预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率数学模型及方法
【专利摘要】本发明公开了一种预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的数学模型及方法，数学模型P＝(P1+P2+P3+P4)×A2/4；其中P1为多因子预测概率，P2为免疫炎症因子超出正常范围的百分比，P3为单核苷酸多态性比例，P4为基因表达谱预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率，A为P1、P2、P3、P4中最大值与最小值之比值；本发明从多因素、多蛋白综合分析巨大肝癌近期复发转移相关的多个指标，并通过预测模型达到预测术后近期复发转移的效果，对临床实践及治疗方案个体化选择具有重大意义。
【专利说明】
预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率数学模型及方法
技术领域
[0001] 本发明属于临床医学领域，尤其涉及一种预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概 率的数学模型及方法。
【背景技术】
[0002] 巨大肝癌指的是直径大于10cm的肝癌亚型。目前手术切除治疗是巨大肝癌患者的 首选方案，但术后易转移复发、预后差是巨大肝癌治疗效果差且致死率高的主要原因。统计 数据表明，巨大肝癌术后5年之内复发的概率达到70%。研究表明，巨大肝癌术后复发转移 最早可在术后2个月以内；术后1~2年为复发转移的高发期。Shimul等报道56例巨大肝癌根 治术后复发病人，1年内复发21例(38%)，1年后复发31例(55%);并发现复发后生存率与复 发时间密切相关:术后1年内复发者3年生存率显著低于1年后复发者(参考文献:Shimul A Shah，Paul D Greig, Steven Gal1inger,et al. Factors associatedwith early recurrence after resection for hepatocellular carcinoa and outcomes.J Am Coll Surg，2005,10(5) :275-283. hHayashi等观察了肝癌术后复发时间与预后间的关系，1年内 复发患者1、3、5年生存率分别为75.7%、36.6%和28.3%，远低于2年后复发的生存率（1、3、 5年生存率分别为100%、92.2%和68.6%)(参考文献 :版738111]\1，511丨111丨2111'，!1化〇1?^&卩， et al.Clinicopathological risk factors for recurrence withone year after initial hepatectomy for hepatocellular carcinoma.J Am Surg,2011,77(5):572-578.)。可见肝癌术后1年内复发的比例较高，且对生存率有明显影响。但复发转移的机制还 没有被明确阐明使临床缺少巨大肝癌预后判断指标和相应的治疗手段。
[0003] 目前，有关巨大肝癌术后复发转移的相关因素分析比较多，但多数以单因素进行， 这虽然在一定程度上给出了相对准确的判定，但仍属局限、片面;而肝癌术后复发是一个多 因素的复杂的病理过程，在此过程中，蛋白分子特征决定了肝癌的生物学行为，迄今为止， 尚未有相关文献报道巨块型肝癌术后近期复发转移的多因素、多蛋白的数学预测模型，若 能从多因素、多蛋白综合分析肝癌复发转移相关的多个指标，建立巨大肝癌复发转移的数 学预测模型，为临床个体化治疗、预测术后疗效提供理论和实验依据。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的数学模 型及方法，旨在解决现有巨大肝癌术后复发转移预测方法，以单因素进行，不够准确的问 题。
[0005] 本发明是这样实现的，一种预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的数学模 型，所述预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的数学模型为：
[0006] P=(P1+P2+P3+P4) XA2/4；
[0007] 其中P1为多因子预测概率，P2为免疫炎症因子超出正常范围的百分比，P3为单核 苷酸多态性比例，P4为基因表达谱预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率，A为P1、P2、 P3、P4中最大值与最小值之比值；
[0008] PI = 1/( 1+Y)，且P1为6个月内的复发转移概率时：
[0009] Y = exp(4.064+1.893*X12-2.719*X14-2.58*X17+3.264*X19);
[0010] P 1为6-12个月的复发转移概率时，
[0011] Y = e xp(2.367+1.633*X8+0.971*X12-1.332*X17);
[0012] 其中X8为术中癌栓，若有则X8 = l、若无则X8 = 0;X12为肿瘤分级，I级时X12 = l、 II-III级时X12 = 2、IV级时X12 = 3;X14为IQGAP-2蛋白免疫组化表达情况，高表达时X14 = 2、低表达时X14=1;X17为S100A12蛋白免疫组化表达情况，高表达时X17 = 2、低表达时X17 =1; X19为AP0A2蛋白免疫组化表达情况，高表达时X19 = 2、低表达时X19 = 1;
[0013] P3 =多态性位点 C1236T、G2677A/T、C3435T 的个数/3。
[0014]所述数学模型采用预测数学模型P = Y/(l+Y)，Y = EXP(-6.676+肿瘤大小的B值+ CXCR7蛋白表达的B值）。
[0015] -种利用如上述的数学模型预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的方法，其 特征在于，所述预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的方法包括：
[0016] 步骤一、取巨大肝癌患者活检组织或术中、术后的病理取材作为病理标本，并对病 理标本的术中癌栓、肿瘤分级情况进行记录分析；
[0017] 步骤二、利用肝癌癌旁组织基因表达谱，筛选出一组炎症免疫相关基因，计算炎症 免疫因子超出正常范围的百分比；
[0018] 步骤三、采用免疫组化SP染色法，分别获得病理标本IQGAP-2蛋白的免疫组化评 分、S100A12蛋白的免疫组化评分和AP0A12蛋白的免疫组化评分；
[0019] 步骤四、利用癌症基因表达谱数据作为训练集样本，构建癌症转移复发预测模型， 计算癌症基因表达谱数据中的任意两个癌症样本之间的相似度矩阵;将所述预测模型用于 癌症转移复发独立测试集样本的测试，将癌症患者划分为转移复发与非转移复发两类病 患。
[0020] 所述癌症样本是指以列为基因表达谱数据的向量；依据高斯函数
计算两个癌症样本之间的相似度值s^，以相似度值8^构造相似度矩阵 S(nXn)，其中xi和xj分别为癌症样本，1 < i <n，l < j <n，n为癌症基因表达谱数据中的样 本个数，σ为尺度参数。
[0021 ]所述方法进一步包括：
[0022]分析巨大肝细胞癌患者的临床病理资料，分为术后6个月内复发转移组和6个月内 未复发转移组，Logistic回归模型对临床病理因素进行单因素和多因素分析，并建立术后 近期复发转移概率预测数学模型；
[0023] 构建含有肝癌组织、癌旁以及正常肝组织的组织芯片，免疫组化检测组织中 AMACR、AP0A2、IQGAP2、0PA1、S100A12、S100A66种蛋白表达，单因素和多因素分析蛋白表达 及患者临床病理特征与巨大肝癌术后近期复发转移的相关性，分析各指标的生存曲线图， 建立巨大肝细胞癌术后近期复发转移数学预测模型。
[0024]本发明从多因素、多蛋白综合分析巨大肝癌近期复发转移相关的多个指标，并通 过预测模型达到预测术后近期复发转移的效果，对临床实践及治疗方案个体化选择具有重 大意义。
【附图说明】
[0025] 图1是本发明实施例提供的预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率方法流程 图。
【具体实施方式】
[0026] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明 进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于 限定本发明。
[0027] 一种预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的数学模型P=(P1+P2+P3+P4)X A2/4;
[0028]其中P1为多因子预测概率，P2为免疫炎症因子超出正常范围的百分比，P3为单核 苷酸多态性比例，P4为基因表达谱预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率，A为P1、P2、 P3、P4中最大值与最小值之比值；
[0029] PI = 1/( 1+Y)，且P1为6个月内的复发转移概率时:Y = exp(4.064+1.89
[0030] 3*Χ12-2 · 719*Χ14-2 · 58*Π 7+3 · 264*Π 9) ;P 1为6-12个月的复发转移概率时，Y = e χρ(2 · 367+1 · 633*Χ8+0 ·971*Χ12-1 · 332*Χ17);其中Χ8为术中癌栓，若有则Χ8 = 1、若无则 父8 = 〇412为肿瘤分级，1级时乂12=1、11-111级时乂12 = 2、1￥级时乂12 = 3 414为1〇64?-2蛋 白免疫组化表达情况，高表达时Χ14 = 2、低表达时Χ14=1;Χ17为S100A12蛋白免疫组化表达 情况，高表达时XI7 = 2、低表达时Χ17 = 1; Χ19为ΑΡ0Α2蛋白免疫组化表达情况，高表达时Χ19 =2、低表达时X19 = l;
[0031] Ρ3 =多态性位点 C1236T、G2677A/T、C3435T 的个数/3。
[0032] -种预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的方法包括：
[0033] S101、取巨大肝癌患者活检组织或术中、术后的病理取材作为病理标本，并对病理 标本的术中癌栓、肿瘤分级情况进行记录分析；
[0034] S102、利用肝癌癌旁组织基因表达谱，筛选出一组炎症免疫相关基因，计算炎症免 疫因子超出正常范围的百分比；
[0035] S103、采用免疫组化SP染色法，分别获得病理标本IQGAP-2蛋白的免疫组化评分、 S100A12蛋白的免疫组化评分和AP0A12蛋白的免疫组化评分；
[0036] S104、利用癌症基因表达谱数据作为训练集样本，构建癌症转移复发预测模型，计 算癌症基因表达谱数据中的任意两个癌症样本之间的相似度矩阵;将所述预测模型用于癌 症转移复发独立测试集样本的测试，将癌症患者划分为转移复发与非转移复发两类病患；
[0037] S105、将各指标参数代入分别代入预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的数 学模型。
[0038] 进一步，所述癌症样本是指以列为基因表达谱数据的向量；依据高斯函数
f计算两个癌症样本之间的相似度值s^，以相似度值8^构造相似度矩阵 S(nXn)，其中xi和xj分别为癌症样本，1 < i <n，l < j <n，n为癌症基因表达谱数据中的样 本个数，σ为尺度参数。
[0039] 本发明从多因素、多蛋白综合分析巨大肝癌近期复发转移相关的多个指标，并通 过预测模型达到预测术后近期复发转移的效果，对临床实践及治疗方案个体化选择具有重 大意义。
[0040] 本发明实施例结果分析为：1.单因素分析发现年龄、肿瘤包膜、镜下癌栓、106八卩_ 2、0?六-1、510(^12、510(^6是巨大肝癌术后早期复发转移的危险因素(？<0.05);多因素分 析则显示年龄、肿瘤包膜、IQGAP2、S100A6是巨大肝癌患者术后早期复发转移的独立危险因 素(P<0.05)。术后6个月内复发转移概率的预测方程为Y = -13.936+2.213 X年龄-2.878X 肿瘤包膜+2.743 X IQGAP+1.738 X S100A6。2.对6种蛋白进行单因素分析发现：IQGAP-2表达 与肿瘤包膜有关(P = 〇.〇39);AMACR表达与肉眼癌栓有关0 = 〇.〇32)。3.(^4-1蛋白表达情 况与患者的生存率相关(P = 〇. 003);高表达中位生存时间（31个月）比低表达中位生存时间 (18个月）高13个月。结论1.年龄、肿瘤包膜、IQGAP-2、S100A6蛋白可能是评估巨大肝癌术后 早期复发转移的依据之一；巨大肝癌患者6个月内复发转移的预测方程为Υ = _13.936+ 2.213 X年龄-2.878 X 肿瘤包膜+2.743 X IQGAP+1.738 X S100A62.0ΡΑ1 蛋白表达与巨大肝 癌患者的生存时间相关，高表达的患者中位生存时间比低表达的生存时间长;有望作为预 测巨大肝癌患者术后生存时间参考指标。
[0041]以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的数学模型，其特征在于，所述预测 巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的数学模型为： P=(P1+P2+P3+P4) XA2/4； 其中PI为多因子预测概率，P2为免疫炎症因子超出正常范围的百分比，P3为单核苷酸 多态性比例，P4为基因表达谱预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率，A为P1、P2、P3、P4 中最大值与最小值之比值； PI = 1/( 1+Y)，且P1为6个月内的复发转移概率时： Y = exp(4.064+1.893*X12-2.719*X14-2.58*X17+3.264*X19); PI为6-12个月的复发转移概率时， Y = exp(2.367+1.633*X8+0.971*X12-1.332*X17)； 其中X8为术中癌栓，若有则X8 = l、若无则X8 = 0;X12为肿瘤分级，I级时X12 = 1、II-III 级时X12 = 2、IV级时X12 = 3;X14为IQGAP-2蛋白免疫组化表达情况，高表达时X14 = 2、低表 达时X14=1;X17为S100A12蛋白免疫组化表达情况，高表达时X17 = 2、低表达时X17 = 1;X19 为APOA2蛋白免疫组化表达情况，高表达时X19 = 2、低表达时X19 = 1; P3 =多态性位点 C1236T、G2677A/T、C3435T 的个数/3。2. 如权利要求1所述的预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的数学模型，其特征 在于，所述数学模型采用预测数学模型P=Y/( 1+Y)，Y=EXP(-6.676+肿瘤大小的B值+CXCR7 蛋白表达的B值）。3. -种利用如权利要求1所述的数学模型预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的 方法，其特征在于，所述预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的方法包括： 步骤一、取巨大肝癌患者活检组织或术中、术后的病理取材作为病理标本，并对病理标 本的术中癌栓、肿瘤分级情况进行记录分析； 步骤二、利用肝癌癌旁组织基因表达谱，筛选出一组炎症免疫相关基因，计算炎症免疫 因子超出正常范围的百分比； 步骤三、采用免疫组化SP染色法，分别获得病理标本IQGAP-2蛋白的免疫组化评分、 S100A12蛋白的免疫组化评分和APOA12蛋白的免疫组化评分； 步骤四、利用癌症基因表达谱数据作为训练集样本，构建癌症转移复发预测模型，计算 癌症基因表达谱数据中的任意两个癌症样本之间的相似度矩阵;将所述预测模型用于癌症 转移复发独立测试集样本的测试，将癌症患者划分为转移复发与非转移复发两类病患。4. 如权利要求3所述的预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的方法，其特征在于， 所述癌症样本是指以列为基因表达谱数据的向量;依据高斯函= 两个癌症样本之间的相似度值s^，以相似度值Slj构造相似度矩阵S(nXn)，其中xi和xj分 别为癌症样本，1 < i <n，l < j <n，n为癌症基因表达谱数据中的样本个数，σ为尺度参数。5. 如权利要求3所述的预测巨大肝癌患者术后近期复发转移概率的方法，其特征在于， 所述方法进一步包括： 分析巨大肝细胞癌患者的临床病理资料，分为术后6个月内复发转移组和6个月内未复 发转移组，Logistic回归模型对临床病理因素进行单因素和多因素分析，并建立术后近期 复发转移概率预测数学模型； 构建含有肝癌组织、癌旁以及正常肝组织的组织芯片，免疫组化检测组织中AMACR、 AP0A2、IQGAP2、0PA1、S100A12、S100A66种蛋白表达，单因素和多因素分析蛋白表达及患者 临床病理特征与巨大肝癌术后近期复发转移的相关性，分析各指标的生存曲线图，建立巨 大肝细胞癌术后近期复发转移数学预测模型。
【文档编号】G06F19/00GK105868576SQ201610339828
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月19日
【发明人】王怡, 陈钢, 郭鹏毅
【申请人】温州医科大学