一种预测注射用醋酸西曲瑞克稳定性的方法及应用与流程

本发明属于制剂的质量检测，具体涉及一种预测注射用醋酸西曲瑞克稳定性的方法及应用。

背景技术：

1、注射用醋酸西曲瑞克是一种合成多肽类药物，是黄体激素释放激素(lhrh)拮抗剂，lhrh可与垂体细胞的膜受体结合，西曲瑞克与内源性lhrh竞争性地结合这些受体，从而控制促性腺激素的分泌(lh和fsh)，用于辅助生育技术中，对控制性卵巢刺激的患者，可防止提前排卵。注射用醋酸西曲瑞克由默克雪兰诺(merckserono)研发，于1999年4月获ema批准在欧洲上市，2000年8月获fda批准上市，2005年2月获得国家药监局批准进入国内市场，是一种无菌冻干制剂。

2、对于冻干制剂冻干曲线的研究，目前主要由研究者根据测得冻干前药液的共晶点，共熔点等物理参数，然后设计系列预冻和升华温度参数，进行样品的制备获得系列样品，再对样品的性状、水分等进行评价，通过这一方式进行冻干曲线参数的筛选。

3、如中国发明专利cn106692078a公开了一种注射用托拉塞米冻干制剂冻干曲线优化的方法，该方法可获得初步合理的冻干曲线参数，使得样品性状良好，但对于最终的冻干曲线的确定，则需要进行稳定性试验，确保有关物质、含量等质量属性在可接受限度范围。因此必要时需要继续调整冻干曲线再进行样品的制备，然后进行稳定性考察，最终选择稳定性最优的样品的冻干曲线，而稳定性试验周期较长，导致整个工艺筛选研究周期较长。

4、注射用醋酸西曲瑞克其原研说明书中明确了处方用量，采用甘露醇作为赋形剂，不同晶型的甘露醇热力学性质存在差异，在常温常压下，热力学稳定性依次为β＞α＞δ。β-晶型是最稳定和常见的晶型，因此商业化辅料产品中主要是β-晶型甘露醇，冻干制剂生产中，β-甘露醇经溶解再冻干后，可能形成不同晶型的甘露醇。

5、迄今为止，尚未有关于不同晶型的甘露醇含量与注射用醋酸西曲瑞克稳定性关系间的相关报道。

技术实现思路

1、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

2、一种预测注射用醋酸西曲瑞克稳定性的方法，通过注射用醋酸西曲瑞克中不同晶型甘露醇的比例来确定。

3、优选地，所述方法包括将醋酸西曲瑞克原料药与不同比例的甘露醇晶型混合，进行稳定性实验，得到不同晶型甘露醇比例与醋酸西曲瑞克原料药稳定性的关系，再根据注射用醋酸西曲瑞克的甘露醇晶型比例，预测注射用醋酸西曲瑞克稳定性。

4、优选地，所述不同晶型甘露醇包括α-甘露醇和δ-甘露醇。

5、优选地，所述α-甘露醇和δ-甘露醇的比例为25-35％:65-75％，注射用醋酸西曲瑞克稳定性最优。

6、优选地，所述稳定性包括脱酰胺杂质含量和总杂质含量。

7、本发明还提供了上述方法在预测注射用醋酸西曲瑞克稳定性中的应用。

8、本发明还提供了上述方法在筛选注射用醋酸西曲瑞克冻干曲线的方法中的应用。

9、优选地，所述筛选注射用醋酸西曲瑞克冻干曲线的方法，包括如下步骤：

10、(1)确定不同晶型甘露醇比例与注射用醋酸西曲瑞克稳定性的关系；

11、(2)配制醋酸西曲瑞克溶液，除菌过滤，设置冻干曲线程序进行冻干，得注射用醋酸西曲瑞克样品；

12、(3)检测注射用醋酸西曲瑞克样品中不同晶型甘露醇含量，根据步骤(1)的关系，确定最优的注射用醋酸西曲瑞克及其冻干曲线。

13、优选地，所述检测采用化学成像法，所述化学成像法为基于振动光谱的成像法，所述振动光谱包括拉曼光谱、红外光谱和太赫兹光谱。

14、更优选地，所述振动光谱为拉曼光谱。

15、优选地，所述醋酸西曲瑞克溶液的制备方法包括将醋酸西曲瑞克溶于醋酸，再加入到甘露醇溶液中，即得。

16、优选地，所述醋酸西曲瑞克与甘露醇的质量比为0.2-0.3:50-60，所述醋酸的体积分数为30-50％，所述醋酸西曲瑞克溶液的浓度为200-300mg/l。

17、更优选地，所述醋酸西曲瑞克与甘露醇的质量比为0.27-0.29:54-55，所述醋酸的体积分数为35-45％，所述醋酸西曲瑞克溶液的浓度为260-300mg/l。

18、优选地，所述除菌过滤需采用2级0.22μm滤膜进行，所述罐装的规格为1-1.5ml/瓶。

19、相比现有技术，本发明有益效果：

20、本发明通过确定注射用醋酸西曲瑞克不同晶型甘露醇的比例与注射用醋酸西曲瑞克稳定性的关系，在冻干曲线筛选研究时，通过测定样品中不同晶型甘露醇比例来筛选稳定性最优的注射用醋酸西曲瑞克及其冻干曲线，不需要进行长期的稳定性试验，极大地缩短冻干曲线筛选研究的周期，具有广泛的应用前景。

技术特征：

1.一种预测注射用醋酸西曲瑞克稳定性的方法，其特征在于，通过注射用醋酸西曲瑞克中不同晶型甘露醇的比例来预测。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括将醋酸西曲瑞克原料药与不同比例的甘露醇晶型混合，进行稳定性实验，得到不同晶型甘露醇比例与醋酸西曲瑞克原料药稳定性的关系，再根据注射用醋酸西曲瑞克的甘露醇晶型比例，预测注射用醋酸西曲瑞克稳定性。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述不同晶型甘露醇包括α-甘露醇和δ-甘露醇，所述α-甘露醇和δ-甘露醇的比例为25-35％:65-75％，注射用醋酸西曲瑞克稳定性最优。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述稳定性包括脱酰胺杂质含量和总杂质含量。

5.一种如权利要求1-4任一项所述的方法在预测注射用醋酸西曲瑞克稳定性中的应用。

6.一种如权利要求1-4任一项所述的方法在筛选注射用醋酸西曲瑞克冻干曲线的方法中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述筛选注射用醋酸西曲瑞克冻干曲线的方法，包括如下步骤：

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述醋酸西曲瑞克溶液的制备方法包括将醋酸西曲瑞克溶于醋酸，再加入到甘露醇溶液中，即得。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述醋酸西曲瑞克与甘露醇的质量比为0.2-0.3:50-60，所述醋酸的体积分数为30-50％，所述醋酸西曲瑞克溶液的浓度为200-300mg/l。

10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述检测采用化学成像法，所述化学成像法为基于振动光谱的成像法，所述振动光谱包括拉曼光谱、红外光谱和太赫兹光谱。

技术总结
本发明属于制剂的质量检测技术领域，具体涉及一种预测注射用醋酸西曲瑞克稳定性的方法及应用。本发明为一种预测注射用醋酸西曲瑞克稳定性的方法，通过注射用醋酸西曲瑞克中不同晶型甘露醇的比例来确定。本发明通过确定注射用醋酸西曲瑞克不同晶型甘露醇的比例与注射用醋酸西曲瑞克稳定性的关系，在冻干曲线筛选研究时，通过测定样品中不同晶型甘露醇比例来筛选稳定性最优的注射用醋酸西曲瑞克及其冻干曲线，不需要进行长期的稳定性试验，极大地缩短冻干曲线筛选研究的周期，具有广泛的应用前景。

技术研发人员：张娜,谢治平,林桂坤,陈艳丽
受保护的技术使用者：福州华为医药技术开发有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/6/20