，溶剂为0.1％磷酸水溶液和甲醇形成的混合溶液。

7.如权利要求6所述的分析方法，其特征在于，所述供试品溶液中，溶剂为体积比为35:65的0.1％磷酸水溶液和甲醇形成的混合溶液。

8.如权利要求1所述的分析方法，其特征在于，采用自身稀释对照法测定供试品溶液中盐酸达泊西汀以及杂质的含量。

9.如权利要求8所述的分析方法，其特征在于，所述自身稀释对照法中，自身对照溶液通过采用稀释剂，将供试品溶液稀释一定稀释倍数后得到，所述稀释倍数为100倍；所述稀释剂即为供试品溶液中的溶剂。

10.如权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述高效液相色谱法采用thermohypersil gold 4.6*250mm，5μm的c18柱为色谱柱，以乙腈、ph值为7，0.3％三乙胺水溶液和磷酸形成的缓冲溶液为流动相，梯度洗脱，检测波长为293nm，流速为0.6ml/min，柱温为40℃，进样体积为20μl进行检测。

技术总结
本发明公开了一种盐酸达泊西汀及其制剂的分析方法。具体地，本发明提供了一种盐酸达泊西汀有关物质的分析方法，包括以下步骤：采用高效液相色谱法对供试品溶液进行检测；所述供试品溶液中包含盐酸达泊西汀以及杂质F、I、C、O、G、E、J、20、K和9中的一种或多种；所述高效液相色谱法采用的色谱柱为4.6*250mm，填料粒度为3.5μm或5μm的C18柱；流动相A为pH值为7～9，含有0.1％～0.3％三乙胺或二乙胺的缓冲溶液；流动相B为腈类溶剂；所述高效液相色谱法采用梯度洗脱。该方法可以使盐酸达泊西汀工艺及降解杂质有效分离，并且灵敏度高，专属性强，准确度好。

技术研发人员：王晓宇,符洁,刘诚,李洁,李程锦,周凯,邓娟,汪洋,刘婷,李雅琦
受保护的技术使用者：武汉九珑人福药业有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17