【生产厂家】Novartis Pharma Schweiz AG
【批准文号】
【剂 型】小容量注射液
【规 格】5ml:250mg
【医保类型】甲类;限器官移植及工伤保险
【国家基本药物】是
【英文名】Ciclosporin Injection
【汉语拼音】Huanbaosu Zhusheye
【主要成分】环孢素（Ciclosporin），其化学名称为：环[[（E）-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-甲氨基辛基-6-烯酰]-L-2氨基-丁酰基-N-甲基氨乙酰基—N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]
【结构式】
【分子式】C62H111N11O12
【分子量】1203
【性状】本品为淡黄色至棕黄色的澄明油状液体。
【药理毒理】
药理
环孢素是一种含11个氨基酸的环形多肽。动物实验表明，环孢素能延长皮肤、心脏、肾脏、胰腺，骨髓，小肠和肺等同种异体移植器官和组织的存活，是一高效的免疫抑制剂。研究表明：环孢素既可抑制细胞介导反应的发展——包括同种移植免疫，迟发的皮肤高敏感性，实验性过敏脑骨髓炎，弗氏佐剂性关节炎，移植物抗宿主病（GVHD）；又可抑制T细胞依赖的抗体生成――以及包括白介素-2（T细胞生长因子，TCGF）在内淋巴因子的生成与释放。
有证据表明，环孢素能将静止的淋巴细胞阻滞于Go期和G1早期，并能够抑制通过抗原接触而被激活的T细胞释放淋巴因子。
现有的全部证据提示环孢素可以对淋巴细胞产生特异和可逆的作用。与细胞生长抑制剂不同，环孢素不损害血细胞生成或影响巨噬细胞的功能。与接受其它抑制细胞生长的免疫抑制剂的器官移植病人相比，接受环孢素治疗的病人较少发生感染。
本品在人类接受器官和骨髓移植后，预防和治疗移植排斥和GVHD方面已得到成功的应用。在一些被认为或推断为自身免疫的情况下，也有有益的作用。
临床前安全性资料
在标准的口服给药实验系统中（大鼠每天口服给药剂量达到17mg/kg，家兔达到30mg/kg），环孢素没有致突变作用或致畸作用。在毒性给药剂量时（大鼠每天口服给药剂量为30mg/kg，家兔为100mg/kg），环孢素具有胚胎和胎儿毒性，表现为产前和产后死亡率增加，以及胎儿体重降低和相应的骨骼发育迟缓。
在两篇发表的研究试验中，暴露于环孢素（皮下给药10mg/kg/day）的胎兔直至35周龄的家兔都出现了肾单位数减少、肾肥大、全身性高血压和进行性肾功能不全。
孕鼠静脉给药环孢素12mg/kg/day（是推荐的人静脉给药剂量的2倍）结果增加了胎鼠室间隔缺损的发生率。
这些结果尚未在其它动物中得到证明，其与人的相关性未知。
在雄性和雌性大鼠与小鼠中进行了致癌试验。在小鼠78周试验中，当每天给药剂量为1，4和16mg/kg时，雌性小鼠出现了具有统计学意义的发生淋巴细胞性淋巴瘤的迹象，而中间剂量组雄性动物肝细胞癌的发生率明显超过了对照组。在大鼠24个月试验中，当每天给药剂量为0.5，2和8mg/kg时，低剂量组发生胰岛细胞腺瘤明显超过了对照组。肝细胞癌和胰岛细胞腺瘤没有剂量相关性。
对雄性和雌性大鼠进行的试验未发现对生育的损害。
在Ames试验、V79-HGPRT试验、小鼠和中国仓鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、小鼠显性致死试验和给药小鼠精子DNA修复试验中未发现环孢素具有致突变性/遗传毒性。分析由环孢素诱导的人体外淋巴细胞姐妹染色单体交换（SCE）试验在该系统的高浓度时得出了阳性结果（即诱导SCE）。
在器官移植患者中，恶性肿瘤发生率升高是公认的免疫抑制并发症。最常见的肿瘤形式为非霍奇金氏淋巴瘤和皮肤癌。使用环孢素治疗期间发生恶性肿瘤的风险高于正常、健康的人群，但与接受其它免疫抑制治疗的患者相似。业已报道，减少或终止免疫抑制治疗可使病灶消退。
【药代动力学】
分布
环孢素主要分布于血液外，平均表观分布容积为3.5l/kg。血液中的分布取决于药物的浓度：血浆中分布的为33－47％，淋巴细胞4－9％，粒细胞5－12％，红血球41－58％。高浓度时，白细胞和红细胞的摄入被饱和。在血浆中，约90％的环孢素与蛋白质结合。（主要为脂蛋白）。
代谢
环孢素被广泛地生物转化，代谢的主要部位是细胞色素P450（CyP 450 3A4）依赖型一氧化物酶系统。目前发现了多于15种的代谢产物。主要代谢途径为不同分子部位的一羟基化合反应、二羟基化合反应和N－脱甲基化反应。已经发现影响细胞色素P450（CyP 450 3A4）依赖型酶系统的药物，它们能增加或降低血液中环孢素的水平（见相互作用节）。到目前为止，所有的代谢产物均被鉴定含有母药的完整的肽结构。一些代谢产物有轻微的免疫抑制作用（达到环孢素的10％）。
清除
由于测定方法和受试者的不同，环孢素最终清除的半衰期相差甚远。范围从健康志愿者的6.3小时到肾移植患者的7－16小时，对严重肝病患者甚至达到20.4小时。其主要经汁清除。口服剂量只有6％经尿液排泻，未变化的药物少于1％。
特殊临床情况下的药物动力学
高龄患者
环孢素在高龄患者和中年患者中的分布没有差别。
儿童
平均说来，儿童体内环孢素的排除稍快于成年人。因此有必要使用较大剂量（相对于体重）以达到同样的血液水平。
肾衰
由于环孢素的清除主要经胆汁，肾衰对于药物动力学并无相关的临床影响。在肾衰患者中，按3.5mg/kg给药剂量静脉滴注4小时后，平均血药峰浓度为1800ng/mL(范围1536–2331ng/mL)。
肝衰竭
肝衰竭减慢环孢素的清除。有必要对严重肝功能异常的病人进行血清肌酐和血环孢素水平的密切监测以进行相应的剂量调整。
【适应症】
器官移植
·预防肾、肝、心脏，心肺联合，肺和胰腺移植的排斥反应。
·治疗既往接受其它免疫抑制剂治疗但出现排斥反应的患者。
由于存在过敏的风险（见预防节），只有在不能口服（如刚刚术后）或是胃肠吸收受损的情况下才进行静脉输注山地明。此类病人应尽可能快地转向口服新山地明的治疗。
骨髓移植
·预防移植物排斥反应。
·移植物抗宿主病（GVHD）的初期预防和治疗。
【用法用量】
用法
浓缩液应用生理盐水或5％葡萄糖按1:20或1:100比例稀释，然后缓慢静脉输入，时间应大约为2－6小时。一经稀释，溶液必须于24小时内使用或遗弃。
操作建议
应使用玻璃输注瓶。塑料瓶必须符合欧洲药典关于血液制品用塑料容器规定，且不含PVC。输注用浓缩液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能导致PVC中的邻苯二甲酸酯剥离。瓶子和瓶塞应不含硅油和任何脂类物质。
至于儿童不可触及处。
剂量和用法
如下的建议剂量只作为指导原则。建议剂量为3-5mg/kg，约相当于口服剂量的1/3。对血中环孢素水平的日常监测至关重要，可应用单克隆抗体酶联免疫法进行监测。所得结果作为决定不同个体病人所需获得靶浓度的剂量的指导（查询有关血液水平监测信息见预防节）。
器官移植
当环孢素与其它免疫抑制剂（如皮质类固醇，或作为3－4种药物治疗方案中的一种药物）联合应用时，应给予较小剂量（如静脉输注1-2mg/kg/天,然后口服3-6mg/kg/天）。病人应尽早进行口服环孢素的治疗。
骨髓移植
第一次给药应在移植前一天进行，最好为静脉输注3-5mg/kg/天。在术后的最初阶段应每日注射该剂量，最多不超过2周。改为口服维持治疗后，剂量约为12.5mg/kg/天。
胃肠道失调吸收受损的病人可以继续静脉输注。
部分病人在停服环孢素后可出现GVHD。GVHD通常是由重建导致。
【不良反应】
本品的不良反应通常是剂量依赖性的，剂量减少后可逆。不良反应的范围在不同的适应症中大体是相同的，除了在频率和严重程度方面有些不同。因为在移植的适应症中应用时由于起始剂量高并且维持治疗时间长，所以发生在移植受者上的不良反应较其它适应症患者的更常见和严重。
发生率的估计：非常常见：≥10%；常见：≥1%-<10%；不常见：≥0.1%-<1%；罕见：≥0.01%-<0.1%；非常罕见：<0.01%
肾脏
非常常见：肾脏功能受损（发生率10-50%，根据适应症的不同而不同）
心血管系统
非常常见：高血压（15-40%）
中枢神经系统
非常常见：震颤（10-20%），头痛（最高15%）
常见：感觉异常
不常见：脑部症状，例如痉挛，精神错乱，定向力障碍，反应力受损，激越，失眠，视觉障碍，皮质盲，昏迷，麻痹和小脑的共济失调
罕见：运动多神经病
非常罕见：视神经盘水肿，包括视神经乳头水肿，伴随有继发于良性颅内高压的可能视觉损害。
胃肠道和肝脏
常见：食欲减退，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，牙龈增生和肝功能受损。
罕见：胰腺炎
代谢
非常常见：高血脂症。
常见：高尿酸血症，高钾血症，低镁血症
罕见：高血糖
肌肉骨骼系统：
常见：肌肉痉挛，肌痛
罕见：肌肉无力，肌病
血液
不常见：贫血，血小板减少症
罕见：血栓性血小板减少性紫癜，微血管病理性溶血性贫血，溶血性尿毒症综合征。
皮肤和附属物
常见：多毛症
不常见：皮肤过敏反应
全身
常见：疲劳
不常见：水肿，体重增加
内分泌系统
罕见：月经紊乱，男性乳房发育
肿瘤和淋巴组织增生紊乱
可以发生恶性肿瘤和淋巴组织增生紊乱，但在移植受体中的发生频率和分布同接受传统免疫抑制治疗的病人相似
【禁忌】
对环孢素或聚氧乙烯化蓖麻油具高敏感性的人群。
【注意事项】
只有对免疫抑制治疗有经验的、能够进行必要监测（定期全面的体格检查，测量血压，化验）的医生才能处方本品。接受本品的移植病人应该在配备有必需的实验室和医疗设备的中心进行治疗。应给予负责维持治疗和随访的医生所有对恰当护理有用的资料。
静脉输注浓缩液中含有聚氧乙烯化蓖麻油，其已被报告会导致类过敏性反应，如面红、胸廓上移、合并呼吸困难和喘息的急性呼吸系统窘迫，血压改变和心动过速。
对于那些曾经接受含聚氧乙烯化蓖麻油药物（如Cremophor EL）静脉注射或输液的病人，或易发生高敏感性反应的病人应特别小心。所有接受静脉输注本品的病人均应在输注后持续观察至少30分钟，此后应进行定期观察。一旦出现过敏反应则应中断输注，床旁应准备肾上腺素（水性溶液1：1000）和氧气。
由于存在过敏反应的风险，只在不能口服的情况下才能静脉输注
