BRD4作为TNBC预后标志物及其抑制剂在制备治疗药物中的用途

本发明涉及生物医药制备领域，具体涉及一种三阴性乳腺癌预后标志物及其抑制剂在制备治疗药物中的用途。

背景技术：

1、tnbc是指三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer)。brd4即含溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,brd4)是一种乙酰基结合蛋白，识别乙酰化组蛋白作为启动子，属于溴结构域和末端外结构域(bromodomain and extra-terminaldomain，bet)蛋白家族。该家族还包括brd2、brd3和brdt成员。brd4作为支架、超级增强子的成核子或激酶，在调节基因转录和表观遗传修饰方面具有很强的功能。在bet家族中，brd4具有与阳性转录延伸因子b(p-tefb)密切结合的独特特性，以介导rna pol ii磷酸化，从而引发下游转录。myc的转录强烈依赖brd4的调控。其他一些研究证实了其在维持染色质乙酰化状态方面的组蛋白乙酰转移酶样功能。这有利于相邻基因的频繁转录。此外，brd4磷酸化rna pol iictd并停止转录释放。

2、有文献报道，在适应性免疫中，bet免疫抑制在brd4与arginase1、il-6、retnlb和chia启动子结合的过程中启动。抑制brd4可改善sirp-α介导的吞噬作用，从而减轻黑色素瘤的侵袭。bet抑制剂与抗pd-1或抗pd-l1药物联合使用时，能够在全身起作用的同时，激发局部抗肿瘤免疫，从而有效抑制肿瘤生长。在前列腺癌小鼠模型中，jq1联合抗ctla-4药物治疗被观察到提高了cd8/treg细胞的比率。目前报道大多集中在brd4抑制剂与其他抗癌药的联合用药效果，但jq1单剂量治疗尚未得到较好的验证。对brd4的研究大多集中在机理方面，对其实际应用报道甚少。

技术实现思路

1、为克服以上技术缺陷，本发明使用生物信息学工具，研究brd4在多种癌症中的表达水平，发现brd4在三阴性乳腺癌中表达明显高于其他乳腺癌亚型，具有作为预测三阴性乳腺癌预后的生物标志物的应用价值。单剂量使用bet抑制剂jq1对tnbc细胞具有较明显的抑制作用。

2、由此，本发明公开了以下几种关于应用的技术方案：

3、1.brd4作为三阴性乳腺癌预后标志物的用途。

4、2.brd4在制备检测三阴性乳腺癌预后试剂盒中的用途。

5、3.brd4抑制剂jq1在制备治疗三阴性乳腺癌药物中的用途。

6、相对于现有技术，本发明研究发现brd4在肿瘤细胞和间质细胞中存在差异表达，尤其在单核巨噬细胞中表达丰富。这些变异可能导致包括acc、lgg、meso和skcm在内的癌症预后较差，尽管其基因组在泛癌范围内发生变化的概率很低(5％)。brd4与免疫调节因子如cd274、tgfbr1和il-6r的相关性方面得到了一致的结果。试验证明：在本发明研究的数据集中，包含8例接受化疗的原发性乳腺癌(brca)患者的2472个细胞，brd4主要表达在brca微环境中的恶性细胞中。且brd4在tnbc中的表达水平明显高于其他乳腺癌亚型，具有作为预测三阴性乳腺癌预后的生物标志物的应用价值。可通过以brd4为标志物，制备试剂盒用于检测tnbc患者肿瘤细胞中brd4的表达高低，判断tnbc的预后情况。试验证明单剂量使用bet抑制剂jq1对tnbc细胞具有较明显的抑制作用，可证明抑制剂jq1对tnbc细胞敏感度较高。

技术特征：

1.含溴结构域蛋白4作为检测评估三阴性乳腺癌预后标志物的用途。

2.含溴结构域蛋白4在制备检测三阴性乳腺癌预后试剂盒中的用途。

3.含溴结构域蛋白4抑制剂jq1在制备治疗三阴性乳腺癌药物中的用途。

技术总结
本发明属于生物医药制备领域。本发明公开了BRD4在作为三阴性乳腺癌预后标志物及制备检测评估三阴性乳腺预后效果的试剂盒中的用途，并进一步公开BRD4抑制剂JQ1在制备治疗三阴性乳腺癌药物中的用途。本发明研究发现BRD4在TNBC中的表达水平明显高于其他乳腺癌亚型，具有作为预测三阴性乳腺癌预后的生物标志物的应用价值，并进一步证明BET抑制剂JQ1对TNBC细胞具有较明显的抑制作用。

技术研发人员：姚燕丹,鲍燕,刘穗萍,王家维,马雨凡
受保护的技术使用者：中山大学孙逸仙纪念医院
技术研发日：
技术公布日：2024/10/28