外部寄生虫防除剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种效果可靠的外部寄生虫防除剂。
[0002] 本申请基于2013年3月8日在日本申请的特愿2013-046259号主张优先权，并将 其内容援引于此。
【背景技术】
[0003] 跳蚤、虱子、蝇、蚊子、蜱、螨类等外部寄生生物、以及胃肠道线虫、吸虫、丝状虫等 内部寄生生物对人和动物的任一情况均成为问题。这样的寄生生物包含卵期、幼虫期、蛹 期、若虫期和成体期，降低宿主的体重增加，引起皮革、羊毛、肉的低质化，根据情况有时导 致死亡，对家畜动物产业的生产率产生深刻的影响。另外，外部和内部寄生生物成为食物、 宠物动物的疾患和不快感蔓延的一个因素。特别是，已知外部寄生生物成为包括细菌、病毒 和寄生原生动物的各种微生物病原体的居所并传染。其中很多对人、其它恒温哺乳类和鸟 类是病原性的。对于与外部寄生生物相关的疾病，例如，可举出由疟疾、淋巴丝虫病和血液 感染性丝虫病、沙眼、锥虫病、利什曼病、落基山斑疹热、莱姆病、巴贝斯虫病、沙门氏菌、大 肠杆菌和弯曲杆菌引起的食源性疾病，但是并不限定于这些。
[0004] 寄生虫驱除药的与寄生有关的医疗重点是促进能够抑制寄生的试剂的开发。例 如，寄生虫驱除药的抑制寄生的常见方法一般以农业杀虫剂的使用为焦点，其由于以下举 出的至少1个理由而大多没有顺利进行或者进行不充分。作为其理由有：（1)饲养者或涂 布者的依从性（需要频繁给药）未履行、（2)动物对驱除剂制品或给药方法的行动上或生 理学的不耐受、（3)对外部寄生生物的试剂的耐药性的体现和（4)对环境和/或毒性的负 面影响。
[0005] 具体而言，已知或者推测，与蜱和跳蚤寄生于家畜动物和人同样地，其也寄生于野 生动物，与包括细菌、病毒和寄生原生动物的病原体的媒介有关。现在认为蜱作为人类疾病 的媒介生物仅次于蚊子在世界为第2位，在北美被认为是最重大的病原体。对家庭环境中 的跳蚤等外部寄生生物的寄生的有效驱除大多需要对直接的宿主和环境上的储存宿主同 时处置，因此困难，大多情况下是不现实的。现在，农业环境中蜱的抑制通过充分考虑环境 影响的同时将各种抑制方法应用于一个区域或1种蜱的综合性有害生物处理方法来实施。 [0006] 使用杀虫剂和驱除剂对抑制外部寄生生物有益，但是需要取代现有药剂或改良型 的化合物、制剂和方法。理想的化合物、制剂和方法应该不仅提供代替治疗，还克服现在方 法的至少一些限制。这样的限制可举出与毒性、动物和使用者/饲养者的安全性、有效性相 关的限制（效能、活性的持续、杀灭速度）、以及抗药性的问题（限定于此）。另外，影响杀虫 剂和驱除剂的有益使用的是给药形式的障碍，其中可举出与方式、处置劝告有关的使用者/ 饲养者的依从性问题和给药的反复。例如，对使用者/饲养者而言，对动物过度地反复处置 大多麻烦且困难，因此，优选维持有效性的同时减少给药次数。
[0007]专利文献1和专利文献2公开了本发明的外部寄生虫防除剂中使用的1-杂二烯 化合物的具体例。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献l:W〇2〇10/〇7〇910
[0011] 专利文献 2:TO2〇ll/〇58%3
【发明内容】
[0012] 本发明的外部寄生虫防除剂的课题在于，克服使用现在所用的杀虫剂和驱除剂时 的至少一些限制，特别是与杀灭速度、长有效期限、螨和跳蚤等外部寄生生物的抑制相关的 限制。
[0013] 本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现特定结构的1-杂二烯 化合物或其盐作为外部寄生虫防除剂的有效成分是有用的。本发明是基于这些见解进一步 反复研究而完成的。
[0014] SP，本发明包含以下内容。
[0015] 〔1〕一种外部寄生虫防除剂，含有选自式（I)表示的1-杂二烯化合物及其盐中的 至少一种化合物作为有效成分。
[0016]
[0017] 式⑴中，Q1表示无取代的或具有取代基X1的C6~10芳基、或无取代的或具有 取代基X1的5~6元杂芳基。
[0018]X1表示无取代的或具有取代基的C1~6烷基、无取代的或具有取代基的C2~6 烯基、无取代的或具有取代基的C2~6炔基、无取代的或具有取代基的C3~8环烷基、羟 基、无取代的或具有取代基的C1~6烷氧基、无取代的或具有取代基的C1~7酰基、无取 代的或具有取代基的C1~6烷氧羰基、无取代的或具有取代基的氨基、无取代的或具有取 代基的C1~6烷硫基、无取代的或具有取代基的C1~6烷基磺酰基、无取代的或具有取代 基的C6~10芳基、无取代的或具有取代基的3~6元杂环基、卤素基团、氰基、或硝基。
[0019]Q1上的取代基X1的个数为1~5中的任一整数。取代基X1为2以上时X1彼此可 以相同或不同。
[0020] A表示氧原子或硫原子。
[0021]R1和R2各自独立地表示氢原子、无取代的或具有取代基的C1~6烷基、无取代的 或具有取代基的C2~6烯基、无取代的或具有取代基的C2~6炔基、无取代的或具有取代 基的C3~8环烷基、无取代的或具有取代基的C6~10芳基、无取代的或具有取代基的3~ 6元杂环基、或氰基。
[0022] 在此，R1和R2可以一起形成无取代的或具有取代基的环外亚甲基。
[0023] R3和R4各自独立地表示氢原子、无取代的或具有取代基的Cl~6烷基、无取代的 或具有取代基的C2~6烯基、无取代的或具有取代基的C2~6炔基、无取代的或具有取代 基的C3~8环烷基、无取代的或具有取代基的C6~10芳基、无取代的或具有取代基的3~ 6元杂环基、卤素基团、或氰基。
[0024] n表示被R3和R4取代的亚甲基的个数，且为1~4中的任一整数。n为2以上时 R3和R4彼此可以相同也可以不同。
[0025] 另外，R3与R4可以相互连接并同R3与R4所键合的碳原子一起形成环。
[0026] R5表示氢原子或者无取代的或具有取代基的C1~6烷基。
[0027] B表示氧原子或硫原子。
[0028] Q2表示无取代的或具有取代基X2的C7~11芳烷基、无取代的或具有取代基X2的 C6~10芳基、或者无取代的或具有取代基X2的5~6元杂芳基。
[0029] X2表示无取代的或具有取代基的C1~6烷基、无取代的或具有取代基的C2~6 烯基、无取代的或具有取代基的C2~6炔基、无取代的或具有取代基的C3~8环烷基、羟 基、无取代的或具有取代基的C1~6烷氧基、无取代的或具有取代基的C1~7酰基、无取 代的或具有取代基的C1~6烷氧羰基、无取代的或具有取代基的氨基、无取代的或具有取 代基的C1~6烷硫基、无取代的或具有取代基的C1~6烷基磺酰基、无取代的或具有取代 基的C6~10芳基、无取代的或具有取代基的3~6元杂环基、卤素基团、氰基、或硝基。
[0030] Q2上的取代基X2的个数为1~5中的任一整数。取代基X2为2以上时X2彼此可 以相同也可以不同。
[0031] 根据式（I)中的R5与B键合的双键的立体异构而显示（E)、（Z)、或（E/Z)。
[0032] 〔2〕根据〔1〕所述的外部寄生虫防除剂，其中，式（I)表示的化合物为式（II)表示 的化合物。
[0033]
[0034] 式（II)中，〇1、厶、1?1、1^、妒、8和以表示与式（1)中的〇 1、厶、1?1、1?2、1?5、8和〇2相同 的意思。
[0035]R3a、R3b、R4lP1?#各自独立地表示氢原子、无取代的或具有取代基的C1~6烷基、 无取代的或具有取代基的C2~6烯基、无取代的或具有取代基的C2~6炔基、无取代的或 具有取代基的C3~8环烷基、无取代的或具有取代基的C6~10芳基、无取代的或具有取 代基的3~6元杂环基、卤素基团、或氰基。
[0036] 另外，俨与R4a可以相互连接并同R3$ 1^所键合的碳原子一起形成环。
[0037] 〔3〕根据〔1〕所述的外部寄生虫防除剂式，其中，式⑴表示的化合物为式（III) 表示的化合物。
[0038]
[0039]式（111)中，父1、厶、1?1、1?2、1?5、8和〇2表示与式（1)中的父1、厶、1?1、1?2、1?5、8和〇2相 同的意思。
[0040] ml表不0~5中的任一整数。
[0041] R3a、R3b、R4lP1?#各自独立地表示氢原子、无取代的或具有取代基的C1~6烷基、 无取代的或具有取代基的C2~6烯基、无取代的或具有取代基的C2~6炔基、无取代的或 具有取代基的C3~8环烷基、无取代的或具有取代基的C6~10芳基、无取代的或具有取 代基的3~6元杂环基、卤素基团、或氰基。
[0042] 另外，俨与R4a可以相互连接并同R3$ 1^所键合的碳原子一起形成环。
[0043] 〔4〕一种制剂，包含选自上述〔1〕~〔3〕中任一项所述的1-杂二烯化合物及其盐 中的至少1种化合物以及至少1种允许的载体。
[0044] 〔5〕根据〔4〕所述的制剂，其中，制剂进一步含有至少1种追加的有效成分。
[0045] 〔6〕根据〔4〕所述的制剂，其中，制剂为人的医药制剂。
[0046] 〔7〕根据〔4〕所述的制剂，其中，制剂为兽医药制剂。
[0047] 〔8〕一种方法，是需要抑制寄生生物寄生的动物的体内或体表的寄生的抑制方法， 包含将有效量的选自上述〔1〕~〔3〕中任一项所述的1-杂二烯化合物及其盐中的至少1 种化合物对上述动物给药。
[0048] 〔9〕根据〔8〕所述的方法，其中，将至少1种其它有效成分对上述动物给药。
[0049] 〔10〕根据〔8〕所述的方法，其中，上述动物为人。
[0050] 〔11〕根据〔8〕所述的方法，其中，上述动物为宠物动物。
[0051] 〔12〕根据〔11〕所述的方法，其中，上述宠物动物为狗或猫。
[0052] 〔13〕根据〔8〕所述的方法，其中，上述动物为畜产动物。
[0053] 〔14〕根据〔8〕所述的方法，其中，上述寄生生物为蜱。
[0054] 〔15〕一种方法，是通过寄生生物传染的疾病的预防和治疗方法，包含将有效量的 选自〔1〕~〔3〕中任一项所述的1-杂二烯化合物及其盐中的至少1种化合物对需要其的 动物给药。
[0055] 〔16〕根据〔15〕所述的方法，其中，将至少1种其它有效成分对上述动物给药。
[0056] 〔17〕根据〔15〕所述的方法，其中，上述动物为人。
[0057] 〔18〕根据〔15〕所述的方法，其中，上述动物为宠物动物。
[0058] 〔19〕根据〔18〕所述的方法，其中，上述宠物动物为狗或猫。
[0059] 〔20〕根据〔15〕所述的方法，其中，上述动物为畜产动物。
[0060] 〔21〕根据〔15〕所述的方法，其中，上述寄生生物为蜱。
[0061] 〔22〕一种抑制有害生物的方法，其特征在于，使选自上述〔1〕~〔3〕中任一项所述 的1-杂二烯化合物及其盐中的至少1种化合物作用于有害生物和/或其生存环境。
[0062] 〔23〕根据〔22〕所述的方法，其中，上述生存环境为动物。
[0063] 〔24〕用于抑制有害生物的选自上述〔1〕~〔3〕中任一项所述的1-杂二烯化合物 及其盐中的至少1种化合物的使用。
[0064] 〔25〕用于治疗的选自上述〔1〕~〔3〕中任一项所述的1-杂二烯化合物及其盐中 的至少1种化合物的使用
[0065] 〔26〕用于抑制外部寄生生物寄生的选自上述〔1〕~〔3〕中任一项所述的1-杂二 烯化合物及其盐中的至少1种化合物的使用。
[0066] 本发明的外部寄生虫防除剂包含在动物的体内和体表使用的寄生虫驱除化合物、 方法和制剂，提供用于处理寄生虫驱除的寄生、特别是处理宠物动物的外部寄生虫驱除的 寄生的选择项。另外，本发明的外部寄生虫防除剂能够克服使用现在所用的杀虫剂和驱除 剂时的至少一些限制，特别是与杀灭速度、长的有效期限、螨和跳蚤等外部寄生生物的抑制 有关的限制。
【具体实施方式】
[0067] 以下，对本发明优选的例子进行说明，但是本发明不限定于这些例子。在不脱离本 发明主旨的范围内，可以进行构成的附加、省略、置换和其它变更。
[0068] 本发明的外部寄生虫防除剂含有选自式（I)表示的1-杂二烯化合物（以下，有时 记为