标题:白消安注射液(白舒非)
【生产厂家】Otsuka Pharmaceutical Company,Ltd.
【批准文号】国药准字J20090054
【剂 型】小容量注射液
【规 格】10ml：60mg
【医保类型】乙类;限二线用药
【国家基本药物】否
【英文名】Busulfan Injection
【商品名】
白舒非
【英文商品名】
BUSULFEX
【汉语拼音】Baixiao"an Zhusheye
【主要成分】本品主要成份及其化学名称为：1,4—丁二醇二甲磺酸酯
【结构式】

【分子式】C6H14O6S2
【分子量】246.29
【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。
【药理毒理】
本品为强效的细胞毒性药物，可引起深度骨髓抑制。由于白消安是双功能团烷化剂，其四碳烃链的相对末端连接有2个不稳定磺化甲烷基团。在水溶液中，白消安水化并释放出磺化甲烷基团，由此产生活化的碳离子使DNA烷基化。白消安大部分的细胞毒性作用是由DNA损伤引起的。
【药代动力学】
一项包括59名患者的前瞻性试验，以本品—环磷酰胺作为同种异体造血干细胞移植前的预处理方案，研究了本品的药代动力学。每6小时给药一次，剂量为0.8mg/kg，4天共给药16次。59名接受本品的患者中有55名（93%）的AUC值维持在目标值以下（<1500μM·min）。
表1：白消安注射液输注后（0.8mg/kg,N=59）的稳态药代动力学参数
Mean
CV(%)
Range
Cmax(ng/ml)
1222
18
496-1684
AUC(mM×min)
1167
20
556-1673
CL(ml/min/kg)*
2.52
25
1.49-4.31*所有患者清除率均按实际体重标准化。
本品具有稳定的药代动力学特点，这表现在第9和第13次给药药物稳态Cmax的可重复性及这一参数很低的变异系数。
分布、代谢和排泄
本品分布、代谢和清除的研究还未进行过，但有相关的口服白消安文献资料。此外，对药物动力学参数的调节作用参见“药物相互作用”。
分布：白消安在脑脊液中达到的浓度与血浆中大致相等，其与血浆成份，主要是白蛋白的不可逆性结合率，估计在32.4±2.2%，这与白消安活化的亲电子特性有关。
代谢：白消安的主要代谢方式是与谷胱甘肽结合，既有自发结合，也有谷胱甘肽-S转移酶（GST）催化下的结合，结合后在肝脏内进一步氧化代谢。
排泄：14C标记的白消安用于人体后，48小时中约有30%的放射活性从尿中排出，而粪便中仅发现极微量药物。这种不完全排泄可能是由于长效代谢物的形成，或由于体内大分子物的非特异性烷基化。
【适应症】
本品适用于联合环磷酰胺，作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。
【用法用量】
本品应通过中心静脉导管给药，每次给药需输注2小时，每6小时一次连续4天，共16次。所有患者均应预防性给予苯妥因，因为已知白消安可通过血脑屏障并诱发癫痫。苯妥因使白消安的血浆AUC下降15%；而其它抗惊厥药物则可能使白消安血浆AUC升高，从而增加肝静脉闭塞症或癫痫发生的风险。如必须使用其他抗惊厥药，则应监测血浆白消安的暴露程度（见“药物相互作用”）。止吐药应在第一次开始之前给予，并按一定计划在整个用药期间持续给药。
按校准的理想体重给药时，本品清除率的可预测性最好。若依据实际体重、理想体重或其他因子计算本品的剂量，则可能使消瘦、正常和肥胖患者之间的清除率产生显著不同。在组成骨髓或外周血祖细胞移植预处理方案时，本品的成人剂量通常为0.8mg/kg，取理想体重或实际体重的低值，每6小时给药一次连续4天（共16次）。对肥胖或特别肥胖的患者，本品应按校准的理想体重给药。理想体重（IBW）的计算公式如下（身高cm，体重kg）：
IBW(kg,男性)=50+0.91×(身高cm-152)
IBW(kg,女性)=45+0.91×(身高cm-152)。
校准的理想体重（AIBW）公式为：AIBW=IBW+0.25×(实际体重-IBW)。
在骨髓移植前3天，本品第16次给药之后6小时，给予环磷酰胺，剂量为60mg/kg，每次静注1小时，每天一次共2天。
【不良反应】
二甲乙酰胺（DMA），本品配方中的溶剂，曾在1962年，被作为潜在的癌症化疗药物研究。在I期试验中，最大耐受剂量（MTD）为14.8g/m2/d，连用四天。按mg/m2计算，推荐剂量的每日本品中含有42%MTD的DMA。I期试验中的剂量限制性毒性为肝脏毒性（表现为转氨酶SGOT升高）以及神经系统毒性（表现为幻觉）。幻觉多在DMA给药计划完成一天后发生，并伴有脑电图改变。本品推荐用于预处理方案的剂量为0.8mg/kg,每6小时一次共16次，而DMA发生幻觉的最低剂量为上述方案中含有的DMA量的1.9倍。其他神经毒性包括嗜睡、困倦和精神错乱。但对于在本品使用中观察到的肝毒性和神经毒性，已很难确定DMA和/或其它合并用药在其中相对的作用程度。
用推荐剂量方案的本品治疗，将在100%的患者中产生深度骨髓抑制，包括粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或血液成分联合缺乏。
不良反应的主要信息来源为本品的临床试验（n=61），以及从文献中找到的高剂量口服白消安预处理随机对照试验资料。
本品的临床试验：在本品的同种异体干细胞移植临床试验中，所有患者均给予本品，每次0.8mg/kg，静脉滴注2小时，每6小时一次，四天内共给16次，联合给予环磷酰胺60mg/kg×2天。接受这一剂量的可评价患者中，93%在第9次给药时AUC维持在1500μM·min以下，通常认为在这一水平下可使肝静脉闭塞症的发生风险最小。
表2. 同种异体造血祖细胞移植前接受白消安注射液的患者，移植后28天内非血液系统不良事件的发生率（≥20%）总结。
非血液系统不良事件*
发生率
全身性反应
发热
80
头痛
69
虚弱
51
寒战
46
疼痛
44
全身性水肿
28
过敏反应
26
胸痛
26
注射部位炎症
25
背痛
23
心血管系统
心动过速
44
高血压
36
血栓
33
血管扩张
25
消化系统
恶心
98
口腔炎（粘膜炎）
97
呕吐