专利名称:同位素制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药用的镭_2 2 3 (223Ra)的制备方法。特别地，本发明涉及以商业规模生产镭-223的方法，所述镭-223具有可向人体给药的纯度。
发明背景
特异地杀死细胞对于成功治疗哺乳动物患者的各种疾病是必不可少的。典型例子是治疗恶性疾病比如肉瘤和癌。但选择性消灭某些细胞类型还在治疗其它疾病尤其是免疫性、增生性和/或其他肿瘤疾病中起关键作用。
目前最常用的选择性治疗方法是手术、化疗和外束照射。然而，靶向的体内放射性核素疗法是一种有前途并且不断发展的领域，具有将高细胞毒性辐射释放至有害细胞类型的潜力。目前批准供人使用的最普通形式的放射性药物应用了 ￠-发射和/或Y-发射放 射性核素。但是，已对在治疗中使用a-放射的放射性核素产生了兴趣，因为它们具有更加特异性地杀死细胞的潜力。尤其是镭-223 (223Ra)作为一种a-发射核素已被证明特别在治疗骨和骨表面相关疾病方面非常有效。
在生理环境中，典型a放射体的辐射范围通常小于100微米，等于几个细胞的直径。这使得这些核很适合肿瘤包括微转移瘤的治疗，因为很少辐射能将穿越靶细胞，且因此对周围健康组织的损害将达到最小化(参见Feinendegen等，Radiat Res 148 195-201 (1997)) o相反，P粒子在水中的射程为Imm或更长(参见Wilbur, AntibodyImmunocon Radiopharm丑85-96(1991))。
与0粒子、Y射线和X-射线相比，a粒子的辐射能较高，通常是5_8MeV，或是^粒子的5至10倍以及Y射线能量的20倍或更多。因此，与Y和P射线相比，在非常短距离内沉积的大量能量赋予a-射线特别高的线性能量传递(LET)，高的相对生物效能(RBE)和低的氧效应增强比(OER)(参见 Hall, 〃Radiobiology for the radiologist",Fifth edition, Lippincott ffilliams&ffilkins, Philadelphia PA, USA, 2000)。这就解释了 a放射的放射性核素的特殊细胞毒性，同时需要严格控制该同位素体内给药时的纯度水平，尤其是当其中任何的污染物也为a-发射体时，最特别是在存在长半衰期的a-发射体的情况下，因为其经过一段长的时期可能导致严重损伤。
下文给出一个产生223Ra的放射性衰变链，其已被用作产生少量该同位素的来源。下表给出了 223Ra及其两个前体同位素的元素，分子量，衰变方式(方式)和半衰期(年或天)。该制备方法是从本身以痕量存在于铀矿中的227Ac开始，是起始于235U的自然衰变链的一部分。一吨铀矿含有约十分之一克锕，因此，虽然227Ac是天然存在的，其通常还是通过在核反应堆中的226Ra的中子辐照来制得。
权利要求
1.一种产生药学上可耐受纯度的223Ra的方法，其包括以下步骤 i)在含有第一无机酸的第一水溶液中制备含有22U27Th和223Ra的发生元素混合物； )将所述发生元素混合物装载至二甘醇酰胺分离介质(如树脂)； iii)使用含有第二无机酸的第二水溶液将所述223Ra从所述二甘醇酰胺分离介质洗脱，得到223Ra洗脱溶液；和 iv)通过将含有第三无机酸的第三水溶液反向通过二甘醇酰胺分离介质，从二甘醇酰胺分离介质剥离所述227Ac和227Th。
2.根据权利要求
I的方法，其中在步骤ii)中装载至树脂上的227Ac的至少99.5%在步骤iv)中被再生。
3.根据权利要求
I或2的方法，其中在步骤ii)中装载至树脂上的227Th的至少95%在步骤iv)中被再生。
4.根据权利要求
I至3任一项的方法，还包括以下步骤 Y)将所述227Ac和227Th混合物存储足够长的时间，使223Ra通过放射性衰变进行内向生长，从而再形成含有22U27Th和223Ra的发生元素混合物。
5.根据权利要求
I至4任一项的方法，其中发生元素混合物中的227Ac放射性为至少IGBq0
6.根据权利要求
I至5任一项的方法，其中发生元素体系以盐的形式保存，只有当需要分离223Ra时，才将发生元素体系与分离介质接触。
7.根据权利要求
6的方法，其中每I至8星期进行不大于I天的所述接触。
8.根据权利要求
I至7任一项的方法，其中二甘醇酰胺分离介质为二甘醇酰胺树脂。
9.根据权利要求
I至8任一项的方法，其中二甘醇酰胺分离介质含有N, N，N’，N’ -四-2-乙基己基二甘醇酰胺结合基团。
10.根据权利要求
I至9任一项的方法，其中所述第一无机酸为选自H2S04、HN03和HCl的酸，优选HCl。
11.根据权利要求
I至10任一项的方法，其中所述第二无机酸为选自H2S04、HN0jPHCl的酸，优选HCl。
12.根据权利要求
I至11任一项的方法，其中第一洗脱溶液具有每IMBq223Ra不大于45Bq227Ac的污染量。
13.根据权利要求
I至12任一项的方法，其中将发生元素混合物装载至二甘醇酰胺分离介质和洗脱第一 223Ra洗脱溶液的步骤得到的223Ra与227Ac的分离比率为至少10，000: I。
14.根据权利要求
I至13任一项的方法，其中所述第三无机酸为选自H2S04、HN0jPHCl的酸，优选HCl。
15.· 223Ra,其每 IMBq223Ra 含有少于 45Bq227Ac。
16.根据权利要求
15的223Ra,其根据权利要求
I至14任一项的方法得到或可得到。
17.根据权利要求
15或16的223Ra,其每IMBq223Ra含有少于IOBq227Ac15
18.药物组合物，其含有根据权利要求
15至17任一项的223Ra以及至少一种药学上可耐受的载体。
专利摘要
本发明提供一种产生药学上可耐受纯度的223Ra的方法，其包括以下步骤i)在含有第一无机酸的第一水溶液中制备含有227Ac、227Th和223Ra的发生元素混合物；ii)将所述发生元素混合物装载至DGA分离介质(如树脂)；iii)使用含有第二无机酸的第二水溶液将所述223Ra从所述DGA分离介质洗脱，得到223Ra洗脱溶液；和iv)通过将含有第三无机酸的第三水溶液反向通过DGA分离介质，从DGA分离介质剥离所述227Ac和227Th。本发明还提供具有通过该方法得到或可得到的高纯度的223Ra，以及含有所述药用纯度的223Ra的药物组合物。
文档编号G21G1/00GKCN102985980SQ201180032430
公开日2013年3月20日 申请日期2011年4月29日
发明者J.R.卡尔森, P.博里特曾 申请人:艾尔格塔公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan