具有增加的氧含量、稳定性及储存寿命的器官和组织保存溶液的制作方法
【技术领域】
[0001] 本文所引用的所有参考文献的教导以其全文引用方式并入本文。
【背景技术】
[0002] 美国专利号5,498,427(以下称'427专利，其公开内容通过引用并入本文）公开了 用于保存器官和组织、尤其保存心脏的调配物(或制剂）（formulation)dCELESIOR妒是 市售实施例，其具有以下配方：
[0003] 甘露醇-60毫摩尔(mmol)
[0004] 乳糖酸-80毫摩尔
[0005]谷氨酸(Glutamtic Acid)_20毫摩尔
[0006] 组氨酸-30毫摩尔
[0007] 氯化钙-0.25毫摩尔
[0008] 氯化钾-15毫摩尔
[0009] 氯化镁-13毫摩尔 [0010] 氢氧化钠-100毫摩尔
[0011]还原型谷胱甘肽-3毫摩尔 [0012]注射用水-至多1升
[0013]然而，所公开的溶液由于调配物的不稳定性而具有有限的稳定性和储存寿命(或 保质期）。为了解决这种不稳定性，已经用氮气吹扫该'427专利的溶液以从该溶液去除溶解 氧。然而，从溶液去除氧导致溶液局部缺血，从而剥夺储存于该' 4 2 7专利溶液中的器官的 氧。
[0014]因此，需要制备对'427专利改良的调配物，所述调配物不会局部缺血，其在溶液中 含有氧，且其同时是稳定的并且具有较长的储存寿命。
【发明内容】
[0015]本发明通过提供'427专利中所公开溶液的新颖性调配物而满足这种需求。改良的 溶液包括两种调配物:第一溶液，其包含经氧饱和且具有的pH为7.0以上、优选pH为7.3至8 的水性溶液，并且含有在pH为7.0以上的溶液中稳定的组分；以及第二溶液，其为基本上已 去除氧并且具有的pH低于7.0、优选pH为3-6的水性溶液，其含有在较低pH下更稳定的组分。 然后在使用时将这两种溶液(较高pH的调配物和较低pH的调配物)混合在一起，从而得到具 有改良的稳定性的器官和组织保存溶液。器官和组织保存溶液的稳定性从而从数周改良至 数月。
[0016] 如果溶液A的pH为8.0，则溶液B的pH将为约3.0。如果溶液A的pH为7.8，则溶液B的 pH将为约4.0。而且，如果溶液A的pH为7.6，则溶液B的pH将为约5.0。
[0017]在本发明的一个实施例中，第一溶液含有一种或多种盐、水以及甘露醇、乳糖酸、 谷氨酸和组氨酸中的一种或多种，其pH为7.0以上，优选pH值为从约7.3至8。另外，该第一溶 液是经氧饱和的。第二溶液包括水和还原型谷胱甘肽，其pH低于7，优选pH为约3至6;且基本 上从溶液中去除氧。可通过利用惰性气体(例如氮气或氩气)吹扫第二溶液而从第二溶液去 除溶解氧。通常，这意味着所存在的氧不足以对谷胱甘肽产生有害影响。理想情况下，该氧 将少于约〇.lppm。如果溶液A的pH为8.0，则溶液B的pH将为约3.0。如果溶液A的pH为7.8，则 溶液B的pH将为约4.0。而且，如果溶液A的pH为7.6，则溶液B的pH将为约5.0。
[0018]在本发明的第二实施例中，第一溶液含有一种或多种盐、水、甘露醇、乳糖酸、谷氨 酸和组氨酸，其pH为至少7，优选为约7.3至8，且该溶液含有溶解氧，优选经氧饱和。第二溶 液（调配物B6)包括水、还原型谷胱甘肽、甘露醇、和组氨酸，其pH为3至6,且基本上已去除 氧。如果溶液A的pH为8.0，则溶液B的pH将为约3.0。如果溶液A的pH为7.8，则溶液B的pH将为 约4.0。而且，如果溶液A的pH为7.6，则溶液B的pH将为约5.0。
【附图说明】
[0019]图1是本发明的图解绘图；以及
[0020] 图2是本发明替代实施例的图解绘图。
【具体实施方式】
[0021] 除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有的含义都与本发明所属 领域内的普通技术人员所通常理解的含义相同。虽然可在本发明的实践或测试中使用与本 文所述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料，但描述优选的方法和材料。对于本发 明的目的而言，下列术语定义如下。
[0022] 如本文所用，术语"患者"包括动物界的成员，包括但不限于人类。
[0023]如本文所用，"器官"包括但不限于心脏、静脉、动脉、肺、肝、胰腺和肾脏。也可以涵 盖器官的部分。
[0024]如本文所用，"无菌水"包括但不限于(a)注射用无菌水(USP)、（b)无菌蒸馏去离子 水以及和(c)冲洗用无菌水。
[0025]如本文所用，"心麻痹"包括但不限于心脏麻痹。
[0026] 如本文所用，"亚低温"为约10°C至21°C。
[0027]如本文所用，"抗氧化剂"是这样的一种物质，当其存在于包含可氧化的底物生物 分子的混合物或结构时可延迟或防止底物生物分子的氧化。例如，抗坏血酸是一种抗氧化 剂。
[0028]"平衡盐溶液"定义为渗透平衡以防止细胞或组织急性损伤的水性溶液。
[0029]"缓冲盐溶液"定义为已向其中添加化学品以维持预定生理pH范围的平衡盐溶液。
[0030]移植物"定义为移植或植入到身体的一部分中以修复缺陷的组织。
[0031] "采集的旁通管(Harvested bypass conduit)"定义为以手术方式安装的用于使 得血液绕过障碍物的替代途径。
[0032]"心麻痹的溶液"定义为有助于在运输或手术过程中保存心脏的溶液。
[0033] "蜂窝式还原剂(Cellular reducing agent)"定义为易于失去电子从而化学还原 其它物质的物质。
[0034] "生理溶液"定义为借助于与正常间质液呈等渗性而与正常组织相容的盐水溶液。
[0035] 根据本发明，器官和组织保存系统由以下形成:形成两种分开的溶液，然后可在使 用时将上述溶液合并以形成器官和组织保存溶液。该系统将包括第一溶液和第二溶液。所 述第一溶液含有在较高pH下稳定的组分并具有较高的溶解氧浓度。具体地，第一溶液除水 之外将包括甘露醇、乳糖酸、谷氨酸以及组氨酸中的一种或多种，以及一种或多种盐(诸如 六水合氯化镁、二水合氯化钙和氯化钾）。第一溶液将进一步包括将PH有效调节至高于7、优 选7.3至8的碱。一种可接受的碱是