用于灌注肝移植物的装置的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及肝灌注装置，适于维持肝脏或肝移植物以存活的可操作状态在体外保存以允许其进一步的移植。此外，本发明也涉及所述肝灌注装置评估待移植的肝移植物的品质的用途。
【背景技术】
[0002]如今肝脏移植成为所选择的治疗方法以及对于具有肝衰竭患者(不能通过任何其他治疗措施医治)的唯一有效的疗法。然而在获得用于移植的合适肝脏之前仍然在等待名单上的大量患有肝衰竭的患者在最后阶段死亡。同样，大约由25%的肝移植物表现出早期的功能障碍，这是使用肝脏低温保存或冷冻缺血的移植后发病的主要原因之一。
[0003]通常，通过低温保存的方法(低于20°C并且通常约为4°C )对来自供体的器官进行保存，使得器官在降低代谢的状态下保持数小时。已经证明在其中对器官的供血不足的该缺血期间，发生了待移植器官的细胞损伤和品质恶化。
[0004]对于这种形式的所述器官的保存的替代方式包括进行肝脏灌注(体外)，其在人体外使肝脏保持在模拟生理条件的运行条件下，一般在约为37°C的正常体温条件。然而，在肝脏的具体情况下，这种类型的保存伴随一些技术难题，其让步于这样的事实，即，它的应用还没有被确立为临床领域内的通常的操作。
[0005]已经公开了用于正常体温条件下肝脏保存的多种装置。例如文献EP1017274公开了用于保存肝脏的装置，其中，用于器官的容器装置包括限定密闭部分的塑料袋以及保存室。采用这种类型的装置，不能实现朝向肝动脉和门静脉(portal vein)的不同类型的流，因为其包含于就在分别进入所述肝动脉和门静脉之前分支出的唯一管路中。因此用这种装置不可能以高压力和脉动流将流体朝着具有肝动脉输送，并且同时以低压和连续流将液体朝着门静脉输送。
[0006]在人体器官中，肝脏是适合用于移植的器官，具有最大的体积并且相比于心脏和肾脏，它具有柔软的连贯性，具有容易取出的可能性。由于这个原因，当它放置与相对较硬的表面时，非常有可能发生挤压性缺血，干扰氧气、辅因子和营养物进入干细胞，这引发了细胞水平的级联反应，造成不可逆的组织损伤，这会不利地影响待移植器官的品质。
【发明内容】
[0007]本发明公开了克服现有技术缺点的肝灌注的装置。例如，待移植肝移植物以相对于正常的解剖位置为倒置的方向位于保存装置中，所述移植物位于保存液中，使得所述肝移植物浸没于所述保存溶液中，但在所述保存液中以实际漂浮的位置，轻柔地置于多孔柔性表面，这使得极大地降低组织损伤的风险并且从而提高了待移植器官的品质。
[0008]相对于文献ES 2328660 BI中公开的装置，本发明的装置贡献了多种改进。例如，本发明的肝灌注装置具有在进行保存期间，使保存装置中的肝移植物不旋转的元件，通过这种方式，防止堵塞入口导管或其从插管上断开。
[0009]本发明的肝灌注装置的另一优点是在其上部具有托盘，其可以独立地灭菌，其中，优选地，托盘所有的部件具有一次性的特性(disposable nature)。所述托盘位于，例如操作台的上部，操作台包括装置的其他部件，如，例如用于将所述保存液输送至或提供至肝动脉和门静脉的装置、用于供应能量的装置、用于控制温度的装置、用于供氧的装置、用于控制流动的装置、用于控制压力的装置。这种布置除了使得装置更紧凑外，还方便其应用，因为这样就不需要在手术室中安排用于肝脏灌注的设备。
[0010]此外，不同于现有技术中的肝灌注装置，在本发明的装置中，用于控制温度的装置配置成使肝移植物的温度维持在4°c至40°C之间。这使得在正常体温条件(约37°C)或低温条件下(当这些条件必要时)能够进行肝脏灌注。
[0011]本发明的肝灌注装置具有两个分离的管路:用于动脉灌注的管路和用于门静脉灌注的管路，配置成分别通过肝动脉和门静脉的灌注所述保存液。由于各自独立，所述管路可以模拟人体内肝脏的生理条件，即，可以将具有脉动高压流的保存液输送至肝动脉以及将具有低压连续流的保存液输送至门静脉。
[0012]此外，本发明的肝灌注装置具有以下优点:在灌注后可以通过重力除去保存液，可以，例如通过袋收集保存液。按照这种方式，可以以简单的方式在不同的时间段或者连续地加入新鲜的保存液。
[0013]本发明的装置具有容器，其中，可以收集在灌注期间肝移植物产生的肝胆汁，以防止其与灌注/保存液混合。另外，产生的所述胆汁也可以表明肝移植物的品质和/或保存状况。
[0014]因此，也可以使用本发明的装置评估肝移植物的工作状况，实现对待移植的器官的更完整的评价，并且从而降低所述肝移植物衰竭的风险。这是灌注装置的一方面，通过其预期肝脏工作状态能力，其具有在临床实践中具有重要的影响的高的潜能。在现有技术中，已经使用生物化学、血流动力学和其他测定的功能参数以检测灌注后的性能(GuarreraJ.V., Am j Transplant 2010 ；Vejemans K, Transplant Proc.2009)。特别地，在体内灌注之前，在正常体温条件下的肝灌注装置使得肝脏维持代谢活性并且最终，提供最佳的机会以评估不同的存活措施(Schon M.R.Ann.Surg.2001 ；Brockmann J., Ann.Surg.2009 ；Fondevilla C.，Ann Surg.2011)。根据最近的报道，使用在正常体温肝灌注期间产生的25种肝代谢物来区别正常的大鼠肝和具有缺血性损伤的那些(Perk S.，PloSOne 2011)。因此，所述现有技术的代谢物可以用于本发明的肝灌注装置以便以非常精确的方式判断是否使用人肝移植物。
[0015]因此，本发明公开了用于以体外形式灌注人肝移植物、维持移植物存活的操作状态的装置，特征在于它包含:
[0016]a)上部托盘，包括:
[0017]-适于接收相对于正常的解剖位置为倒置方向的肝移植物的容器，所述肝移植物与保存液接触，模制部件设置于所述容器内，其壳体形状限定为适于人肝脏的形状，柔性多孔板以与容器的底部或下部平行方向设置于所述容器内，所述板位于离所述底部数厘米处，以及另外所述容器上部的插管用于对门静脉进行插管；
[0018]-动脉灌注管路，配置成以相似于生理系统的压力和流动类型通过肝脏动脉灌注所述保存液，具有用于将所述灌注液朝着肝移植物输送的动脉灌注管路元件、过滤元件、用于热交换的元件、用于充氧的元件、用于流动控制的元件、用于所述灌注液的压力控制的元件；
[0019]-门静脉灌注管路，与所述动脉灌注管路相分离，配置成以与生理系统相似的压力和流动类型通过所述门静脉灌注所述保存液，所述门静脉灌注管路包括用于将所述灌注液朝向肝移植物输送的元件、过滤元件、用于热交换的元件、用于充氧的元件、用于流动控制的元件、用于所述灌注液压力控制的元件；
[0020]b)支撑所述上部操作台的底部操作台，包括:
[0021]-用于将所述保存液输送或供应至肝脏动脉和门静脉的装置，用于供应能量的装置，用于控制温度的装置，用于供氧的装置，用于控制流动的装置和用于控制压力的装置，其中，上部托盘和底部操作台以固定和可拆卸的方式牢固安装，并且其中，用于控制温度的装置配置成维持所述肝移植物的温度在0°c和40°C之间。
[0022]优选地，根据本发明的装置的上部托盘可以是无菌的并且，更优选地，所述上部托盘的所有部件都具有一次性的特性。此外，在容器的上部中的装置，其用于通过固定的插管对门静脉进行插管，优选由刚性材料制成。
[0023]如上面提及的，根据本发明的用于灌注肝移植物的装置还具有利用重力用于除去灌注后的所述保存液的装置以及在灌注后收集所述保存液的装置。它还具有用于供应新鲜保存液的装置。该装置也具有排放管路。
[0024]本发明的另一目的是公开本发明的肝灌注装置的用于评价待移植的肝移植物的品质的用途。
【附图说明】
[0025]为了更好地理解本发明，将本发明【具体实施方式】的解释性的但不是限制性的附图附于以下，其中:
[0026]图1是本发明的肝灌注装置的实施方式的立体图。
[0027]图2是本发明的肝灌注装置的实施方式的分解立体图。
[0028]图3是本发明的肝灌注装置的立体图。
[0029]图4是本发明的肝灌注装置的上部托盘的立体图。
[0030]图5也示出了从本发明的肝灌注装置的上部托盘的不同的角度的立体图。
[0031]图6是本发明的肝灌注装置的上部托盘的俯视图。
[0032]图7是本发明的肝灌注设备的底部操作台的立体图。
[0033]图8是本发明的肝灌注设备的底部操作台的正面图。
[0034]图9是本发明的肝灌注装置最终装配之后的立体图。
【具体实施方式】
[0035]本发明的肝灌注装置具有位于其上部的托盘以及位于底部的支撑所述上部托盘的操作台。这种配置允许将“干净”区域与不干净的或“脏”区域分开。优选的上部托盘可以以无菌的形式制备，并且更优选地它的所有部件具有一次性的特性。
[0036]图1和图2示出了本发明的肝灌注装置的实施方式。上部托盘-16’-和底部操作