专利名称：用检查母体血液的非侵入性方法发现唐氏综合症的方法和设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种在产前检査中发现胎儿唐ft錄合症(2 1三染色 体)的方法.i^M涉及到其它罕见询、但可检拥到的染色体的三 染色体如2 3三染色体和J S三染色体，更具#^说，本发明涉及一 种通过測量孕妇血液中人绒毛胰促性腺激棄(H 0 CT)'的游离e —亚 单位的舍量来提离检査唐氏錄合症中的发现率的方法.背景技术唐氏综#,亦称2 2三染色傲AT重精神发有迟缓的最fii 的先夭性原因，唐氏錄余fe通常釆用一种包括羊腆穿刺术和染色质组 型的渗断方法来确定.但这种诊断方法是便入性的，会对孕妇和胎儿 带来危险.羊胰穿刺术和染色质组型不作为对所有孕妇进行常规检査 的方法，当使用这糊入性诊断方舰明錯孕妇带来危险时，可以 ^ 一种戚多种检査方法代替逸种ftA性方法进行诊断，唐氏综^€的发生率随母亲年龄的增加而急速增加.以往对于唐 氏錄錄的产前研究一直集中于年龄在3 S岁以上的孕妇，赵传龄段，唐氏综余昆的危险接近lfefe过用于发M氏综a的渗断方法所带来的危险，因此,产前检査的标准方法一直包括以孕妇年龄为基准挑选出作举M刺渗断的孕妇，但年餘並不絲分的检錄振，因 为对S《的聚可能处于危险中的孕妇、即年龄为3 5岁或更大的孕妇进行羊膜穿刺和染色质组型只t^l^有唐氏练咖昆妊拔的2 O多左右，生&由于IE^际临床实践中，只有大约一半的年龄在3 5岁戎以 上的孕妇辨膽刺和染色质组齓所以在j^t发现的唐絲械妊拔低于1"，! 9 4年,有人发现了母体血液中低的a —胎儿蛋自(A y !> ) 衬与胎JUI氏錄^t坷的絲.例如參见"An assooiatioii Detween low maternal seru边aipba—fe七oproi;ein and fetal Chromosomal al3Zioriaaii ties " t (母体血 清ex —胎儿蛋白的低会dt与胎儿染色体异常之问的伴随关系)豕 MerKatz ，他cri等A4h Am,J。0》stet,Gyneo01, J" :多S 6, 19 8 4,该公开内容afiit引用被结合到本申请中，该文 中记载了其它一些三染色仏特别是！3三汆色体和1 S三染色体,也与母体血液中A;p:p舍量低有关，这些其它的染色体中的三染色体 的发生率(分别为五千分之一和六千六百分之—)逸低于2 i三染色体(麿氏錄合症)一般的先验患病率，伹由于这些其它的染色体中的三染色俩毗ATP讨低有关，因此，这些染色体的异常也可利用 本文所描述的母体血液A P P和H C G的游离e —亚单位和可能的其 它指标的检查方案被发现，本领械的专业人员显然也可以用这里描述 的用于2 J三染色体的方案用于发现J 3三染色体和1 S三染色体，母体血液中a t :p舍量低与胎AJf氏錄合症有关]^一发现使我们有 可能在那M氏錄械发痏率约为s o多的年轻的、看^(乎不患辨 的家庭中采用非^A性的血液检査试验来发现康氏錄^fe病例. 计，糊以母体血液A P P (作为一个松査指标)1妫基础的检赋 验^ft胎JUIf氏练余fe的产前发现丰达到总病例的2 0 %左右 另一种检主方:^fe括測量母体血液中非錄合的鲻三酵(u 3C )的例如參见"MaternalDiood soTeening for Down syndrome in early pregnancy"(母亲血浓检査在早期妊效对发鄉氏錄械)，节a"等AiP， British jo訓ai 0f 0*b si;,i;rios and 0yao001 Qg7 ( BMJ* )/Voluna 9 5, April 1夕S S,其公开内容^it专l用被结合到本申请中，但对 P 2!的《 值^*检来提#""个粗劣的基准. 近，发瑰母体血液中E 0 S贪it的提离、B 0 G的a—亚举位 含量的提离(BOG由两个亚单位组成，以下分别称a —E G a和p 一H P G)与胎A^氏錄^之问的关联性，例如参见"Abnormal Maternal Seru迈 Chorionic Gonadotropin Levels in Pregnancies With 7et"l Ohromosome ADnor边ali七ies "(胎儿染色体异常妊娠中母体血清的绒毛胰促 錄激素讨异常)豕B gart Pandian和Jtmes Prenatal Diagnosis , "Vol 7, 6 2 3 — 6 3( (! 9 S 7 〉，其^^的内容舰引用被结合到本申请中，在 Bogart的文章中，糾了利用毋体血液中EC (J和HO CJ的a —亚单位合Jt的提离絲现大约6 8多的染色体异常的胎儿，而这些结 论是通aW怀孕:t s—2 5周6We拔进行研究而得到的，而且这些患病病辨似乎是那些事先6被识别为可能悉唐氏錄合&的妇章.如，逸"^说，舰鹏母体血液中的BO G值的检炒 法通常旨及对EO G的测it,附加i&^^ta — H0 a的测量.虽^at些检査方法确能发现康氏錄a,伹是还赘要和希望一种发现更离百分比的胎JUt氏錄^fe病例的方法.本发明人发现了先前^道的母体血液中游离e—B 0 G含量的提离与胎A^氏錄4^之间的关联性.还发现了先前不知道的母体血液糊商e —H fl ^Ht及A s^t与膽jUt氏錄4^t问的关联性，本发明A^发现了先前不知道瞬体血液中游离e—Ho CJ讨 ;^体血液中未受锁的Ho 0^M之比与胎AJt氏综^昆之间的 关联性，我还进一步发现了采用一种多变景判别式分析法可以提离下 面所说检査方法在一选定的患病* 止值下的发现率，这种方法利用 母体血液中游离e—HcG舍量，或利用母体血液中游离的e —ec 9^t和af、含4,成二者中任付一个的对数，戎两者的对数,特别是在孕龄也被当作一个变量加入到判别式分析法中，发现率的提 离更明显，孕齡指孕妇怀胎儿的周数，发现率是指在一^定的患病率截止偟下正确:l^现为唐^合症病例的百分比，患病率截止值将在后面更详细触以说明.判别式分析法总的来iJL^/^的，种多变 量分析方法，涉及到用单一变i的患病率(J^l;险率)估计法桥听究 对象分为二个或更多个小组，判别式分析法有时也被描a^是一种构 成独立变量线性组合的方法，邻将衡ft夸小组差异的问超简化成一个 单变量问趙，当某个问趙中仅包含一个变量时也能运用判别式分析法.关于判别式分析法的一般性讨论可见"Marketing Re search " (销H研究h OHurcHiil , G,A., uryaen, "7 6,笫 ;t 5聿P, 5 3 0 S4 3,该公开内容通过引用被结舍到本申清中, 我发现M体血液中游离e — HO G的舍4、未受损的HO G含4、 ，离e—HO G对未受,HO G衬的比值、ATS合量、UE舍量唐氏综合症的检査方法相t发现胎^yr氏錄合症的百分比更高，假阳性率更低.^it现，敏仅仅浏妙体血液中游离e —b c cj的^ft和atp含4,並将r^各自的对数与孕龄经过多变量判别式分 浙法进行m,仍可发现更多数目的胎AJt氏錄*病例.这些及其明的概述部^详细裙述部分中将^分Jtt 以说明.发明内容本发明的一个貝的是l^4与其它B知的产前检耷方法相比, ^^定假阳性率的愤况下能发现更离百分比的胎儿唐氏錄^fe的检耷 方法和步樣，本发明另一个目的是，一种^^定的发现率条件下比其它 方法M更低假阳性率的检査胎儿唐氏综^fe的方法和步猓，本发明的一个更进一步的目的是将多变Jt判别式分析M用于检 査唐氏练舍症的方法中，以使胎儿唐氏综合症的发现率更高,假阳性 率更低，本发明另一个目的是提供一种 测**体血液中游离3 —H 0 G的含量来检查胎儿唐氏综合症的方法和步骤，本发明还有一个it^一步的目的就是提供一种aat^W:体血液申Ar:o含量及游离e—HO G的含量来检査胎JLt氐综^的方法和步槺，本发明的其它目的和优点掩在下面对本发明的描述中变得显而易见.为了达到上述目的，按照本发明，孕妇(以下称瘸人)的母体血清中游离e—Ho G的^t采用常规的免疫学方法测jt ^"法包括 免疫测定法,如上a^t章中提到的那些方法以及，械内a知的其它方法，然后，将游离e—ao (J的含;t与一组基准数据进行比较以确定，人怀有患唐氏综^i胎儿的患病率.为了提离发现丰，将游离，一Haa的^i^孕龄与一组基准数振比较，为进一步提离发现率, 釆用紫规的免疫学;T^包括上述论文中提到的在;Wt术邻域中么A8的鹏方法，拥量病人母体血液中游宵的e—H C (J和A T G (以下 称"指标")合量,,然后##项指标值与一《 准数拔比私以^ 该病人怀有患唐长錄余^^儿的危险率.采邻多变量判別式分析法将这些指树与一絲准歎辦比较.更详细地^ :^用JW斯定 律，谅病人先验的危除卒以及通过将絲人每项指标的定i:数值的对 数^到利用多变量判別式分析法展开的标准数据的概丰密度函数中 而确定出来未悉病和患病妊拔的相对发生率来计算出每^人兵体的 危险率.若该病人怀有唐氏錄^&胎儿的危除率大^f^定的危险率截 止值，则应劝说谅滴人作进一步的诊断试验,以便确iibl否患有唐氏综合症，除了母体血液中游离e—HC (J和ATP^t外，加入孕龄作为一个撫将絲一步提离发现率.由H餅本的母体血液柳 离P—HO (j合量和Ayp付趋于按对数一离斯^ir曲线^,因此，通过将病人各项指标定量值的对数和孕龄代入用多变量判别式分 析法展开的基准数据的概率密度函数中能达到聚商发现率.本发明的方法和步稞的优点之一:8lA与其它5知的方*步取相 比，可以准确预测胎AJt氏錄M病例的百分率更高，假阳性率更低.本发明的其它一些优点在下面更详细的描述和实例中将J5^^T楚，
图l是例2中提到的一M格，表示了 ( 2 1三染色体)各个指标的有g.图2是树2中提到的一M格，表示了M指标的唐氏综"^的 检査效率.田3'是例2中提到的一4*格，表示了组舍指标的唐氏錄^fe的 检査效丰，田4是树2中提到的一^ft格，表示了&^悉病妊拔中离于誇爽的游离h c (j的e —亚单位分市的百分率的麽沃錄^&病例部分，田5是例2中提到的一/Hft格，表示各个指桥的唐氏沐^&率， 田《是例2中提到的一4*格，表示在不两的孕龄范围内，以 a t :p询对数和游离的e—s 0 &亚单位的对数作为一个组合指标时的唐氏錄^&的检査效率.困7是例2中提到的一/Hft格，表示预计的在美頃各地由游离的 e—狂C G和母亲年齡将出的唐氏錄^&检出率，田s,在例2中被提到，表示了在2 i三染色体病例中，游离e—e 0 G亚单位相对于未患癀妊嫌的各种百分比合景.西9,在例2中被提到，表示了游离e—HC G亚单位舍量的分布，田J 0是树3中提到的一个表格，表示由一些指标的各种组合得 到的唐氏综合度的检出率.田H表示本发明的用于执行检査麿氏錄^方法所使用的设备. 田i 2和J 3表^t算用于确定"H^人怀有患病胎儿的危险率有关的基准参数的计Wl^沐程田.田:I4表示利用田1 2和i 3所示程序中计算出的基准参数^，人怀有患病胎儿的危险率的计算机^^田，具体实施方式
在本发明的一个实施方案中，从病人获^#体血样，然后釆用常 规的分析方法，如本领域内^ 的絲学方法，測出母体血液帽离 e—狂oa的^.然后，将该值与一组基准数扭比较以^该病人好处于怀有患唐錄^&儿的危险中.为了提商发现来将孕幹 及母体血液中游离e —H 0 <*的**值与一一准数银进行比乾以确定糊A^否怀有悉唐氏錄^I&儿，尽營如闻本领域专:1LA员显见的那样，在本发明中运用鄉E^ 的分析方法浏賴体中游离e—Ho G的讨都行,狄用预离e—Hc^的分折方法必须与产生游离e—Ho (J基准数据的方法是—样的，如果用了一种新的分析方法測:t游离e—Bo 则必须产 生一组以M法形成的数拔为基袖的新的基准数振，不难理解，在形成对HO 0的^##的单克隆体的过程中，一些抗体对该蛋白质将M特弁的，而另一些对与抗体部位关联的裙将是特异的.在本发明的说明H^中提到的e—EC G合景的测囊值 包含了雌离HO G朋不论耿说蛋白质特异的、缺;^离e — H0 G上^部位成其它任何部位有关联的糖特异的抗体，对于本领域中的专业人员来说，不难理^虽然游离的d —ho a亚单位被单独"个基因编码，但是游离的e—HO G则被至少七^^常相似的基因成伪基因的复合族,，例如参见"H，an Ohorionic gonadotropin 1)eta—sul)unii; is encoded at least eight genes arranged in tande迈and inverted pairs ，, Boorstein , "7amvakopOules , & IFiades ， Mature Vol 30 0, J982年J2月2日，其中的教导itat引用被结合到本申请中.6知七个游离e—B0 CJ基因中仅有三个在游离P—HO CJ购正常胎盎形成过程中被表达，例如参见 "fragmentation of "fcli— Bal;a一Sul)un.,it of' hunan Chorionic Gonadotropin produced ^7 0hroriocaroino边a ", Hishiiaura ,工de , Ul;suno边iyay K""i边a * Yuki , and Moohi.z'Ulci ， Endocrizioiogy,Vol. 12 3, HO."9# S豕其中的教导aat引用被结舍到 本申请中.这三个闳样的基因是否在疾病状态下、如應有胎儿唐氏錄 #时^达一直没有肯定的答案，因此,有可能合成&在氛基酸排列顺序上或其它:OT有維小差别的多种形式的游离e—Ho a.还有 可能在唐氏錄^&辨例中， 一个或多个游离e—且c g的基因^^，因此，产生游离e—HP G的一个独特的变种戏多个变异种，根据本发明,如瓶些变异种树的话，那么它们可敏常规的測量游离e一HP G的免疫学方法被溯量出来，如果能有一种掷景与唐氏錄^fe有关的特定的游离日一HO G变异种的溯定法，可以更进一步提高发现率，事实厶我们S有效地鄉了单克隆抗体測餘舰H 0 (J游离的e —亚单位以区分悉2 j[三染色体妊嫌和未患病的妊嬤，2 i三染 色体的发现率离达s 3如本领域专JLA员都知道的那样,利用抗体M量说明特定的分析对象会浮到与 一个有区别但又相似物质的交 又活性的程度.所以患瘸和未悉病病例之同的差别可能是由于存在不同形式的EO G的游离e亚单位所致，这些亚单位由于与所利用的抗 #*某种程度的交又活性而被检测出来，如果游离e —H C G亚单位 的这种异常形式被鉴别出来，则它将M为一种新的生物化学物质，实际± 科学娥中的资料表明，已经识别出e—so G的这种异常形式(例如参见Bis"nmra等著的文聿)患2 jt三染色体的病例也会以游离e —H 0、亚单位的异常形式为特征.如采2 i三染色体是以游离e—H 0 G的异常形^/特征的话，则;^[械专ikA员将能够发展出;^些异常形式特异的抗体，这 样可以ftJt氏錄錄的发现率进一提商.12基准数据反映了怀有患唐氏錄舍^^儿孕妇血浓中游离e —tt n aMt<4 f Jll必Mi ,， 、4ib /^好睡ii!n3drTP世脇ll.及切钛内血液中游离e —b o (J的食i:(也称"未患病的") 对于本领域专 ikA员来礼不难理解，用于检査胎A^氏综a的方法WS:3iii比 较作出决策的过程，；^任何决策过程，裔要有以患有此病戎我们所 关心的条件的病人和/'戎不患此病成我们所为々条件的病人为基准的 基准参数，本发明中，基准缺母体絲中被測指标的 ,如怀有 患唐g錄^&雄儿的孕妇和怀有正常胎儿孕妇的游离e—bq g,通过集中大豫样本的基准值而建立一组基准数据，对本领域专业人员来 说，显然这组基准数，可通过增加基准偟样本的数量进一步改兽， 为了确定病A^否处在怀有悉唐氏錄合症胎儿的危险中，必须建 立一个裁止值.对本领域专妓员来说,显然，建立一个縱病人是吝怀有患J 3三染色体戎ji S三染色，儿的截止值在辨识2 i三染色体病例中也^A有效的，这一截止值可由实验室、医生威基于每个 病人的病例而建立.截止值也可以以几个判别标准为基袖，包括裔要继续作进一M入性诊HW验的妇女的数目，所有作进一步的ftA性辦试验的妇女絲唐氏錄合症胎儿的平均危险^和鄉一个妇女^#定的患病危除率大于一个:*#的危险率值如0 0耽应当继续作进一步的ftA性诊断试验或本领域专i:A员Ei知的其它判别标准 的决策，截止值能够通过一些方法*±^包括，百^:,平均正 负标准偏差，中问值的倍数,病A^体的悉痏危险率戏那些，械专业人员a知的其它方法，在本发明的另"H^可以发现更多数目胎JUt fc^合症的实施^！ 中-从病人体内取出母体血液样^然后，敏常规的分析法，如*领域公知的M^法测出母体血液中未受執的bo g分子、游离的 e—hocj、 ue和ape (以下称"指标，，)的合ft,尽梦如本领域专jiA员显见的那样，在本发明中逸审鄉a^的分析方法来测量 母体血液中上述指标的含囊都行，伹用于每项指标的分析方法与形成 该特定指标的基准数据的方法必须是相同的，如果对某一指标采用一 种新的分析方法，则必须产生一组以该方法产生的数据为基rt的基准 数据，然后、采用贝叶斯定律、鶴人的先验危险率^i过将病人每项指标(未受损的ec g^、游离e—hc o, u:e和app)的定 :ft值和游离P — h c g对未受损h c g分:^量的比值以及病人的孕龄代入用多变4判别式展开的基准参数的概率密度函数中确定出的未 危险率.、 、 、多变量判别式分析法可以在市场上有的计算机程序统计软1Hi"统计分析系统"(由s a s研究所公司生产和销售)上计算，戎采用其它多变景统计分析法或本领域专iL人员公如的其它统计软件包计算.概率密度函M把病人每项指标值与基准参数比较提供了一个方 法，虽然，如本领域专业人员显然了解的那样，也可以类似地使用其 它概率密度函私下面具体指出了一种型式的概率密度函化並能充:M^I于本发明中.用于唐氏錄舍症危险率的公^,((1 //7 5^T)EXP(-， 5 (Xa-Ma〉T00V-i (Xar"^a) J箭先验 危险率+ ( 1/ /1 )IXP(-. 5 (Xu-Mu)TOO，l (3Cu-Mu))*(1一先验危险率)〕 ，(1 )'下标"a"表示鹰辨的痏例下标《 u"表示未患病的病例(x — m )表示一个向Jt其中每个元棄是每个变:l:减去变Jt平均值 的值，oov-i是该棋型中所有变景的悉病和未悉病病例的J^方差矩阵 的逆《(X—M)I是向Jt(X — M)的转置. 2XP表示指数函数.1 oo"v l表示该煤型中作为基准数据的所有变4的协方差矩阵的行列式.本领域专ikA员显餘道，患病妊娠和未患病:ttit各自的协方差 矩阵可以代替联合协方盡矩阵.用于患唐氏雄舍症危险率的公式就成 为， _(!//|00" a)XEXP(—， S(Xa—Ma)To0(3Ca-Ma))*先i^fc险率____■ ( 2 )l〔"//|0OV|a )箭E3C:P (- S (Xa-Ma ) T(J 0 Va-1 (Xa-Ma ) ) * ^验危险率十(1 //|。OV| u) EXP (- 5 (Xu-Mu)TO0Vu-i (Xu-Mu)"(l-先验危险率)〕I cov I来示该鄉中作为基准參数的所有变量的协方差矩阵的 行列式.可能悉唐氏综舍症的先验概率的假设.该先验概率一般约为i/soo.i为了实行多变量判别式分析法，还要作一个关于什么样的危险率截止 值能够构成一个阳性试验结果的决策.例如，如果希望一个怀有患有唐氏综合^^儿的概率等于戎大于1/400的孕妇进行进一步的诊断试验,则当多变4分析的结;^以孕妇怀有患唐氏综舍症胎儿 率等于或大于i/4 0 0时，该孕妇被认为兵有一个阳性 结果，如果得出阳性试验结恭应劝，人作^-步的诊断 以确^否患有唐氏练合症，參照困U至J4,图中显示了用，算基准数插和兵体的危险 率的设备及计算机程序的流程田，如田l J所示，为建立基准数据,在患病和未患病妊錄的病例中,采用常M^T法确定出孕齡GA, Ayp^B:和游离p—狂o a的讨， 为提高可靠性选择了大量样本.用于建i^准数据的测童值被示意地 用io表示.一旦经由适当的输入装置i S进入后由处理单元2 o计算出基准参数2 2,作为某^人具体的危险率2 S可以根据该病人被測出的 具体的指标数值(用3 O表示)计算出来.图i 2和J 3表示^基准数据的程序框田，图！ 4表示计算具体的危险率的程序框图.现参照闺J 2和J 3 ,在第一个循环i 0 0中，程序从一个参照 组读入识別参数13),孕龄GA, APP和游离e—HO G的定量值及一个妊i^:否患2 J三染色体的代码.见步稞i o 2,在流程田中，如步稞l 0 4所示，孕龄GA用变量3^表示，A3":P的对数用X, 表示,游离e—HO G的对数用X，表示，然后,在Xi , X，和X，錄据的基硇上确定戎计算扭和矩阵及和一积矩阵，见步猓10 6 .用 来对参照组中患癤和未患瘸病例计数的变4Moog,然后增加！ 一旦循环结束,如由鄉幾l 1 0所示，敏如"标号！ J 2淋的 由量I、 J、 K所定义的一系列循环计算出,平均值，在这些循环中，运用循环J 0 O定义的和矩阵和在循环J 0 0中计算出的和一积矩阵 计算扭协方差矩阵，这些循环鍤束后，要对是否将應瘸和未患病病例 的协方差矩阵组舍起来作出选择.这种选择在步稞U 4 , H (i和:t 1 S中彼输入.如果选择组合，则协方差矩阵就被组合成一个由步 稞2 2 0给出的联^方差矩阵.如步樣！ 2 2所示，该联合协方差 矩,取逆，得到逆联合协方差矩阵I^CM,该逆联^方差矩阵被 存入文件中，並在步據1 2 4和J 2 6中被打印出来，如*4择不组 合，则在步艰！ 2 3和i 2 5中对^协方差矩阵的4^个取逆，且 将平均值和逆协方差矩阵存入文件並在步猓i 2 5和2 2 7中打印出 来.这些IWt包括用于计算特定个人怀有悉病胎儿危险率的基准参数.参见田J 4 ,通过执行田J 2和i 3所示程序计算出来的基准参 数在步驟i 3 0中被泉、，基准参数包括平均值和遮#协方差矩阵, 在步骤13 2读入具体的病例记录，包括病人识别标记，孕龄GA, ArP和游离e—EO & 在步骤J 3 4中更准确地计算孕龄，在步 猓"6中计算孕妇的年龄.在2 3 S中，在孕妇##和发生率参数 的基袖上确定先验危险牟，在下面讨论的实例中，这一计算结果为J/S 0 0,是一个典型的lfctt.在1 4 0中，确定该先睡危险丰与怀有悉病胎儿(A B T )的相 对频率的乘积,即上述等式(i ) 、 ( 2 )的分子，在1 4 2中，计 算出怀有患病胎儿的相对频率与(J 一M危险丰)的乘积(B T ),即上述等式(J ) , ( 2 )分母中辨笫二个因子，在！ 4 4中，利用 贝叶斯定律确定具体的危除率，即ABU-ABT/(ABT + ]i:r) (等式(i ), (2)),在24 6中,打印出结果即打印出病人 特定的危险率A B B和病人识别号，对于本领域专业人员，易然还可以釆用不同于线性判别式分析法 的其它统计学或数学方法来计算基准参数，根据秋明一4^的实施方案，从病人获得母体血液样本然后采用常规的分析方法、包括本领域公知的免疫学方法来测**体血 液中游离e—HO G及APP (下面称"指标，，)的合i.尽營如本领域专ikA员^^的那样，在本发明中用做^^的分析方法测妙体血液中上述指标的合量都行，但用于每项指标的分析方法必须与形 成各指絲准参数的方缺一样的.如果对某一指标賴一种新的分 析方法，则必须在用该方法形成的数据基础上产生出一组新的基准参 数，然后,鄉贝叶斯定律，病人先验的她率、及通过絲人每项 指标的定量值和孕龄一起代入用多变4判别式展开的基准数据的,氏錄^g^儿的危险率.为进一步提离发辦,将病人游离e — H 0 G和A I" P定4值的对数值和孕龄一起f^A用多变量判别式展开 的基准参数的概率密度函数中，多变囊判别式i^f法可以在巿场上有 的计算机程序统计软件包"统计分析系统"(由S A S研究所公司生 产和销1I)上运算，成,本领域专业AM公知的其它多变量统计分 析方法J^它统计软M,为逮:行判别式M^见,先在通常未)Ml择的^对象中对悉有1唐氏沐錄的^&概率作出一个僻私^2:来^该先胜概*1￡似为 i/s o o,为了进行多变量判別式分析法，还要作出什么样的危险 牟截止值构成阳性试验结呆的决策，例沐希望一W有患唐氏錄合 症胎儿概率等于駄于i/4 oo的孕妇作进一步飾试私则当多 变4分析的结果农明一个孕妇怀有患唐氏錄舍^tt的辆率等于J^ 于i/、 oo时,该孕妇被iMf兵有一个阳性，结呆，着显示出阳 性试验结果，应劝说⑩人作进一步的诊断试验以确^否患有唐氏 综缘对于本领域专免人员^说，显然，在上面i^的所有实;^r案中, 改变阳性的危险率截止值成在研究对象中对不同的小组釆用不同的先 验危险丰,将会改变对每个癤人作判别式^f的结呆，本发明不仅局限于上^施方案,还包括所有可能的实施方案以 及在下面例子中所公开的M指标的组合.例；采用4 0 0以上病例样*#究膽儿唐氏錄舍症与母体血液中游离 e —且c g含量以及母体血清中a i" :p讨(msa3pp ) 、 u e和未 受损eo g之间的关系，这些样本包括2 s例从E^怀有應唐氏錄合錢儿的孕妇体内得到的样拟与患瘸病例对照的对照样衣对*血液样本a:pp、未受损迈c (j分子、游离p—HO g及u e (以下称"指标")的含量值由下列m方法测定，指标 3!^法"^Xw 雑接的絲吸附m法(孤ISA )U E 放針免疫浏定法未受损EOG 小珠型ELISA游商e—加9 BiaSA每项指标的值成为在巿场上有的计算机软件统计软件包的统计分析系统(s a s研究所公司)上进行敏判别艘和线性判别式处理中的一M4,用于建立一组基准数据.游商P—迈o g与未受祸h0 G分子之比^人的雜也被S作变妙入.i^t判别处理條所有变量能 入到线性判别式处理中.然后^!!对#^变量及各变Jt的不同组M行线性判別式处理，这些判别式分析法的结果归纳在 下表中.'炎敏jti:指測^呆显示阳性的胎^ur氏錄a病例的百分 比，假阳性丰指测试结果为阳性的正常胎儿的百分比， 变量 n敏度 假阳性率4夷4 *2%4《2,8多37《8*"msa;f;p, u:e未受损ho(jso.0多7.2多游离卜hc(j+未受损訓60.o多8*5%复舍w/0,比值76夷5.3多765,复合多"3多复合w/0游离e—hcg60.o实5.3多*未受损30&对数+ (游离p一HOG对数十未受祸HOG)7.",未受损hc0"对数、MSAyP对数十(游离e —迈og对数+未受损bc(j )￡多多7.4多复—,MSAP:P+游离p—BOG+未受损H^G + ue +比值每项变Jt中都包括^^,危险W:值- J /4 o 0, ( * )为！ /3 - 5外，对本领域专i:A员来说，显然，改变确定阳性的危险丰Hit仏戎对研究对象不同小组采用不周的先验危险丰将会改变对某病A^f傲的判別式处理的结呆， 例2用$ s o例以上的病人样本来研究胎JUt氏练合症与母体血液中 游爽e—HO G舍量之问的关系，首先对2 9例S知怀有應奢氏錄合症胎儿的孕妇获得的血液样本以及用于对照孕龄(周数相同)、母亲年龄(相差3年以内)和冷冻^存时坷(相差在一个月之内)的 5 2 O例未悤病的样本进行分析，所有样本都取自于未患搶舉病的怀单胎的白人孕妇. 为了a估计检出率中有一定倾向的固定偏差-采用了有效组的概念，有效^UL—组独立于基准数据的数据.有效组中由病人得到 的结絲用于建iJI准数私而朋来与基准数振機以被检出率.这另一个有效组包括2 6个附加的被确定为2 1三染色体的病例(总 共5 5个病例)和随机选取的由J 5 9个对照样^fi成的组，对照样**似地也取自未患糖尿病的怀单胎的白人孕妇.所有的研究包括;^体血液中下列^ 标值购七个不闳的测定方法的4 3 8 8个判定，指标 測定方法 站A3T 雜接5i^S^法(ELISA)未受祸加G ELISA 未受祸H0G+游爽曰一訓 EUSA 游离P ^免疫皿法(R工A )游离a — ECCJ RIAU E 二种方法,诲免疫m法和R工A每项指标偟均成为在市场上可得到的计算机软件统计软件包 "统计分析系统"(S A S研究所公司)J^行g判别处理和线性 判别式处理中的一核景，以妙一絲准数据，病人的孕龄敏当 f变J:加入.然后分别对每个单独的变*和各变#不同的组械，线 性判别式处理.以J/3 6 S为患唐氏錄^危险率的截止值将病k分为患病或未患病病例.把划为患病的未患病病例考虑是假阳性率， 每个病人患唐氏錄合症的危险率采用贝叶斯定朱患病和未患病病例 的多变，IE^概率密度函数以及通常以i/8 0 O作为先败危险率来计算.联合协方差矩l^于每个概率密度函数.有关初始研究组的结呆显示在田J至3的表i 3中，田S至7 的表5 — 7是根据对有效组中病人的分类将到的结采，.田4所示的表 4 、田S和田9是根裙初始研究组和所有悉病病例得出的，由測^T法彈到的结果拔分析，以确定患瘌和未患病病例之间各初指标值之间是否存在明显的差异，表J (田l )表示患病病例与未 患病病例之问除UE外的所有指标都表现出明显的差别，此外，确定了各项指标的假阳性丰和发现丰，见表2 (田2 ),3ftJt溷量未受损 耳0 G及游离P—HO CJ亚单位的BO G測定法得到最离的发现率，可以aiat将^^单独的指标组合成复合指标M—步提高发现率,其中一种复^括测量未受损HC G分子和游离e—B C G亚单位的HC CJ^法，它在表3 (田3 )所示的复合中产生最离的发现率.单独对H C (J的p和a亚年位的评估表明a—亚单位在悉病和未 患病病例之岡没有明显盡异(P = 0 , 2 3 )而e —亚单位在患病病 例中有明显增加(P = 0 0 0 5).正如本领域专JlA员所絲的,概率:p通过表明一#观察到的结果以至少这样的极大值的可能性是 偶然发生的来衡量科学研究中证据的强弱，p值趄小，,说明观察不是 偶然出现的证据越强，图s表示:to55、 5 o多和9 o突游离e—EC夺随孕龄的曲线.发现在未患病妊拔中，随著孕龄増加有连续下降的趋势，对胎儿唐氏综合&瘸例中游离e—Ho G舍量的分析揭示了s (5《下降到未 悉病病人;的乎均值之上，悉病和未患病病例中游离e—Hc (}的^*都遵循对数高斯*(P-O 7 '和0 . S 6)，田9画出了这种^.表5 (困S ) 给出了单独依靠游离e—HO G亚单位和游离a—EO G亚单位的发 ^率数据.表S中显示了游离e—HC G有离的发现率.用AI":P和游离e—HO G的组^行分析可得到更离的发现率, 通过将游离3 — B 0 G的对数和MSAI"P的对数结合到上述软件包 "统计分析系统"(S A S研究所公司)的线性判别式处理中，可得 到如表6 (田6)所示的更优趙的发现率.与其对数相反，用游离e—HC G含景和ATP合i也可得到高的发现率，对数据的进一步分析表明A I1 P和游离e —B 0 G都与年龄无关(T- 0 S3 9 4和1 - 0 5 2 K,对四个不两年龄组的 P和游离p—H 0 G賴作Kruslc,Hallis试验(年龄-30, 31 35， 3 6 4 0和4 0 )),此外,游离P—亚单位 合量和A r P^t的相关系数(r)与零没有显箸差别(未患病和患 病辨例^!l为r-0 0" E= 0 , 3 9, r - - 0 . 0 6 ,P- 0 . 8 1 ),在我们的数据中,发现的基*^果肯定了这#-个事实，即游离的e—亚单位储氏综合症的发现率达到最高有帮助，实际J^采用只测量游离e—B C G的^法所产生的发现率和假阳性率分別为 6 5 4 5S和S 。 2多.这些比率与其它人利用三种M^法的组合的 报导相差不大.因此，如前面指出过的那样，^测定数貝是本发明我们关于游离e—HOG作用的发,据如下，(a)单独看对唐氏综械发现率微最大的是游离e — E 0 0敝法,(D )对未损H 0 (J分子的测定得到更低的发现丰,(C )渊4未受损S 0 G分 子与游离e—HO &组合的测定^到一个比只测量未受损3(3 G分子拥定法更离的发现率.已经证实，胎碧氏錄舍症的患病率随母解龄而増加，因此，如前所逸为了用本发明在临床应用中得到病人兵体的患病危姊，.将随母体年龄而异的先胜危险率代入到多变量判别式分析处理中，由 于ATP摊离P—HC &的讨均与##年龄无关，因此，我们对我们的数据作了分析,以找出有多少未患病和患病的妇女在对每个不 筒的年龄给定一个先验危险率賊下具有阳性的结果.J^倌應根据 夷^分诜话耍孕妇年餘M为基袖、来糾在美頃进行广泛的全面性普査中的假阳性丰和炅敏度，如表7 (田7 )所示，这种"t^表明有 可能达到《 0多的发现率和S多的假阳性率.对fj 2所描述的样本作进一步分析以发现各指标的其它组合的发 现率.3U体地说，以闳样的危险* 止值和先验的危险率对各指标的不闻组合(指标中值的倍数及;g^标的对^話入称加入孕龄下)进行例2的线性判别式处理，利用基准数据和有效数^行线性 判别式g结果归纳于田J o的表s中. 例3下例说明游离P—HO G的一步测定法和二步测定法的准备工作以及它们在本发明方法中的应用.游离e—HC G—步测定法的准备工作1. 在具有9 6井的傲滴定平皿上褒蒹一层对人绒毛胰促性腺激 素(BL C G ) ^的游离P亚单位特异的"捕获"抗体，抗体可以是 单克隆或多克隆抗体.用来IUI平皿的抗体浓/I^4H^井0 . 但如需要，也可以不周，乎皿在4 t 下培养至少J 6小时.2. 用合o oS劣吐温2o的:ea7 2的磷谀盐鍵冲液冲洗 平皿，也可用其它合适的^鍵冲液，然后用含3劣;^f动物蛋白和 0 0 S5S吐温2 O的PH 7 2的璘酸盐铁冲液将平皿"阻隔"， 也可使用本领械专JL人员所熟悉的其它溶浓，如J多的牛血清蛋白溶 液，将3 0 0#^的,溶 到每^#中，让平皿在室温下培养！ 小时.也可用另外的阻痛方法，如"涂釉法".3. 然后如前所述地清洗平皿，将"o辦含有麟脔e —H 0 &亚单特异的生物素化的抗体測试疑冲凍加到每^#中6所用的 测试疑冲^t舍有3多;^动物蛋白和合有D 0 5夷吐温2 0的PH7 2的磷妙疑冲液，但也可用本领域专JLA员^^的鄉一 些舍适的溶液.抗体汰据操作者的吝欢可以是单充隆、也可以是多克 隆的，可以是与,iW^t氣化物聘成碱性裤酸一这样的生物素外 的一种物质结合了的抗体.测试缓冲液中抗員浓度被辨整到达到条 隹吸收率.4.取2 0録的样品本加入每付中，祥本可以是，测试镜冲 艰，作为证实测试性能的空白， 一种用于标准化未知样品值的游离— HCO溶液，或由怀孕到中期三个月的孕妇体内取出的血清样本.将平皿 涡旋30秒钟,然后放在P为200转/分的旋转器上,在室温下培养30分钟，S 然后如前所述地清洗平皿，将舍有结合了辣根过氣化物聘的 链球窗抗生物柰蛋白的i 0 0#^測试缓冲^ 入#4^中.如;^f 用的第二种抗体与除生物素以外的一种物质结合的,则不裔这一步驟. 测试缓冲液中的链球菌抗生物柰蛋自一过氣化物錄的浓^#^ 2 O傲充，将平Jfl^E室温下放置在P为2 0 0转/分的旋转器上S 线6. 如前所述地清洗乎JL.将一种i 0 0微升的邻一次^1^质溶紗入每错中，这种基质溶液也可用本领域内专鼓员^^的一些适,当辨染剂中的任一种代替，並取决于与第二种抗絲合的物质是什么.k后将平皿放在P:为2 0 0转/分的旋转器± 在窒温下置 于暗处培养87. 然后，将〗0 0#^的稀疣酸(1 OH)加入每个井中以 中止该基质的反应.s 在4 9 2 n边下aat分光光度a^^定每+井的吸收卒，e —B 0 O的二步滩定法的准备工作i 在M 9《井询賴滴定平4上覆盡一层对AM4M促性腺激素(H 0 G ) ^的游离P —亚单位特异的" "抗体，抗体玩可以是单克隆的，也可以是多克隆的，用于《盡平皿的抗体密&€*0 . S傲充，伹如需要，也可不同.平M在4 t!下至少培养l 6小时.2. 用合O ( 5夷吐湿20的P丑7 ， 2的璘酸盐疑冲欢潰洗平皿，也可用其t;适当的清洗疑冲液，然后，用含3多水解动物蛋白和0 , 0多多吐温2 0的TH7 , 2的磷fta疑冲浓将平皿"阻隔"， 也可^本领域技术人员所M的其它溶私如l多的牛血清蛋白溶 液，将3 0 0#^的阻隔溶难加到每个井中，让平皿在室温下培养J 小时,也可用其它阻隔方法,如"涂釉法"，3. 然后，赠所舰清洗平皿，F种！ 0 O做的测试缓冲 #入每#中，所用的测试鍵冲5fc&合3夷水解动物蛋白和 0.05多吐温20的PH7.2的磷酸盐缓冲私也可用本领域专 业人员所公知的一些合适溶液中的任何一种.4 然后将2 0辦样插入每错中,样本可以是，作为证实测试性能的空白的测试铁冲私 一种用于标准化未知样本值的游离e一Hoa溶私^W孕到中期三个月的妇女体内取出的血清样本.将平皿涡旋3 0秒钟，然后放在P,为2 0 0转/分的旋转器上在寞温5 然后，如前所述地清洗平皿，将！ 0 0^含有，离e — HC3 &亚单位特异的生物素化辨抗体的测试鍵冲#入4^井中*根 据操作者的吝〗fc抗体可以是单充隆的或多充隆的，也可以是与BH(P 辣M氧化物^械性裤酸im这样的生物素外的物质结合了的'一 "调节抗体的浓A以达到lt佳吸收率.将平 旋3 O秒钟,然后放在P为多p 0转/分的旋转器上在宜湿下培养3 06, 然后如前所^ft清洗平皿，将i o t> t^含有结合了辣^ai 氣化物瘅的^t苗^^物素蛋白的测试疑冲ifc&p入到每错中，如果 所用的笫二种抗#^除生物素以外的一种物质结合了的，则不怖逸一 步骤，测试疑冲液中m苗M物素姿白一过栽M聘6^^^i:升2 O傲克，将平皿在皇湿下置于P为2 0 0转/分的旋转器上5分钟，7. 然后如前所^k清洗平皿，将i o o微升的一种邻一次^氣基质溶紗入每错中*这种基质溶液也可以用本领域内的技术人 员么^ 的一些适当染剤中的鄉一种代替，並職于与笫二种抗体相结合的物质.然后将平皿放在P为2 0 0转/分的旋转器上.在宜温下置于暗处培养《^41 ,s 然后，将i o o傲升的稀珠酸(i o h 〉加入每4井中以 中止i^质的反应.9,在4 9 2 n边下aiit^i光度测量^定4H^的吸收率，这两种a^法用来执行本发明的方法，用了l "例病人样本来^究胎A^氏錄余fe与母体血液中游离e—bc g^t之问的关系.对从己知怀有患唐氏錄^fe胎儿的孕妇体内取将的2i S 2例H^的、未患病样本进行了分析.所有样本均取自怀单胎的未患糖尿病的白人孕妇.然后，我们用虹isa测定法械病人样本以得到msapp的定*仏鮮独地用一步舰法和二步舰法将出游脔e—Ho g的含量，由辆測定^H^到的MSA3^值和游离e—hc a值成为在巿场 上可得到询计算^c件统计软伴扭"统计分析系统"上进行的线性判别式处理中的一M量以妙一组基准数据.病人的孕龄也作为一个变4^P入判别式处理中.对一切孕龄及孕龄在l 4至1 6周之间的判别式分析结果归纳如下，一切孕龄很阳性率发现率对照應病-o6"《25226-"+:Log(A:FP)IS225-2)8 ，2多33 ,3劣"Log(e-l多"s33 ,3多23628"6i72 4至26周假阳性率发现率对照患病-！)2 04"多73 *7爽104:Log(e-國2)7.!《9SLOg(曰-9. 2多6多IiOg(P-54 (6秀968, 3秀63參6多96注》所有分析均包括孕餘.*在后面带*的分析中，另外两组样本值为2 6 0和3 J 6的结果j^2^h步法处理,一2表示二步法处理. 发现丰指显示阳性測试结果的舶儿唐氏雄合症的百分率.29假阳性丰指显示阳性拥试结采的正常胎儿的百分比.^S5^析的未患辨样本的数貝， ^指被分析的患痏样本的数貝,~Xt—切怀孕周^tX怀孕J 4至1 6周孕妇利用游离P的一步M^ 法和A P P的组舍可得到最离的发现丰和傲低的假阳性率，我们的结果进一步支持了在孕妇血清检査方案中以可行而有效的 方M行唐氏錄^检査的良好效能，该良好效能包括，(a)#ft 入性方法,(")低假阳性率和离发现率,(0)朋ttjjJ^賴立 的指标，(a )对血样无苛剁限制(一夭的什么时侯,进食辨礼个 人习愤等)及(e )与其^前检査方法的相容性，我们的结来表明，虽然^比其它方法R^的生物化学分析法， 在唐氏综^&的检査中有可能得到更离的发现率，在唐氏錄合&检査 中，仅仅使用最有效的指标就能对绝大部分悉严重精神发育迟缓的条 脊逸原因的家庭在早期妊嫌中提供非便入性检査倌患.对于本领械的专JiA员来说，显然，改变判断阳性结果的为脸率 截止值，或对研究对象的不同小组采用不词的先iWi险率，将改变对 病人进行判别式处理的结果，因此，应当明确，本发明包括了所有落在下列农利要求书范围之 内的改进.特别地，本发明涉及如下实施方案h —种确定孕妇是否处在怀有患唐氏钵合慰台儿明显危险中的 方法,包括，浏囊孕妇母体血液中A^^促性腺激素的游脔e亚单位的^Hk,的孕龄代入-HHR率密度函数中，由此将所说的孕妇的所说游离P亚 单位含量和所说的孕妇孕龄与一组基准数据比私以确^/犬说孕妇怀 有患唐氏錄合ik^儿的危险率.2 —种确定孕妇是否处亍怀有患唐氏综合aSJ^儿明显危险中的 方法，包仏敝孕妇母体血液中A^顿促性鹏素的游离e亚单 位，測定结絲胎JU^氏综械危险率增加的征兆，3.如实施方案2所述的方法，其中还包括，测定孕妇血液中的 a —胎儿蛋白，人绒顿促歸激素中游离e亚单似d —胎儿蛋白 的測J:结果;U^Ut氏錄合症危险率增加的征兆.4 —种确定孕妇是否触怀有患唐氏錄合慰&儿明显危险中的方法，包括，測量孕妇母体血液中AM锁促性腺激素中游离e亚单 位的合量，並将该测量值与一组标准数据比较以确定孕妇旨患唐氏 综合症胎儿的危险率.5. —种确定孕妇是否处于怀有^f氏综合慰&儿明显危除中的方法，包括，用3a^A绒4^促性腺激素中游离e亚单位的测定法测量孕妇母体血液中一种被分析物的舍量，並将对该被分析物的测:ft结果与 一组基准数据比较以确定孕妇怀有悤唐氏錄*胎儿的危险率，6. 如实施方案4戎5所述的方法，其中还包括,测量孕妇母体血液中or-胎儿蛋白6WHt,並将这一《 结^孕妇的孕龄与一组基准数据比IIU7 *如实施方案4 、 5或6所述的方法，其中比较步驟包括将测:ft结呆^X到由线性判別式^l的由一组基准数振产生的一个概率密 度函数中.如实施方案4、 5、 6或7所述的方法，其中比fe^猓包括将测4结果的对数与一组基准数据比较，9. 一个用于执行实施方案J至8中任一个用于确定朔是否处于怀有悉唐氏综舍&^;utt^法的測^法，*，用于測试孕妇血液中A^，促性腺激素中游商e亚单位的手段. J o. —种测量人体血液中人绒毛胰促性腺激素的游离e亚单位含*的测定法.J 1 "^"设备，包括，^于接收孕妇母体血液中A^4)t促性腺激柰的游离e亚单位 含量的測试结果的装置和用于将测试结果与一组标准数^行比较以 确^儿染色##常的计算机装置.13.用来确定孕妇是否处在怀有患唐氏錄^&儿明显危险中 的设备，包括适用于接收孕妇母体血液中AM，促性腺激素的游离P亚单位含4的测试结;^f装置，及计算^L^置,用来计算一组基准数据，和用于将所说的人绒^1促性腺激素的游离P亚单位的测量结^P所说 的孕妇的孕齡^A—伟率密度函数中，由此将所说孕妇的游离e —亚单扭值和所说孕妇的孕龄与一组基准数据比较以确^说孕妇怀有應唐氏铮^Ji儿的危除率，J 4 ,用来^孕妇是否处在怀有悉麿氏综^^儿明显危险的设条,包括，适用于接收用一种A^毛胰促性腺激素的游离e亚单位测定^fl 到的孕妇母体血液中某一被分析物询滩量值的銜i及计算机装置，用来计算一组基准数据^用于将所说的被分析物舍 *的敝值和所说孕妇的孕龄代入—概率密度函数中，由此将所说 孕妇的游离p亚单位的合景和所说孕妇的孕龄与一组基准数据比私 以确定孕妇怀有患唐氏综a胎儿的危险率.J( S 如实施方案l 3戎1 4所述的设备，其中还包括，适用于接收孕妇母体血液中a—胎儿蛋白合量的测量值的裴置，其中的计算^S还将a—胎儿蛋白的测试结果代入该概率密度 函数中，由此将该孕妇的a—胎儿蛋白值与一组标准数据相比钇 1 6.如实施方案i 3、 1 4成J S所说的设备，其中该组基准数据是由4^l,值的对数计算得到的，及这些测囊结果的对^于将孕妇^^标的合ft与该组基准数据比较，
权利要求
1.一种使用以确定孕妇是否应该接受诊断试验的测定的方法，包括如下步骤提供特定地针对人绒毛膜促性腺激素的游离β亚单位的测定法；从孕妇得到母体血液；和用所述测定法来测定所述母体血液，以测量所述母体血液中的人绒毛膜促性腺激素的游离β亚单位含量。
2. 权利要求1的方法，进一步包括将所说人绒毛膜促性腺激 素的游离P亚单位含量与一组基准数据比较的步骤。
3. 权利要求1或2的方法，进一步包括将所说孕妇的孕龄与 一组基准数据比较的步骤。
4. 权利要求1、 2或3的方法，进一步包括测量所说母体血液 中的a-胎儿蛋白含量以及将所说的oc-胎儿蛋白含量与一组基准数 据比较的步骤。
5. 权利要求1、 2、 3或4的方法，其中所说的比较步骤包括 将测量结果代入到通过线性判别分析法由该组基准数据产生的一 个概率密度函数中。
6. 权利要求l、 2、 3、 4或5所述的方法，其中所说的比较步 骤包括将测量结果的对数与该组基准数据比较。
7. 权利要求l、 2、 3、 4、 5或6所述的方法，进一步包括如 下步骤由怀有已知患有唐氏综合症的胎儿的已知孕龄孕妇的母体 血液中的人绒毛膜促性腺激素的游离P亚单位含量以及怀有已知 未患有唐氏综合症的胎儿的已知孕龄孕妇的母体血液中的人绒毛膜促性腺激素的游离P亚单位含量计算得到一组基准数据。
8.权利要求1、 2、 3、 4、 5、 6或7所述的方法，进一步包 括如下步骤由怀有已知患有唐氏综合症的胎儿的已知孕龄孕妇的 母体血液中的oc -胎儿蛋白含量以及怀有已知未患有唐氏综合症的 胎儿的已知孕龄孕妇的母体血液中的oc-胎儿蛋白含量计算得到一 组基准数据。
全文摘要
一种用于确定孕妇是否处于怀有患唐氏综合症胎儿明显危险的方法和设备。该方法包括测量孕妇母体血液中人绒毛膜促性腺激素的游离β亚单位的含量。将人绒毛膜促性腺激素的游离β亚单位含量单独地或与其它指标一起地与一组基准数据进行比较。一个计算机化的设备、最好用由一组标准数据通过线性判别分析处理得到的一个概率密度函数、来进行判断。
文档编号G06F19/00GK101329353SQ20081008124
公开日2008年12月24日 申请日期1990年1月17日 优先权日1989年1月17日
发明者詹姆斯·尼古拉斯·马克里 申请人:Jn马克里技术有限责任公司