Merlin蛋白作为分子靶点在制备骨关节炎预防或治疗药物中的应用

本发明属于生物医学，具体涉及merlin蛋白作为分子靶点在制备骨关节炎预防或治疗中的应用。

背景技术：

1、merlin(moesin-ezrin-radixin-like protein)蛋白由神经纤维瘤2型基因nf2(neurofibromin2)编码，是一种细胞骨架相关蛋白，由595个氨基酸组成，分子大小约70kda，属于4.1蛋白超家族。nf2/merlin的结构类似于erm(ezrin-radixin-moesin)蛋白家族，有3个功能结构域：氨基端的ferm结构域，直接与细胞质膜结合；中间的α螺旋结构域；羧基端结构域，这种结构可以将细胞骨架与细胞膜中的蛋白质连接起来。nf2/merlin与细胞膜内外多种蛋白相互作用，调节细胞增殖，影响接触抑制，与肿瘤的发生和转移相关。一直以来，其肿瘤抑制剂功能已为人们熟知，几乎在所有类型的细胞中，都能发现其表达存在，并作为膜相关蛋白发挥其作用——以细胞密度依赖性(cell density-dependent)的方式在膜受体的信号转导中起到守门人的作用。

2、骨关节炎(osteoarthritis，简称oa)是一种最为常见的退行性关节疾病，其患病率随着年龄的增长而增加，对患者的健康和寿命造成严重威胁。随着全球人口老龄化程度的加深，骨关节炎患病率逐年上升，这为医疗及社会造成了巨大的压力和负担。

3、oa的主要病症为关节软骨的渐进性破坏和关节周围骨的改变，并伴有滑膜炎症、骨赘形成和软骨下骨硬化等。其早期临床表现为关节僵硬、疼痛和活动受阻，症状缓慢加剧，晚期发展为关节畸形、局部肿胀、挛缩、肌肉萎缩和肢体畸形。oa的软骨细胞异常增殖，出现肥大形态；软骨基质的形态和组成明显改变，ⅱ型胶原(col2)、蛋白聚糖(aggrecan，简称acan)和水等物质的含量减少，而炎症因子(白介素-1β、白介素-6等)、基质金属蛋白酶(mmp1、mmp3、mmp13等)、adamts5(是具有血栓反应蛋白基序以及去整合素和金属蛋白酶活性的蛋白家族)等组分的含量增加。

4、oa受到内源性和外源性因素的影响，与衰老、肥胖、炎症、关节不稳定、过度的机械外力和创伤性关节损伤等有关。oa的发病机制复杂，具体分子机制尚未研究清楚，目前尚无针对性的预防和治疗方法。因此，研究oa的分子机制能够为oa的预防和治疗提供新思路。

技术实现思路

1、本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供merlin蛋白作为分子靶点在制备骨关节炎预防或治疗药物中的应用。

2、作为优选，merlin蛋白在骨关节炎关节软骨中表达上调。

3、作为优选，merlin蛋白通过激活hedgehog信号通路调控关节软骨稳态，促进骨关节炎发生发展。

4、作为优选，敲除merlin改善骨关节炎引起的关节软骨损伤、软骨下骨病变、关节软骨稳态失调。

5、本发明的第二个目的是提供一种骨关节炎预防或治疗药物，所述药物作用于merlin蛋白。

6、作为优选，所述药物诱导merlin敲除或抑制merlin的表达或功能。

7、作为优选，所述药物还包括医学上可接受的辅料或者载体。

8、本发明的第三个目的是提供以merlin蛋白作为靶分子筛选骨关节炎治疗药物的应用。

9、本发明的第四个目的是提供以merlin蛋白作为检测指标评价骨关节炎治疗药物的应用。

10、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

11、本发明通过构建两种条件性敲除merlin的小鼠，建立骨关节炎模型，并在体外模拟炎症，进行多种组织、细胞、分子实验，首次公开merlin蛋白在oa关节软骨中表达上调，条件性敲除merlin蛋白可以改善oa引起的关节软骨损伤、软骨下骨病变、关节软骨稳态失调。本发明还公开了merlin蛋白借助激活hedgehog信号通路调控关节软骨稳态，从而促进骨关节炎发生发展，是oa预防和治疗的潜在靶点，为oa防治提供了新思路。

技术特征：

1.merlin蛋白作为分子靶点在制备骨关节炎预防或治疗药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，merlin蛋白在骨关节炎关节软骨中表达上调。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，merlin蛋白通过激活hedgehog信号通路调控关节软骨稳态，促进骨关节炎发生发展。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，敲除merlin改善骨关节炎引起的关节软骨损伤、软骨下骨病变、关节软骨稳态失调。

5.一种骨关节炎预防或治疗药物，其特征在于，所述药物作用于merlin蛋白。

6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物诱导merlin敲除或抑制merlin的表达或功能。

7.根据权利要求5或6所述的药物，其特征在于，所述药物还包括医学上可接受的辅料或者载体。

8.以merlin蛋白作为靶分子筛选骨关节炎治疗药物的应用。

9.以merlin蛋白作为检测指标评价骨关节炎治疗药物的应用。

技术总结
本发明提供Merlin蛋白作为分子靶点在制备骨关节炎预防或治疗中的应用。具体地，Merlin蛋白在骨关节炎关节软骨中表达上调，Merlin蛋白通过激活Hedgehog信号通路调控关节软骨稳态，促进骨关节炎发生发展，而敲除Merlin能够改善骨关节炎引起的关节软骨损伤、软骨下骨病变、关节软骨稳态失调。本发明通过构建两种条件性敲除Merlin的小鼠，建立骨关节炎模型，并在体外模拟炎症，进行多种组织、细胞、分子实验，首次公开Merlin蛋白是骨关节炎预防和治疗的潜在靶点，为骨关节炎防治提供了新思路。

技术研发人员：景胡一涵,孙淑怡,俞璇,皮家顺,杨静,吴梦瑞,陈贵钱
受保护的技术使用者：浙江理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/6/26