用于治疗分枝杆菌感染的杂芳基三氟硼酸盐化合物的制作方法

本发明是针对例如式(i)所示的化合物：

且针对包含所述化合物的药物组合物。本文公开的化合物和组合物是抗菌剂且可用于治疗肺结核和其他分枝杆菌感染。

下文引用或依赖的所有文献都明确地以引用的方式并入本文中。

发明背景

结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis，“mtb”)为肺结核(“tb”)的病原体，肺结核为一种破坏性感染性疾病。据估算每年全球有约2百万tb患者死亡。肺结核不恰当的治疗已经导致mtb的全球耐药性且因此致使一些药剂无效。

吡嗪酰胺(pza)为四种现用一线tb药物之一。其在20世纪70年代和80年代的引入使得tb治疗从9-12个月缩短至6个月。尽管pza很重要，但其机制尚未充分理解。但公认的是，pza为由mtb中的吡嗪酰胺酶(pnca)转化为活性形式吡嗪酸(poa)的前药。pza针对mtb的最小抑制浓度在标准培养条件下很高(>200μm)，且其在培养基ph为约5时显示具有活性。poa理论上可酸化mtb的细胞质，破坏mtb的膜电位，和/或影响泛酸盐和辅酶a合成(y.zhang,w.shi,w.zhang,d.mitchison,2014,microbiolspectr.2(4):mgm2-0023-2013)。pza的一个特征在于，其对持续性mtb的效果好于对快速生长的mtb的效果。pza的另一特有的特征在于，它与其他tb药物有协同作用，且显示与利福平(rifampicin)或贝达喹啉(bedaquiline)协同作用最强。

然而，pza的有效性已经因耐药性的出现而降低。据估算所有tb病例中有16.2％对pza具有耐药性，而在多药耐药性tb病例当中，这一百分比升高至60.5％(m.g.whitfield,h.m.soeters,r.m.warren,t.york,s.l.sampson,e.m.streicher,p.d.vanhelden,a.vanrie,2015,plosone.10(7):e0133869)。大部分pza抗性归因于pnca中的突变，pnca是将pza转化为poa的酶。

因此，在本领域中需要找到可以如poa般发挥作用但还可以克服pza抗性的新化学实体。此外，期望此类药剂相较于poa具有更高的安全窗和/或更有利的pk曲线。

技术实现要素：

本发明是针对式(i)所示的化合物：

其中：

x和y彼此独立地为c、n、o或s，条件为x和y不都是c，当n为2时x和y不都是o或s，且当n为1时x为o或s且y为n；

m为ca、cs、k、li、mg、na或四烷基铵离子(r3)4n⁺；

r1在每次出现时独立地为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基、卤代-低碳烷基、cn、-(ch2)tcn、-nr3r4、环烷基或杂环烷基；

r2为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基、卤代-低碳烷基、cn、-(ch2)tcn、-nr3r4、环烷基或杂环烷基；

r3和r4彼此独立地为氢或低碳烷基；或r3和r4与其所连接的氮原子一起组合以形成4至7元环；

n为1或2；

p为1或2；

q为1或2；且

t为1、2、3或4。

本发明还针对式ii所示的化合物：

其中：

x和y彼此独立地为c、n、o或s，条件为x和y不都是c，当n为2时x和y不都是o或s，且当n为1时x为o或s且y为n；

r1为[(r3)3n⁺]-或[(r3)3n⁺(ch2)s]-，条件为当n为1时r1不是[(r3)3n⁺]-；

r2为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基或卤代-低碳烷基；

每个r3独立地为低碳烷基，或两个r3与其所连接的氮一起形成4至7元环；

n为1或2；

p为1或2；且

s为1、2、3、4、5或6。

本发明还针对含有上述化合物的药物组合物和治疗如肺结核的微生物感染的方法。

附图说明

图1示出了mtb在经pza处理时的内部ph的变化

图2示出了mtb在经化合物1-4处理时的内部ph的变化

图3示出了mtb在经异烟肼(isoniazid，inh，阴性对照化合物)处理时的内部ph的变化。

具体实施方式

应理解，本文所用的术语是用于描述特定实施方式的目的，且不意图为限制性的。此外，尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料，但是本文仍然描述了某些方法、装置和材料。

本发明涉及新颖杂芳基三氟硼酸盐、其制剂、和其作为单独或与其他抗tb剂组合治疗肺结核和其他分枝杆菌感染的药物的用途。抗tb剂包括(但不限于)利福平、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentene)、异烟肼、乙胺丁醇(ethambutol)、卡那霉素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、卷曲霉素(capreomycin)、氯苯吩嗪(clofazimine)、环丝氨酸(cycloserine)、对氨基水杨酸、利奈唑胺(linezolid)、苏特唑胺(sutezolid)、贝达喹啉、地依麦迪(delamanid)、普雷托麦迪(pretomanid)、莫西沙星(moxifloxacin)和左氧氟沙星(levofloxacin)。

如本文所用，单独或与其他基团组合的术语“烷基”是指具有一至二十个碳原子、优选一至十六个碳原子、更优选一至十个碳原子的支链或直链单价饱和脂肪族烃基。

如本文所用，单独或与其他基团组合的术语“烯基”是指具有烯键的直链或支链烃残基。

术语“环烷基”是指具有三至十个、优选三至六个碳原子的单价单碳环或多碳环基团。这个术语进一步由如以下的基团示例：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、茚满基等等。在一个优选的实施方式中，“环烷基”部分可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代。除非以其他方式具体指定，否则每个取代基可以独立地是烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基或氧。环烷基部分的实例包括(但不限于)任选地被取代的环丙基、任选地被取代的环丁基、任选地被取代的环戊基、任选地被取代的环戊烯基、任选地被取代的环己基、任选地被取代的亚环己基、任选地被取代的环庚基等等或本文具体示例的环烷基部分。

术语“杂环烷基”表示单环或多环烷基环，其中一个、两个或三个碳环原子被如n、o或s的杂原子置换。杂环烷基的实例包括(但不限于)吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,3-二噁烷基等等。杂环烷基可以未被取代或被取代且可以通过其合适的碳构架或其合适的杂原子连接。

单独或与其他基团组合的术语“低碳烷基”是指具有一至九个碳原子、优选一至六个碳原子、更优选一至四个碳原子的支链或直链烷基。这个术语进一步由如以下的基团示例：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等等。

术语“芳基”是指具有至少一个芳环的具有6至12个碳原子的芳香族单碳环或多碳环基团。此类基团的实例包括(但不限于)苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基、1h-茚基等等。

烷基、低碳烷基和芳基可以被取代或未被取代。当被取代时，一般将存在例如1至4个取代基。这些取代基可以任选地与其所连接的烷基、低碳烷基或芳基形成环。取代基可以包括例如：含碳基团，如烷基、芳基、芳基烷基(例如被取代和未被取代的苯基、被取代和未被取代的苯甲基)；卤素原子和含卤素基团，如卤代烷基(例如三氟甲基)；含氧基团，如醇(例如羟基、羟基烷基、芳基(羟基)烷基)、醚(例如烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基，更优选例如甲氧基和乙氧基)、醛(例如吡咯甲醛)、酮(例如烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)、酸(例如羧基、羧基烷基)、酸衍生物如酯(例如烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基羰氧基烷基)、酰胺(例如氨基羰基、单或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氨基羰氧基、单或二-烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基)和脲(例如单或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团，如胺(例如氨基、单或二-烷基氨基、氨基烷基、单或二-烷基氨基烷基)、叠氮化物、腈(例如氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团，如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；及含有一个或多个杂原子的杂环基团(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢吖庚因基、哌嗪基、吗啉基、噻萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、氧基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、联萘胺基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、色满基、异色满基、酞嗪基和咔啉基)。

术语“杂芳基”是指具有含一个、两个或三个选自n、o和s的环杂原子、剩余环原子为c的至少一个芳环的具有5至12个原子的芳香族单环或多环基团。此类基团的实例包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、噁唑基、噻唑基等等。

上文所描述的杂芳基可以独立地被一个、两个或三个取代基取代。取代基可以包括例如：含碳基团，如烷基、芳基、芳基烷基(例如被取代和未被取代的苯基、被取代和未被取代的苯甲基)；卤素原子和含卤素基团，如卤代烷基(例如三氟甲基)；含氧基团，如醇(例如羟基、羟基烷基、芳基(羟基)烷基)、醚(例如烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基)、醛(例如吡咯甲醛)、酮(例如烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)、酸(例如羧基、羧基烷基)、酸衍生物如酯(例如烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基羰氧基烷基)、酰胺(例如氨基羰基、单或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氨基羰氧基、单或二-烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基)和脲(例如单或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团，如胺(例如氨基、单或二-烷基氨基、氨基烷基、单或二-烷基氨基烷基)、叠氮化物、腈(例如氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团，如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；及含有一个或多个杂原子的杂环基团(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢吖庚因基、哌嗪基、吗啉基、噻萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、氧基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、联萘胺基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、色满基、异色满基、酞嗪基、苯并噻唑基和咔啉基)。

如本文所用，术语“烷氧基”意指烷基-o-；且“烷酰基”意指烷基-co-。烷氧基取代基或含烷氧基取代基可以被例如一个或多个烷基或卤素基团取代。

如本文所用，术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘基团，优选氟、氯或溴基团。

式i所示的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子且可以光学纯对映异构体、对映异构体混合物(如外消旋体)、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体混合物形式存在。光学活性形式可以例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(利用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。本发明涵盖所有这些形式。

在本发明方法的实践中，有效量的任一本发明化合物或任何本发明化合物的组合经由单独或组合的本领域中已知的任何常见且可接受的方法来施用。化合物或组合物因此可以例如经眼、经口(例如口腔)、舌下、肠胃外(例如肌肉内、静脉内或皮下)、经直肠(例如通过栓剂或洗涤剂)、经皮(例如皮肤电穿孔)或通过吸入(例如通过气雾剂)，且以固体、液体或气态剂型(包括片剂和混悬剂)施用。施用可以单一单位剂型以连续疗法或以单一剂量疗法随意进行。治疗性组合物还可以结合亲脂性盐(如双羟萘酸)呈油乳液或分散液形式，或呈生物可降解的持续释放组合物形式用于皮下或肌肉内施用。

可用于制备本发明的组合物的药物载体可以是固体、液体或气体。因此，组合物可以呈片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉剂、肠溶包衣或其他受保护调配物(例如结合于离子交换树脂上或封装于脂质-蛋白质囊泡中)、持续释放调配物、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂等等形式。载体可以选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。水、生理盐水、右旋糖水溶液和乙二醇为代表性液体载体，尤其(当与血液等渗时)用于可注射溶液。举例来说，用于静脉内施用的调配物包含通过将固体活性成分溶解于水中产生水溶液且使溶液无菌而制备的活性成分的无菌水溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、滑石粉、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。组合物可以经受常规药物添加剂，如防腐剂、稳定剂、润湿或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等等。合适的药物载体和其调配描述于e.w.martin的remington'spharmaceuticalsciences中。在任何情况下，此类组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体以便制备恰当剂型用于向接受者恰当施用。

本发明化合物的剂量取决于多种因素，如施用方式、受试者的年龄和体重、以及待治疗的受试者的病状，且最终将由主治医生或兽医决定。活性化合物如由主治医生或兽医确定的此类量在本文中和权利要求书中被称为“治疗有效量”。举例来说，本发明化合物的剂量通常在每天约1至约1000mg范围内。在一个实施方式中，治疗有效量为每天约10mg至约500mg的量。

应了解，本发明中的通式i和ii所示的化合物可以官能团衍生来提供能够体内转化回母体化合物的衍生物。能够体内产生通式i所示的母体化合物的生理学上可接受且代谢上不稳定的衍生物也在本发明的范围内。

本发明化合物可以从市售起始物质开始且利用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序制备。化学品可以购自如以下的公司：aldrich、argonauttechnologies、vwr和lancaster。色谱法用品和设备可以购自如以下的公司：analogix,inc,burlington,wis.；biotageab,charlottesville,va.；analyticalsalesandservices,inc.,pomptonplains,n.j.；teledyneisco,lincoln,nebr.；vwrinternational,bridgeport,n.j.；varianinc.,paloalto,calif.；和multigramiimettlertoledoinstrumentnewark,del。biotage、isco和analogix柱为标准色谱法中使用的预填充硅胶柱。

式i所示的化合物可以根据以下方案制备。这些有机三氟硼酸盐可以通过若干标准方法制备，所述方法由e.vedejs,r.w.chapman,s.c.fields,s.lin和m.r.scrimpf,j.org.chem.1995,60,3020-3027的方法表示，但更宜由j.j.lennox和g.c.llyod-jones,angew.chem.int.ed.,2012,51,9385-9388的最新方法表示。

方案1

方案2

方案3

方案4

提供通过以上方案和以下实例中所描述的方法制得的本发明的代表性化合物：

实施例

以下实施例说明了用于制备本发明的代表性化合物的合成方法。起始物质为市售的或可以根据本领域中已知或如本文中所说明的程序制得。以下实施例意图帮助说明本发明，且既不意图也不应将其构建得限制本发明的范围。

实施例1

合成[三氟(吡嗪-2-基)-硼烷基]钾(1+)

合成[三羟基(吡嗪-2-基)-硼烷基]锂(1+)

步骤1.合成[三异丙氧基(吡嗪-2-基)-硼烷基]锂(1+)

在n2下，在-90℃下，向含有2-溴吡嗪(10g，62.90mmol，1eq)和硼酸三异丙酯(13.28g，69.19mmol，16.23ml，98％纯度，1.1eq)的thf(200ml)溶液中逐滴添加n-buli(2.5m于正己烷中，26.42ml，1.05eq)。在这期间，维持温度低于-85℃。在n2气氛下，在-85℃下，搅拌反应混合物20分钟。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)显示起始物质完全消耗。混合物直接用于下一步骤。含粗产物[三异丙氧基(吡嗪-2-基)-硼烷基]锂(1+)(17.24g，粗)的thf(200ml)(所述thf作为红黑色溶剂)未经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2.合成6-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮

在120℃下向含有2-[羧基甲基(甲基)氨基]乙酸(27.76g，188.70mmol，3eq)的dmso(160ml)溶液中添加含有[三异丙氧基(吡嗪-2-基)-硼烷基]锂(1+)(17.24g，62.90mmol，1eq)的thf(200ml)溶液。在120℃下搅拌混合物20分钟。tlc指示反应物2完全消耗且许多新样点(spot)形成。在减压下浓缩混合物。通过色谱柱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯/乙腈＝3/1/0至0/10/1)纯化残余物。将残余物用etoac(30ml)洗涤并过滤。将滤饼干燥且用乙腈(200ml×3)洗涤，过滤。在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的6-甲基-2-(吡嗪-2-基)-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮(14.2g)。

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.81(d,j＝1.8hz,1h),8.73-8.68(m,1h),8.56(d,j＝2.6hz,1h),4.20-4.13(m,2h),4.05-3.98(m,2h),2.62(s,3h)

步骤3.合成三氟(吡嗪-2-基)硼酸钾

向含有6-甲基-2-吡嗪-2-基-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮(13.7g，58.30mmol，1eq)的mecn(233ml)溶液中添加kf(10m于水中，23.32ml，4eq)和含有酒石酸(17.94g，119.51mmol，2.05eq)的thf(90ml)溶液。在25℃下搅拌混合物12小时。tlc指示反应物3完全消耗且一个新样点形成。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。将残余物用mecn(50ml)洗涤且过滤。干燥滤饼，得到产物。获得呈白色固体状的化合物三氟(吡嗪-2-基)硼酸钾(6g，32.26mmol，55.34％产率)。

重结晶：1-4

将所需产物用ch3cn(1g/40ml)溶解且升温至90℃后维持10分钟。然后过滤热悬浮液且在减压下浓缩滤液以去除大部分ch3cn。过滤悬浮液且用ch3cn(10ml)洗涤滤饼，得到白色固体。重复上述程序数次直至达到良好品质。

lcms(esi)m/z146.8[m-k]^-

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)9.16(s,1h),8.92(d,j＝3.2hz,1h),8.53(dd,j＝1.3,3.1hz,1h)

¹⁹fnmr(400mhz,乙腈-d3)-145.6(q,3f)

¹¹bnmr(400mhz,乙腈-d3)0.95(q,1b)

¹³cnmr(101mhz,乙腈-d3)152.92(brs,1c),146.42,132.86(brs,1c)

实施例2

步骤1.合成2-溴-6-甲氧基-吡嗪

向含有2,6-二溴吡嗪(67g，281.65mmol，1.00eq)的meoh(670ml)溶液中添加naome(18.26g，337.99mmol，1.2eq)。在40℃下，搅拌混合物1小时。lcms显示约99％的所需化合物。将反应混合物通过添加饱和nh4cl(80ml)来淬灭，且在减压下浓缩，得到溶液(200ml)，且然后用h2o200ml稀释，用etoac(200ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过色谱柱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)纯化残余物。获得呈白色固体状的化合物2-溴-6-甲氧基-吡嗪(45g，214.27mmol，76.08％产率，90％纯度)。

lcms(esi)m/z188.9[m+h]⁺

¹hnmr(400mhz,dmso)8.39(s,1h),8.34(s,1h),3.91(s,3h)

步骤2.合成[三异丙氧基-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-硼烷基]锂(1+)

在n2下，在-100℃下，向含有2-溴-6-甲氧基-吡嗪(20g，105.81mmol，1.00eq)的thf(200ml)溶液中逐滴添加硼酸三异丙酯(23.88g，126.98mmol，29.19ml，1.20eq)、n-buli(2.5m于正己烷中，50.79ml，1.2eq)。在-100℃下，搅拌混合物1小时。tlc指示起始物质完全消耗。含粗产物[三异丙氧基-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-硼烷基]锂(1+)(32g，粗)的thf(200ml)未经进一步纯化即用于下一步骤。添加1ml反应混合物至5mlmeoh。在减压下浓缩混合物。¹hnmr显示所需产物。

¹hnmr(400mhz,cd3cn)8.15(s,1h),7.88(s,1h),3.90(s,3h)

步骤3.合成2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮

在120℃下，向含有2-[羧基甲基(甲基)氨基]乙酸(23.22g，157.83mmol，1.50eq)的dmso(190ml)溶液中逐滴添加含有[三异丙氧基-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-硼烷基]锂(1+)(32g，105.22mmol，1eq)的thf(200ml)溶液。在120℃下，搅拌混合物1小时。tlc指示起始物质完全消耗且新样点形成。在减压下浓缩混合物。通过色谱柱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝5:1至0:1，乙酸乙酯:mecn＝5:1)纯化残余物。获得呈白色固体状的化合物2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮(16g，57.35mmol，54.51％产率，95％纯度)。

¹hnmr(400mhz,cd3cn)8.33(s,1h),8.17(s,1h),4.16-4.10(d,j＝16.8hz,2h),4.04-3.98(d,j＝16.8hz,2h),3.89(s,3h),2.65(s,3h)

步骤4.合成[三氟-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-硼烷基]钾(1+)

向含有2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮(31g，116.97mmol，1eq)的mecn(470ml)溶液中添加含有kf(27.18g，467.87mmol，10.96ml，4eq)的h2o(47ml)溶液和含有l-酒石酸(35.99g，239.78mmol，2.05eq)的thf(176ml)溶液。在35℃下，搅拌混合物24小时。tlc指示起始物质完全消耗。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。将残余物用mecn(150ml)稀释且过滤。在减压下干燥滤饼，得到产物。获得呈白色固体状的化合物[三氟-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-硼烷基]钾(1+)(25g，粗)。

重结晶条件：

将25g所需产物用ch3cn(1000ml)溶解且升温至90℃后维持10分钟。然后在冷却至室温前尽快过滤溶液混合物。将滤液冷却至25℃，且晶体形成。然后过滤沉淀物，且将滤饼收集并在减压下干燥，得到白色晶体。

lcms(esi)m/z159.0[m-kf+h+]⁺

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.13(s,1h),7.92(s,1h),3.93(s,3h)

¹⁹fnmr(400mhz,乙腈-d3)-142.5(q,3f)

¹¹bnmr(400mhz,乙腈-d3)2.45(q,1b)

实施例3

步骤1.合成6-溴-n,n-二甲基吡嗪-2-胺

在20℃下，搅拌2,6-二溴吡嗪(39.00g，163.95mmol，1.00eq)和二甲胺(89.59g，655.80mmol，100.66ml，33％纯度于水中，4.00eq)的混合物3小时。tlc指示反应物1完全消耗且许多新样点形成。将混合物用水(200ml)稀释且用dcm(150ml×3)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法(120g硅胶快速柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱剂，在85ml/min下)纯化残余物。获得呈淡黄色固体状的化合物6-溴-n,n-二甲基-吡嗪-2-胺(33.00g，163.33mmol，99.62％产率)。

¹hnmr(400mhz,氯仿-d)7.88(s,1h),7.85(s,1h),3.12(s,6h)

步骤2.合成[6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]硼酸羟基锂

在-100℃下，向含有6-溴-n,n-二甲基-吡嗪-2-胺(9.90g，49.00mmol，1.00eq)和硼酸三异丙酯(11.06g，58.80mmol，13.49ml，1.20eq)的thf(100.00ml)溶液中逐滴添加n-buli(2.5m于正己烷中，23.52ml，1.20eq)。在-100℃下，搅拌混合物1小时。tlc指示反应物2完全消耗。含粗产物[6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]硼酸羟基锂(9.00g，47.14mmol，96.20％产率)的thf(100ml)未经进一步纯化即用于下一步骤。将0.5ml混合物通过meoh(2ml)淬灭且在减压下浓缩，这通过hnmr(es5002-247-p1a)确证。

¹hnmr(400mhz,氧化氘)7.72(s,1h),7.64(s,1h),2.88(s,6h)

步骤3.合成2-(6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮

在120℃下，向含有2-[羧基甲基(甲基)氨基]乙酸(10.75g，73.07mmol，1.50eq)的dmso(100.00ml)溶液中逐滴添加含有[6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]硼酸酯羟基锂(9.30g，48.71mmol，1.00eq)的thf(100ml)溶液。在120℃下，搅拌混合物1小时。tlc指示反应物3完全消耗。在减压下浓缩混合物。通过色谱柱法(sio2，乙酸乙酯/mecn＝1/0至10/1)纯化残余物。获得呈白色固体状的化合物2-[6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮(6.50g，23.38mmol，47.99％产率)。

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.07(s,1h),7.98(s,1h),4.12(d,j＝16.8hz,2h),4.01(d,j＝16.8hz,2h),3.07(s,6h),2.67(s,3h)

步骤4.合成(6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)三氟硼酸钾

向含有2-[6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮(6.00g，21.58mmol，1.00eq)的meoh(60.00ml)溶液中添加khf2(4.5m于水中，8.63ml，1.80eq)。在30℃下，搅拌混合物12小时。tlc指示约10％的反应物4仍存在，且检测到具有较大极性的一个主要新样点。过滤混合物且干燥滤饼，得到产物。获得呈淡黄色固体状的化合物6-二氟硼烷基-n,n-二甲基-吡嗪-2-胺氟化钾(3.40g，14.84mmol，68.79％产率)。

lcms(esi)m/z172.1[m-kf+h]⁺

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.25(s,1h),7.91(s,1h),3.19(s,6h)

¹⁹fnmr(377mhz,乙腈-d3)-144.47(brdd,j＝43.5,87.0hz,3f)

¹¹bnmr(128mhz,乙腈-d3)2.10-0.40(m,1b)

实施例4

步骤1.合成[三氟-(5-氟-3-吡啶基)-硼烷基]钾(1+)

在18℃下，向含有(5-氟-3-吡啶基)硼酸(30g，212.90mmol，1eq)的ch3cn(851ml)悬浮液中添加含有kf(49.48g，851.62mmol，4eq)的h2o(85.1ml)。搅拌混合物直至硼酸完全溶解，将l-(+)-酒石酸(65.51g，436.45mmol，2.05eq)溶解至thf(319ml)中且经十分钟的时段逐滴添加至快速搅拌的两相混合物中。白色沉淀物立即形成且经2小时的时段絮凝。tlc显示起始物质耗尽。直接过滤混合物且用ch3cn(100ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到残余物。将残余物用ch3cn(1g/10ml，1g/5ml，1g/2.5ml)重结晶。获得呈白色固体状的化合物[三氟-(5-氟-3-吡啶基)-硼烷基]钾(1+)(15g，72.68mmol，34.14％产率，98.35％纯度)。

lcms(esi)m/z146.0[m-kf+h]⁺

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.43-8.36(m,1h),8.20(d,j＝2.3hz,1h),7.51(brd,j＝8.4hz,1h)

¹⁹fnmr(400mhz,乙腈-d3)-130.5(s,1f),-141.5～-143.0(m,3f)

¹¹bnmr(400mhz,乙腈-d3)1.5～-3.5(q,1b)

实施例5

步骤1.合成[三氟-(5-氟-3-吡啶基)-硼烷基]钾(1+)es5002-466-p1

在18℃下，向含有(5-氯-3-吡啶基)硼酸(20g，127.09mmol，1eq)的ch3cn(508ml)悬浮液中添加含有kf(29.54g，508.38mmol，4eq)的h2o(51ml)。搅拌混合物直至硼酸完全溶解，将l-(+)-酒石酸(39.11g，260.54mmol，2.05eq)溶解至thf(190ml)中且经十分钟的时段逐滴添加至快速搅拌的两相混合物中。白色沉淀物立即形成，其经2小时的时段絮凝。tlc显示起始物质耗尽。直接过滤混合物且用ch3cn(100ml)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到残余物。将残余物用ch3cn(1g/10ml，1g/8ml，1g/6ml)重结晶。获得呈白色固体状的化合物[(5-氯-3-吡啶基)-三氟-硼烷基]钾(1+)(10g，45.57mmol，35.86％产率，100％纯度)。

lcms(esi)m/z162.0[m-kf+h]⁺

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.44(s,1h),8.31(s,1h),7.78(s,1h)

¹⁹fnmr(400mhz,乙腈-d3)-142.5(q,3f)

¹¹bnmr(400mhz,乙腈-d3)1.5-4.5(q,1b)

实施例6

方案：

步骤1.合成三氟(噻唑-5-基)硼酸钾

向含有5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻唑(10.00g，47.37mmol，1.00eq)的meoh(50.00ml)溶液中添加khf2(4.5m，31.58ml于水中，3.00eq)。在25℃下搅拌混合物3小时。tlc指示反应物1完全消耗。在减压下浓缩混合物。将混合物用etoac(50ml)洗涤且过滤。在减压下干燥滤饼，得到粗产物。将粗产物用meoh(20ml)洗涤且过滤。在减压下浓缩滤液，获得呈白色固体状的化合物三氟(噻唑-5-基)硼酸钾(2.95g，15.44mmol，32.60％产率，100％纯度)。

ms(esi)m/z134.0[m-kf+h]⁺

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.73(s,1h),7.67(s,3h)

¹⁹fnmr(377mhz,乙腈-d3)-135.88(brdd,j＝44.8,90.6hz,3f)

¹¹bnmr(128mhz,乙腈-d3)1.86,2.39(q,j＝45.9hz,1b)

实施例7

步骤1.合成2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡嗪

向含有2,6-二溴吡嗪(2.00g，8.41mmol，1.00eq)的meoh(20.00ml)溶液中添加吡咯烷(1.79g，25.23mmol，2.11ml，3.00eq)。在15℃下，搅拌混合物3小时。tlc指示反应物1完全消耗。将混合物用水(50ml)淬灭且用dcm(50ml×3)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法(24g硅胶快速柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱剂，在35ml/min下)纯化残余物。获得呈白色固体状的化合物2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡嗪(1.70g，7.45mmol，88.62％产率)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.82(s,1h),7.73(s,1h),3.48(brt,j＝6.5hz,4h),2.08-1.98(m,4h)

步骤2.合成(6-吡咯烷-1-基吡嗪-2-基)硼酸羟基锂

在-100℃下，向含有2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡嗪(1.90g，8.33mmol，1.00eq)和硼酸三异丙酯(1.88g，10.00mmol，2.29ml，1.20eq)的thf(25.00ml)溶液中逐滴添加n-buli(2.5m于正己烷中，4.00ml，1.20eq)。在-100℃下，搅拌混合物1小时。tlc指示反应物2完全消耗。含粗产物(6-吡咯烷-1-基吡嗪-2-基)硼酸羟基锂(1.80g，8.30mmol，99.60％产率)的thf(20ml)未经进一步纯化即用于下一步骤。将0.5ml混合物用meoh(2ml)淬灭，在减压下浓缩，且通过hnmr来确证。

¹hnmr(400mhz,d2o)7.63(s,1h),7.45(s,1h),3.29-3.21(m,4h),1.79(brt,j＝6.5hz,4h)

步骤3.合成6-甲基-2-(6-吡咯烷-1-基吡嗪-2-基)-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮

在120℃下，向含有2-[羧基甲基(甲基)氨基]乙酸酯(1.83g，12.45mmol，1.50eq)的dmso(20.00ml)溶液中逐滴添加含有(6-吡咯烷-1-基吡嗪-2-基)硼酸羟基锂(1.80g，8.30mmol，1.00eq)的thf(20ml)溶液。在120℃下，搅拌混合物1小时。tlc指示反应物3完全消耗。在减压下浓缩混合物。通过色谱柱法(sio2，乙酸乙酯/mecn＝1/0至10/1)纯化残余物。获得呈白色固体状的化合物6-甲基-2-(6-吡咯烷-1-基吡嗪-2-基)-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮(1.60g，5.26mmol，63.39％产率)。

¹hnmr(400mhz,cd3cn)7.96(s,1h),7.89(s,1h),4.11(d,j＝16.8hz,2h),4.03(d,j＝16.8hz,2h),3.48-3.42(m,4h),2.70(s,3h),2.04-1.99(m,4h)

步骤4.合成二氟-(6-吡咯烷-1-基吡嗪-2-基)硼烷氟化钾

向含有6-甲基-2-(6-吡咯烷-1-基吡嗪-2-基)-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮(1.00g，3.29mmol，1.00eq)的meoh(10.00ml)溶液中添加khf2(4.5m于水中，1.32ml，1.80eq)。在30℃下，搅拌混合物1小时。tlc指示约10％的反应物4仍存在，且检测到一个主要新样点。过滤混合物且干燥滤饼，得到产物。产物不经纯化。获得呈白色固体状的化合物二氟-(6-吡咯烷-1-基吡嗪-2-基)硼烷氟化钾(300.00mg，1.18mmol，35.75％产率)。

lcms(esi)m/z198.1[m-kf+h]⁺

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.38(s,1h),7.94(s,1h),3.61(brt,j＝6.4hz,4h),2.12-2.06(m,4h)

¹⁹fnmr(377mhz,乙腈-d3)-145.13(brdd,j＝41.2,82.4hz,3f)

¹¹bnmr(128mhz,乙腈-d3)1.48-0.17(m,1b)

实施例8

步骤1.合成(6-甲基吡嗪-2-基)硼酸羟基锂es5002-267-p1

在-100℃下，向含有2-溴-6-甲基-吡嗪(3.10g，17.92mmol，1.00eq)和硼酸三异丙酯(4.04g，21.50mmol，4.93ml，1.20eq)的thf(30.00ml)溶液中逐滴添加n-buli(2.5m于正己烷中，7.88ml，1.10eq)。在-100℃下，搅拌混合物1小时。tlc指示反应物1完全消耗且许多新样点形成。含粗产物(6-甲基吡嗪-2-基)硼酸羟基锂(2.90g，粗)的thf(30ml)未经进一步纯化即用于下一步骤。将0.5ml混合物通过meoh(3ml)淬灭且通过hnmr确证。

¹hnmr(400mhz,d2o)8.26(s,1h),7.98(s,1h),2.30(s,3h)

¹hnmr(400mhz,d2o)δ＝8.26(s,1h),7.98(s,1h),2.30(s,3h).

步骤2.合成6-甲基-2-(6-甲基吡嗪-2-基)-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮

在120℃下，向含有2-[羧基甲基(甲基)氨基]乙酸(3.95g，26.87mmol，1.50eq)的dmso(35.00ml)溶液中逐滴添加含有(6-甲基吡嗪-2-基)硼酸酯羟基锂(2.90g，17.91mmol，1.00eq)的thf(30ml)溶液。在120℃下，搅拌混合物1小时。tlc指示反应物2完全消耗。在减压下浓缩混合物。通过色谱柱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯/乙腈＝2/1/0至0/10/1)纯化残余物。获得呈白色固体状的化合物6-甲基-2-(6-甲基吡嗪-2-基)-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮(1.10g，4.42mmol，24.66％产率)。

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.58(s,1h),8.44(s,1h),4.19-4.10(m,2h),4.06-3.97(m,2h),2.62(s,3h),2.54(s,3h)

步骤3.合成二氟-(6-甲基吡嗪-2-基)硼烷氟化钾es5002-277-p1

向含有6-甲基-2-(6-甲基吡嗪-2-基)-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮(400.00mg，1.61mmol，1.00eq)的meoh(4.00ml)溶液中添加khf2(4.5m于水中，644.00ul，1.80eq)。在30℃下，搅拌混合物12小时。tlc指示约10％的反应物3仍存在，且检测到具有较大极性的一个主要新样点。过滤混合物且干燥滤饼，得到产物。获得呈白色固体状的化合物二氟-(6-甲基吡嗪-2-基)硼烷氟化钾(120.00mg，582.74umol，36.19％产率，97.128％纯度)。

lcms(esi)m/z143.1[m-kf+h]⁺

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)9.11(s,1h),8.95(s,1h),2.71(s,3h)

¹⁹fnmr(377mhz,乙腈-d3)-145.22(brdd,j＝40.1,79.0hz,3f)

¹¹bnmr(128mhz,乙腈-d3)1.60--0.44(m,1b)

实施例9

步骤1.合成[三氟-(2-甲基噻唑-5-基)-λ⁵-硼烷基]钾(1+)

向含有2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻唑(0.5g，2.22mmol，1eq)的meoh(5ml)溶液中添加khf2(4.5m于水中，888.43ul，1.8eq)。在30℃下，搅拌混合物12小时。tlc指示反应物1完全消耗。在减压下浓缩混合物。将残余物用mecn(5ml×3)洗涤且过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物用etoac(10ml×3)洗涤且过滤。将滤饼干燥且由mecn(5ml)重结晶，得到产物。获得呈白色固体状的化合物[三氟-(2-甲基噻唑-5-基)-λ⁵-硼烷基]钾(1+)(150mg，731.53umol，32.94％产率，100％纯度)。

lcms(esi)m/z148.0[m-kf+h]⁺

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)7.36(s,1h),3.00(s,3h)

¹⁹fnmr(377mhz,乙腈-d3)-135.93(brdd,j＝44.6,90.4hz,3f)

¹¹bnmr(128mhz,乙腈-d3)2.19(brd,j＝45.2hz,1b)

实施例10

步骤1.合成6-溴吡嗪-2-胺

在密封管中，在100℃下，搅拌2,6-二溴吡嗪(20g，84.08mmol，1eq)和nh3.h2o(36.83g，294.27mmol，40.47ml，3.5eq)的混合物12小时。tlc指示反应物1完全消耗且一个新样点形成。过滤混合物；将滤饼用石油醚(200ml×2)洗涤且在真空下干燥，得到产物。将石油醚层经na2so4干燥、过滤且在减压下浓缩以回收反应物1。产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。获得呈苍白固体状的化合物6-溴吡嗪-2-胺(50g，287.36mmol，68.36％产率)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.99(s,1h),7.88(s,1h),4.78(brs,2h)

步骤2.合成2-溴-6-氟吡嗪

在0℃下，向含有6-溴吡嗪-2-胺(50g，287.36mmol，1eq)的hbf4(500ml)溶液中逐份添加nano2(39.65g，574.72mmol，2eq)。在20℃下，搅拌混合物2小时。tlc指示反应物2完全消耗且一个新样点形成。将混合物用水(500ml)淬灭且用戊烷(200ml×5)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤且经由蒸馏浓缩以去除戊烷。通过色谱柱法(sio2，正戊烷/乙酸乙酯＝1:0)进一步纯化产物。获得呈棕色油状的化合物2-溴-6-氟-吡嗪(55.5g，282.24mmol，98.22％产率，90％纯度)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)8.65(d,j＝4.0hz,1h),8.40(d,j＝8.0hz,1h)

步骤3.合成[(6-氟吡嗪-2-基)-三异丙氧基-硼烷基]锂(1+)

在n2下，在-90℃下，向含有2-溴-6-氟-吡嗪(37.7g，213.03mmol，1eq)和硼酸三异丙酯(44.97g，234.33mmol，54.97ml，98％纯度，1.1eq)的thf(400ml)溶液中逐滴添加n-buli(2.5m于正己烷中，89.47ml，1.05eq)。在这期间，维持温度低于-85℃。在n2气氛下，在-85℃下，搅拌反应混合物20分钟。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)显示，起始物质完全消耗。混合物直接用于下一步骤。含粗产物[(6-氟吡嗪-2-基)-三异丙氧基-硼烷基]锂(1+)(62.22g，粗)的thf(400ml)(所述thf作为红黑色溶剂)未经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤4.合成2-(6-氟吡嗪-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮

向含有2-[羧基甲基(甲基)氨基]乙酸(93.99g，638.86mmol，3eq)的dmso(300ml)溶液中添加含有[(6-氟吡嗪-2-基)-三异丙氧基-硼烷基]锂(1+)(62.2g，212.95mmol，1eq)的thf(400ml)溶液，同时保持温度不低于80℃。在添加之后，在120℃下，搅拌混合物20分钟。tlc指示反应物4完全消耗且许多新样点形成。在减压下浓缩混合物。通过色谱柱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯/乙腈＝1/1/0至0/50/1)纯化残余物，得到粗产物。将粗产物用etoac(80ml)洗涤且过滤；干燥滤饼，得到产物。获得呈粉色固体状的化合物2-(6-氟吡嗪-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮(16.5g，65.22mmol，30.63％产率)。

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.76(d,j＝4.8hz,1h),8.48(d,j＝8.0hz,1h),4.17(d,j＝17.2hz,2h),4.01(d,j＝16.8hz,2h),2.67(s,3h)

步骤5.合成三氟(6-氟吡嗪-2-基)硼酸钾

向含有2-(6-氟吡嗪-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮硼杂环辛烷-4,8-二酮(34.5g，136.37mmol，1eq)的mecn(545ml)溶液中添加kf(10m，54.55ml，4eq)和含有酒石酸(41.96g，279.55mmol，2.05eq)的thf(204ml)溶液。在25℃下，搅拌混合物12小时。tlc指示反应物5完全消耗且一个新样点形成。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。使残余物由mecn(1.2l)重结晶。获得呈浅灰色固体状的化合物三氟(6-氟吡嗪-2-基)硼酸钾(6g，29.42mmol，21.57％产率)。

lcms(esi)m/z164.7[m-k]^-

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.54(d,j＝6.0hz,1h),8.17(d,j＝8.3hz,1h)

¹⁹fnmr(400mhz,乙腈-d3)-84.37(brs,1f),-144.77(brdd,j＝45.8,93.8hz,3f)

¹¹bnmr(400mhz,乙腈-d3)2.42-0.68(m,1b)

实施例11

步骤1.合成(5-氰基吡啶-3-基)三氟硼酸钾

向含有(5-氰基-3-吡啶基)硼酸(50g，338.00mmol，1eq)的mecn(1352ml)溶液中添加含有kf(78.55g，1.35mol，31.67ml，4eq)的h2o(135.2ml)溶液和含有酒石酸(104.00g，692.91mmol，2.05eq)的thf(507ml)溶液。在25℃下，搅拌混合物12小时。tlc指示反应物1完全消耗且一个新样点形成。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。获得呈白色固体状的化合物[(5-氰基-3-吡啶基)-三氟-硼烷基]钾(1+)(65g，309.52mmol，91.57％产率)。

重结晶条件：11-2

将起始物质用meoh/ch3cn(1/2，1g/30ml)溶解。将悬浮液加热至80℃直至产物大部分溶解。将悬浮液在冷却至室温前立即过滤。且将滤液冷却至20℃，然后晶体形成。过滤混合物，且用ch3cn/meoh(2/1，100ml)洗涤滤饼，且在减压下干燥滤饼，得到白色晶体。

lcms(esi)m/z152.0[m-kf+h]⁺

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.76(brs,1h),8.67(brs,1h),8.10(brs,1h)

¹⁹fnmr(400mhz,乙腈-d3)-142.15-142.56(q,3f)

¹¹bnmr(400mhz,乙腈-d3)3.0-2.05(q,1b)

¹³cnmr(400mhz,乙腈-d3)156.04(s,1c),149.37(s,1c),141.64(s,1c),118.15(s,1c),99.68(s,1c)

实施例12

步骤1.合成[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸

在n2气氛下，在-78℃下，向含有3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(100g，442.49mmol，1eq)和硼酸三异丙酯(99.86g，530.99mmol，122.08ml，1.2eq)的thf(1000ml)溶液中逐滴添加n-buli(2.5m于正己烷中，194.70ml，1.1eq)。在n2气氛下，在-78℃下，搅拌混合物1小时。tlc指示反应物1完全消耗。将混合物在-10℃下用水(100ml)淬灭，且通过hcl(1n)酸化至ph＝5。用etoac(200ml×3)萃取混合物。将有机层经na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物用etoac(100ml)洗涤并过滤。干燥滤饼，得到产物。获得呈白色固体状的化合物[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(50.8g，266.09mmol，60.13％产率)。

¹hnmr(400mhz,dmso)9.07(s,1h),8.94(s,1h),8.39(s,1h)

步骤2.合成(5-氰基吡啶-3-基)三氟硼酸钾

向含有[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(50.8g，266.09mmol，1eq)的mecn(1064ml)溶液中添加含有kf(61.83g，1.06mol，24.93ml，4eq)的h2o(106ml)溶液和含有酒石酸(81.87g，545.48mmol，2.05eq)的thf(400ml)溶液。在30℃下，搅拌混合物12小时。tlc指示反应物2完全消耗且一个新样点形成。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。将残余物用meoh(100ml)洗涤且过滤。干燥滤饼，得到产物。获得呈白色固体状的化合物[三氟-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-硼烷基]钾(1+)(70g，粗)。

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.82(s,1h),8.67(s,1h),8.01(brs,1h)

重结晶条件：

将混合物用ch3oh(1g/20ml)稀释且升温至80℃并搅拌1小时。然后在加热的条件下过滤溶液，且用ch3oh(100ml)洗涤滤饼，且将滤液冷却至25℃，且结晶形成。然后过滤悬浮液，且在减压下干燥滤饼，得到白色晶体。

lcms(esi)m/z214.0[m-k]^-

¹hnmr(400mhz,乙腈-d3)8.80(s,1h),8.65(s,1h),7.98(brs,1h)

¹⁹fnmr(400mhz,乙腈-d3)-57.58(s,3h),-137.5--138.5(m,3f)

¹¹bnmr(400mhz,乙腈-d3)3.32-2.15(m,1b)

¹³cnmr(101mhz,乙腈-d3)156.55(brs,1c),143.86(brs,1c),135.68(brs,1c),126.4-123.7(m,1c),125.10(m,1c)

实施例13

方案

将化合物1(在实施例5-2中制备)溶解于无水乙腈中且在氮气下在冰浴中冷却。逐滴添加三氟甲磺酸甲酯(1.1当量)的二氯甲烷溶液，且将反应混合物缓慢升温至室温。通过添加少量水淬灭反应。在减压下去除溶剂，且通过过滤收集形成的沉淀物，得到产物13-2。

实施例14

方案

步骤1

化合物1(n,n-二甲基-5-(4,4,5,5)-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶胺为市售的。在室温下，向含有化合物1的meoh溶液中添加khf2(3当量)。在室温下，搅拌溶液3小时。在减压下浓缩混合物，且用etoac洗涤残余物，且通过过滤收集沉淀物，得到化合物2。

步骤2

将化合物2溶解于无水乙腈中且在氮气下在冰浴中冷却。逐滴添加三氟甲磺酸甲酯(1.1当量)的二氯甲烷溶液，且将反应混合物缓慢升温至室温。通过添加少量水淬灭反应。在减压下去除溶剂，且通过过滤收集形成的沉淀物，得到产物14-3。

实施例15

方案

步骤1

化合物1，6-氯-n,n-二甲基-2-吡嗪甲胺为市售的。在-100℃下，向含有化合物1和硼酸三异丙酯的thf溶液中逐滴添加n-buli/己烷溶液(1.2当量)。粗产物2直接用于下一步骤。

步骤2

在120℃下，向含有2-[羧基甲基(甲基)氨基]乙酸(1.5当量)的dmso溶液中逐滴添加含有化合物2的thf溶液。在120℃下，搅拌混合物1小时，且在减压下浓缩混合物，且通过色谱柱法纯化残余物，得到化合物3。

步骤3

向含有化合物3的meoh溶液中添加含khf2(1.8当量)的水。在30℃下，搅拌混合物12小时。将沉淀物通过过滤收集且干燥，得到化合物4。

步骤4

将化合物4溶解于无水乙腈中且在氮气下在冰浴中冷却。逐滴添加三氟甲磺酸甲酯(1.1当量)的二氯甲烷溶液，且将反应混合物缓慢升温至室温。通过添加少量水淬灭反应。在减压下去除溶剂，且通过过滤收集形成的沉淀物，得到产物15-5。

实施例16

方案

步骤1

化合物1为市售的。向含有化合物1的meoh溶液中添加含khf2(1.8当量)的水。在30℃下，搅拌混合物12小时。将沉淀物通过过滤收集且干燥，得到化合物2。

步骤2

将化合物2溶解于无水乙腈中且在氮气下在冰浴中冷却。逐滴添加三氟甲磺酸甲酯(1.1当量)的二氯甲烷溶液，且将反应混合物缓慢升温至室温。通过添加少量水淬灭反应。在减压下去除溶剂，且通过过滤收集形成的沉淀物，得到产物16-3。

实施例16

生物实验

抗肺结核药物的mic(最小抑制浓度)测定

通过绿色荧光蛋白报告分析测量每种化合物针对mtbh37rv的抗肺结核活性(l.a.collins,m.n.torrero,s.g.franzblau,antimicrob.agentschemother.1998,42,344-347)。简单来说，最初将化合物溶解于二甲基亚砜(dmso)中，且在dmso中制得两倍稀释液。添加相同量的每个化合物溶液稀释液至微量板中的7h9培养液。使生长于middlebrook7h9培养基中的2×10⁵cfu/mlmtbh37rv-gfp的初始接种物暴露于化合物10天。在fluostaroptima微量板荧光计(bmglabtech,德国(germany))中测量荧光，且mic定义为相较于仅带有细菌的孔的荧光，抑制荧光90％的最低化合物浓度。cfu＝集落形成单位。

下表1显示在ph6.7和5.2下本发明的代表性化合物和参考化合物吡嗪酰胺针对mtbh37rvmtbh37rvpnca敲除菌株的活性。mic6.7wt意指在ph6.7下针对野生型mtb的mic，而mic5.2wt意指在ph5.2下针对野生型mtb的mic。mic6.7ko意指在ph6.7下针对pnca敲除的mtb菌株的mic，而mic5.2ko意指在ph5.2下针对相同敲除的菌株的mic。这个表显示，所制备的化合物仅在低ph如ph5.2下对wtmtb具有如pza般的活性，且其对pnca敲除的mtb菌株有活性，这表明其对具有pza抗性的(由于pnca中的突变)mtb菌株有活性。

在ph5.2下的mic

通过绿色荧光蛋白报告分析测量每种化合物在ph5.2下针对mtbh37rv的抗肺结核活性。(l.a.collins,m.n.torrero,s.g.franzblau,antimicrob.agentschemother.1998,42,344-347)。

简单来说，最初将化合物溶解于二甲基亚砜(dmso)中，且在dmso中制得两倍稀释液。添加相同量的每个化合物溶液稀释液至微量板中的ph调节的7h9培养液。使2×10⁷cfu/mlmtbh37rv-gfp的初始接种物生长于middlebrook7h9培养基中。将接种物收集且重悬浮于ph调节的7h9培养液中。使接种物暴露于化合物10天。在fluostaroptima微量板荧光计(bmglabtech,德国)中测量荧光，且mic定义为相较于仅带有细菌的孔的荧光，抑制荧光80％的最低化合物浓度。

哺乳动物细胞毒性分析

使用celltiter非放射性细胞增殖分析(普洛麦格(promega))测量化合物针对哺乳动物vero细胞的细胞毒性。简单来说，最初将化合物溶解于二甲基亚砜(dmso)中，且在dmso中制得两倍稀释液。使vero细胞生长于补充有10％热灭活胎牛的杜尔贝科改良伊格尔培养基(dulbecco'smodificationofeaglemedium，dmem)中48小时。对细胞计数且将细胞悬浮于dmem培养基中至1×10⁵/ml的最终浓度。将50μl细胞悬浮液(5,000个细胞)分配至预填充有50μl培养基的96孔板的所有孔中，且添加2ul每个化合物稀释液。在潮湿5％co2气氛中，在37℃下孵育板72小时。通过添加预混合的优化染料溶液至96孔板的培养物孔进行分析。在4小时之后，然后添加增溶/终止溶液至培养物孔以增溶甲臜(formazan)产物，且使用96孔板读取器记录570nm下的吸光度。ic50定义为相较于仅带有vero细胞的孔的吸光度，抑制吸光度50％的最低化合物浓度。

分枝杆菌中的胞内ph变化的测量

使用表达ph敏感性绿色荧光蛋白ph-gfp的mtb测量分枝杆菌的胞内ph的变化。(o.h.vandal,l.m.pierini,d.schnappinger,c.f.nathan,s.ehrt.natmed.2008,14,849-854。)简单来说，最初将化合物溶解于二甲基亚砜(dmso)中，且在dmso中制得两倍稀释液。添加相同量的每个化合物溶液稀释液至微量板中的ph调节至5.2的7h9培养液。使2×10⁷cfu/mlmtbh37rv-ph-gfp的初始接种物生长于middlebrook7h9培养基中。将接种物收集且重悬浮于ph调节的7h9培养液中。使接种物暴露于化合物4天。每天在fluostaroptima微量板荧光计(bmglabtech,德国)中测量荧光，在395nm和475nm的吸光度下激发且在510nm的吸光度下记录发射。计算395:475吸光度比率且相对于记录时间进行绘图。

对mtb的内部ph的效应

pza的特征之一为当其放入酸性培养基中时降低mtb的内部ph。可以通过经修饰的gfp(绿色荧光蛋白)来测量内部ph，且图1显示了典型的时程和归因于pza的剂量应答。图2显示了当mtb用化合物6处理时的变化且其类似于观察到的pza的情况。为了比较，图3显示了异烟肼(inh)的ph效应，异烟肼为对内部ph不具有任何效应的另一tb药物。

pza和化合物1-4的最小抑制浓度以及对pnca敲除菌株的活性

pza在ph5.2下显示100-200μm的针对mtb的mic，但其在ph6.7下不呈现mic(mic＞400μm)。化合物6显示与pza类似的模式，如表2所示。

表2

pza需要pnca水解为poa且因此其针对pnca敲除的mtb菌株不具有活性。化合物1-4不需要pnca且因此其预期对mtbpncako菌株具有活性。表2显示，化合物1-4对pncakomtb菌株具有活性。

本发明将由以下编号的段落进一步描述，但不限于所述段落：

1.一种式(i)所示的化合物：

其中：

x和y彼此独立地为c、n、o或s，条件为x和y不都是c，当n为2时x和y不都是o或s，且当n为1时x为o或s且y为n；

m为ca、cs、k、li、mg、na或四烷基铵离子(r3)4n⁺；

r1在每次出现时独立地为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基、卤代-低碳烷基、cn、-(ch2)tcn、-nr3r4、环烷基或杂环烷基；

r2为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基、卤代-低碳烷基、cn、-(ch2)tcn、-nr3r4、环烷基或杂环烷基；

r3和r4彼此独立地为氢或低碳烷基；或r3和r4与其所连接的氮原子一起组合以形成4至7元环；

n为1或2；

p为1或2；

q为1或2；且

t为1、2、3或4。

2.根据段落1所述的化合物，其中n为2，且x和y都是n。

3.根据段落1所述的化合物，其中n为2，x为c，且y为n。

4.根据段落1所述的化合物，其中n为2，x为n，且y为c。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中n为2，且m为k、li或na。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1，且m为mg或ca。

7.根据段落1所述的化合物，其中r1在每次出现时独立地为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基或卤代-低碳烷基。

8.根据段落1所述的化合物，其中r1在每次出现时独立地为-ch2cn、-nr3r4或氰基。

9.根据段落1所述的化合物，其中r1在每次出现时独立地为环烷基或杂环烷基。

10.根据段落1所述的化合物，其中r2为氢或卤素。

11.根据段落1所述的化合物，其中r2为烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基或卤代-低碳烷基。

12.根据段落1所述的化合物，其中r3和r4彼此独立地为氢或低碳烷基。

13.根据段落1所述的化合物，其中r3和r4与其所连接的氮原子一起组合以形成4至7元环。

14.根据段落1所述的化合物，其中n为1，x为s，且y为n。

15.根据段落1所述的化合物，其中n为1，x为n，且y为s。

16.根据段落1所述的化合物，其中n为1，x为o，且y为n。

17.根据段落1所述的化合物，其中n为1，x为n，且y为o。

18.根据段落1所述的化合物，其中p为1。

19.根据段落1所述的化合物，其中q为1。

20.根据段落1所述的化合物，其中所述化合物为：

21.根据段落1所述的化合物，其中所述化合物为：

22.根据段落1所述的化合物，其中所述化合物为：

23.根据段落1所述的化合物，其中所述化合物为

24.一种药物组合物，其包含段落1所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂。

25.根据段落24所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种其他的抗感染剂。

26.根据段落24所述的药物组合物，其中所述其他的抗感染剂为利福平、利福布汀、利福喷丁、异烟肼、乙胺丁醇、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氯苯吩嗪、环丝氨酸、对氨基水杨酸、利奈唑胺、苏特唑胺、贝达喹啉、地依麦迪、普雷托麦迪、莫西沙星或左氧氟沙星或其组合。

27.一种治疗分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式i所示的化合物的步骤。

28.根据段落27所述的方法，其中所述分枝杆菌感染由结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌(mycobacteriumavium)、堪萨斯分枝杆菌(mycobacteriumkansasii)、脓肿分枝杆菌(mycobacteriumabscessus)或龟分枝杆菌(mycobacteriumchelonae)引起。

29.根据段落27所述的方法，其中所述分枝杆菌感染由结核分枝杆菌引起。

30.一种式(ii)所示的化合物：

其中：

x和y彼此独立地为c、n、o或s，条件为x和y不都是c，当n为2时x和y不都是o或s，且当n为1时x为o或s且y为n；

r1为[(r3)3n⁺]-或[(r3)3n⁺(ch2)s]-，条件为当n为1时r1不是[(r3)3n⁺]-；

r2为氢、卤素、烷氧基、卤代-烷氧基、低碳烷基或卤代-低碳烷基；

每个r3独立地为低碳烷基，或两个r3与其所连接的氮一起形成4至7元环；

n为1或2；

p为1或2；且

s为1、2、3、4、5或6。

31.根据段落30所述的化合物，其中r1为：

32.根据段落30所述的化合物，其具有式(iia)：

其中每个r3独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基，或两个r3与其所连接的氮一起形成3至5元环。

33.根据段落30所述的化合物，其具有式(iib)：

其中每个r3独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基，或两个r3与其所连接的氮一起形成3至5元环。

34.根据段落30所述的化合物，其具有式(iic)：

其中：

每个r3独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基，或两个r3与其所连接的氮一起形成3至5元环；且

s为1、2、3或4。

35.根据段落30所述的化合物，其具有式(iid)：

其中：

每个r3独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基，或两个r3与其所连接的氮一起形成3至5元环；且

s为1、2、3或4。

36.根据段落30所述的化合物，其具有式(iie)：

其中：

每个r3独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基，或两个r3与其所连接的氮一起形成3至5元环；且

s为1、2、3或4。

37.一种药物组合物，其包含段落30所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂。

38.根据段落37所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种其他的抗感染剂。

39.根据段落36所述的药物组合物，其中所述其他的抗感染剂为利福平、利福布汀、利福喷丁、异烟肼、乙胺丁醇、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氯苯吩嗪、环丝氨酸、对氨基水杨酸、利奈唑胺、苏特唑胺、贝达喹啉、地依麦迪、普雷托麦迪、莫西沙星或左氧氟沙星或其组合。

40.一种治疗分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的段落30所述的化合物的步骤。

41.根据段落40所述的方法，其中所述分枝杆菌感染由结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌或龟分枝杆菌引起。

42.根据段落40所述的方法，其中所述分枝杆菌感染由结核分枝杆菌引起。

应理解，本发明不限于上文所描述的本发明的特定实施方式，因为可以对特定实施方式作出变化且其仍落入所附权利要求书的范围内。