细胞焦亡相关基因在结直肠肿瘤免疫检查点抑制剂疗效预测中的应用

本发明涉及结直肠肿瘤治疗，具体为细胞焦亡相关基因在结直肠肿瘤免疫检查点抑制剂疗效预测中的应用。

背景技术：

1、结直肠癌(colorectal cancer，crc)发病率和死亡率均较高，已严重危害人民的身心健康。免疫检查点抑制剂已被批准用于治疗dmmr/msi-h结直肠癌患者(约仅占15％)，但其余大多数mss结直肠癌患者未能获益。抗肿瘤免疫逃逸在免疫治疗抵抗中起关键作用，但形成机制尚未阐明。因此，深入剖析结直肠癌免疫逃逸的调控机制，寻找科学有效的预测免疫治疗疗效模型，对于免疫治疗的个体化治疗及精准提高免疫治疗疗效尤为关键。

2、细胞焦亡是一种由多种刺激引发的炎症性程序性细胞死亡，在肿瘤、感染性疾病、代谢性疾病和动脉粥样硬化疾病的发展中发挥重要作用。与非炎症性细胞凋亡不同，细胞焦亡导致特征性改变，包括胞质肿胀、胞膜孔隙形成和炎症因子释放，从而引发炎症反应。研究表明，细胞焦亡可以通过释放细胞因子募集免疫细胞到肿瘤微环境中，协调增强免疫细胞的抗肿瘤活性，即细胞焦亡诱导的炎症反应可激活抗肿瘤免疫和增强免疫治疗敏感性。因此肿瘤细胞焦亡水平与免疫检查点治疗疗效密切相关。因此，我们基于细胞焦亡相关基因构建模型，预测抗肿瘤免疫反应及免疫治疗疗效。

技术实现思路

1、本发明提供了细胞焦亡相关基因在结直肠肿瘤免疫检查点抑制剂疗效预测中的应用，通过细胞焦亡相关基因作为标志物基因，基于其表达量判定焦亡水平，可用于有效预测所述对象肿瘤免疫检查点抑制剂的治疗疗效，从而有效甄别对免疫检查点抑制剂治疗敏感的人群，提高结直肠肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的响应率。

2、有鉴于此，本发明的方案为：

3、本发明的第一个方面，在于提出基因表达量检测试剂在制备结直肠肿瘤免疫检查点抑制剂治疗疗效预测产品中的应用，所述基因包括gsdmd、gsdme、nlrp3、caspase-3、caspase-1。

4、进一步地，所述疗效预测产品包括所述基因表达量参考线。当基因表达量总量高于参考线则判定为高焦亡，低于参考线则判定为低焦亡。由于焦亡水平越高，结直肠肿瘤免疫检查点抑制剂治疗疗效越好，进而预测免疫治疗疗效。

5、进一步地，所述检测试剂包括通过核酸测序技术、核酸杂交技术、色谱技术、质谱技术、数字成像技术、蛋白免疫技术、染料技术、和/或二代测序技术检测样本中所述基因表达量的试剂。

6、优选地，所述检测试剂为抗体；所述疗效预测产品用于gsdmd、gsdme、nlrp3、caspase-1和caspase-3的免疫组化评分并计算评分之和。

7、优选地，所述免疫组化评分为：ihc score＝细胞染色强度评分×阳性细胞百分比评分。

8、优选地，所述疗效预测产品包括免疫组化评分参考线；所述参考线以免疫组化评分标准取值范围的中位数作为取值。

9、进一步地，所述免疫检查抑制剂为pd-1或pd-l1阻断剂，包括多肽、单克隆抗体、或化学合成的小分子抑制剂。

10、本发明的第二个方面，在于提出结直肠肿瘤免疫检查点抑制剂治疗疗效预测系统，包括：

11、基因表达量检测单元：用于检测包括gsdmd、gsdme、nlrp3、caspase-3、caspase-1基因的表达量；

12、焦亡水平判定单元：用于计算基因表达量之和，并结合对比参考线判定肿瘤焦亡水平；

13、疗效预测单元：用于基于焦亡水平预测疫检查点抑制剂治疗疗效。

14、进一步地，所述基因表达量检测单元用于gsdmd、gsdme、nlrp3、caspase-1和caspase-3的免疫组化评分并计算评分之和。

15、优选地，所述参考线以免疫组化评分标准取值范围的中位数作为取值。

16、与现有技术相比，本发明具备以下有益效果：

17、本发明通过检测相关基因gsdmd、gsdme、nlrp3、caspase-3、caspase-1的表达量能够区分焦亡水平，通过焦亡水平的高与低可以有效预测所述对象对免疫检查点抑制剂的治疗疗效，从而有效甄别对免疫检查点抑制剂治疗敏感的人群，提高结直肠肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的响应率。

技术特征：

1.基因表达量检测试剂在制备结直肠肿瘤免疫检查点抑制剂治疗疗效预测产品中的应用，其特征在于，所述基因包括gsdmd、gsdme、nlrp3、caspase-3、caspase-1。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疗效预测产品包括所述基因表达量参考线。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述检测试剂包括通过核酸测序、核酸杂交、色谱、质谱、数字成像、蛋白免疫、染料、和/或二代测序技术检测样本中所述基因表达量的试剂。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述检测试剂为抗体；所述疗效预测产品用于gsdmd、gsdme、nlrp3、caspase-1和caspase-3的免疫组化评分并计算评分之和。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述免疫组化评分为：ihc score＝细胞染色强度评分×阳性细胞百分比评分。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述疗效预测产品包括免疫组化评分参考线；所述参考线以免疫组化评分标准取值范围的中位数作为取值。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫检查抑制剂为pd-1或pd-l1阻断剂，包括多肽、单克隆抗体、或化学合成的小分子抑制剂。

8.结直肠肿瘤免疫检查点抑制剂治疗疗效预测系统，其特征在于，包括：

9.根据权利要求8所述的预测系统，其特征在于，所述基因表达量检测单元用于gsdmd、gsdme、nlrp3、caspase-1和caspase-3的免疫组化评分并计算评分之和。

10.根据权利要求8或9所述的预测系统，其特征在于，所述参考线以免疫组化评分标准取值范围的中位数作为取值。

技术总结
本发明公开了细胞焦亡相关基因在结直肠肿瘤免疫检查点抑制剂疗效预测中的应用，通过检测相关基因GSDMD、GSDME、NLRP3、caspase‑3、caspase‑1的表达量能够区分焦亡水平，通过焦亡水平的高与低可以有效预测所述对象对免疫检查点抑制剂的治疗疗效，从而有效甄别对免疫检查点抑制剂治疗敏感的人群，提高结直肠肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的响应率。

技术研发人员：张涛,赵磊,张德均,李丽莎,喻远航,张佩燚,郑锦戈,林振宇,于丹丹,任精华,汪海虹
受保护的技术使用者：华中科技大学同济医学院附属协和医院
技术研发日：
技术公布日：2024/9/9