PCBP1基因L100Q位点突变在结直肠癌耐药中的用途

本发明涉及生物医药，具体涉及一种pcbp1基因l100q位点突变在结直肠癌耐药中的用途。

背景技术：

1、结直肠癌(colorectal cancer，crc)是全球第三大高发实体肿瘤。ii期结肠癌且具有高危因素(组织学分化差且为错配修复正常或微卫星稳定、t4、血管淋巴管浸润、术前肠梗阻、肠穿孔、标本检出淋巴结不足或少于12枚、神经侵犯、切缘阳性或无法判定)者及iii期crc患者，建议辅助化疗。化疗方案推荐选用以奥沙利铂为基础的capeox或folfox方案或者单药5-fu/lv、卡培他滨。而对于晚期或转移性crc患者所选择的化疗药物中，也是以奥沙利铂或5-fu为基础的。

2、crc患者对奥沙利铂或5-fu存在临床耐药。目前已有研究揭示了奥沙利铂或5-fu耐药的部分机制，包括dna修复机制的改变、肿瘤细胞中代谢途径的变化以及药物与细胞dna结合能力的降低等。通过探索这些机制，可以为克服奥沙利铂或5-fu耐药提供新的靶点和策略。近年来，随着对肿瘤耐药分子机制的深入理解，针对crc的治疗也趋向于个体化。基于肿瘤分子特征的筛选和定向治疗，正成为crc治疗的研究热点。这些研究主要集中在以下几个方面：免疫治疗已成为crc治疗的重要组成部分。已有临床试验表明，免疫治疗药物如pd-1和pd-l1抑制剂可能对某些奥沙利铂耐药的crc患者有效；针对crc特定变异的靶向治疗也是个性化治疗的重要方向。例如，针对ras和braf突变的靶向药物已在临床试验中显示出一定的疗效；通过对crc患者的基因组和转录组进行深入研究，研究者们正寻找与奥沙利铂或5-fu耐药相关的新的生物标志物，以便更好地预测患者对治疗的响应，并开发新的治疗策略。总的来说，crc个性化治疗以克服奥沙利铂或5-fu耐药的研究正在不断深入。

3、然而，尽管crc个性化治疗以克服奥沙利铂或5-fu耐药取得了一些进展，但仍然存在一些技术缺点和挑战：1)治疗效果的预测准确性不足：目前的预测模型和生物标志物尚未能够准确地预测患者对治疗的响应；2)耐药机制的复杂性：奥沙利铂耐药机制非常复杂，涉及多种分子通路和生物学过程，目前研究还不够深入，这限制了针对耐药性的治疗策略的开发；3)成本和可及性：一些个性化治疗技术和药物的成本较高，并且可能并不是所有地区和患者都能够轻易获得。这限制了这些治疗策略的普及和应用范围；4)治疗方案的个性化程度不高：尽管个性化治疗的概念被广泛认可，但实际上在临床实践中，仍然存在着一定程度的标准化治疗。个体患者的基因型、表型和环境因素等方面的差异并没有充分被考虑到。

4、综上所述，虽然个性化治疗在克服奥沙利铂或5-fu耐药的crc治疗中具有潜在的优势，但目前仍存在着一些技术缺点。未来的研究需要集中在肿瘤分子特征筛选、针对特异性肿瘤靶点制定个体化治疗策略的方向上。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种pcbp1基因l100q位点突变(l100位点t点突变为a)在结直肠癌耐药中的用途。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

3、第一方面，本发明提供了一种将pcbp1基因l100q位点突变在制备评估结直肠癌耐药风险的生物标志物中的用途。

4、第二方面，本发明提供了一种将pcbp1基因l100q位点突变作为靶点在制备治疗和/或预防结直肠癌耐药的药物中的用途。

5、第三方面，本发明提供了一种将pcbp1基因l100q位点突变作为抗结直肠癌耐药的药物的筛选标记的用途。

6、第四方面，本发明提供了一种将pcbp1基因l100q位点突变作为靶点在制备肿瘤耐药的诊断试剂中的用途。

7、第五方面，本发明提供了一种将靶向pcbp1基因l100q位点突变的抑制剂在制备抗结直肠癌耐药的药物中的用途。

8、本发明发现rna或dna连接蛋白(poly(rc)-binding protein 1，pcbp1)基因l100q突变(l100位点t点突变为a)能促进crc肿瘤细胞干性，并导致crc对奥沙利铂和5-fu耐药，相对于野生型pcbp1、pcbp1 l100p(l100位点t点突变为c)、pcbp1 l100r(l100位点t点突变为g)在细胞水平上能显著促进crc对奥沙利铂或5-fu的耐药能力。本发明提供了一个导致crc对奥沙利铂和5-fu耐药的靶点(pcbp1基因l100q位点突变)，并可用于指导crc患者个性化治疗。

9、作为本发明所述的用途的优选实施方式，所述耐药为耐化疗药物。

10、作为本发明所述的用途的进一步的优选实施方式，所述化疗药物为铂类化疗药和/或5-fu。

11、作为本发明所述的用途的更进一步的优选实施方式，所述铂类化疗药为顺铂或奥沙利铂。

12、第六方面，本发明提供了一种评估结直肠癌耐药风险的试剂盒，所述试剂盒包括检测pcbp1基因的l100q位点突变的试剂。

13、作为本发明所述的试剂盒的优选实施方式，所述耐药为耐化疗药物。

14、进一步的，所述化疗药物为铂类化疗药和/或5-fu。

15、更进一步的，所述铂类化疗药为顺铂或奥沙利铂。

16、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

17、本发明首次发现pcbp1基因l100q位点突变能促进crc肿瘤细胞干性，并导致crc对奥沙利铂和5-fu耐药。相较于野生型pcbp1，pcbp1基因l100q位点突变能显著促进crc肿瘤球形成能力，而pcbp1基因l100p或l100r位点突变则对crc肿瘤球形成能力无影响；pcbp1基因l100q位点突变能显著影响crc肿瘤细胞干性相关蛋白(epcam/oct4/sox2/numb)的表达；pcbp1基因l100q位点突变在crc肿瘤细胞系(rko)中能显著提高奥沙利铂的ic50，从而促进crc肿瘤细胞系对奥沙利铂的耐药；pcbp1基因l100q位点突变在crc肿瘤细胞系(rko)中能显著提高5-fu的ic50，从而促进crc肿瘤细胞系对5-fu的耐药。pcbp1基因l100q位点突变能显著促进crc肿瘤细胞干性，并导致crc对奥沙利铂和5-fu耐药，可做为针对crc奥沙利铂或5-fu耐药患者的潜在治疗位点，该潜在靶点可用于指导crc患者个性化治疗具有广阔的应用前景和重要的临床价值。

技术特征：

1.pcbp1基因l100q位点突变在制备评估结直肠癌耐药风险的生物标志物中的用途。

2.pcbp1基因l100q位点突变作为靶点在制备治疗和/或预防结直肠癌耐药的药物中的用途。

3.pcbp1基因l100q位点突变作为抗结直肠癌耐药的药物的筛选标记的用途。

4.pcbp1基因l100q位点突变作为靶点在制备肿瘤耐药的诊断试剂中的用途。

5.靶向pcbp1基因l100q位点突变的抑制剂在制备抗结直肠癌耐药的药物中的用途。

6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，所述耐药为耐化疗药物。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述化疗药物为铂类化疗药和/或5-fu。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述铂类化疗药为顺铂或奥沙利铂。

9.一种评估结直肠癌耐药风险的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括检测pcbp1基因的l100q位点突变的试剂。

10.根据权利要求9所述的试剂盒，其特征在于，所述耐药为耐化疗药物。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，公开了一种PCBP1基因L100Q位点突变在结直肠癌耐药中的用途。本发明提供了PCBP1基因L100Q位点突变在制备评估结直肠癌耐药风险的生物标志物、作为靶点在制备治疗和/或预防结直肠癌耐药的药物、作为抗结直肠癌耐药的药物的筛选标记、作为靶点在制备肿瘤耐药的诊断试剂中的用途。PCBP1基因L100Q位点突变能显著促进结直肠癌肿瘤细胞干性，并导致结直肠癌对奥沙利铂和5‑FU耐药，可做为针对结直肠癌奥沙利铂或5‑FU耐药患者的潜在治疗位点，该潜在靶点可用于指导CRC患者个性化治疗具有广阔的应用前景和重要的临床价值。

技术研发人员：吴小剑,陈东雯,胡佩珊,高峰,蔡泽荣,陈钰锋,黄欣欣,陈冲
受保护的技术使用者：中山大学附属第六医院
技术研发日：
技术公布日：2024/11/14