[0113] 原位凝胶在增强疗效的同时也带来更大的局部副作用，而液体凝胶和/或其悬浮 液同样会带来相当严重的视觉模糊，并且与它们的疗效成正比的粘度诱导的不适。轻度粘 性液体和基质凝胶，例如低于〇. 1 % w/v的低浓度聚卡波非悬浮液提供优良的视觉和滴入的 舒适度，但其以牺牲同样的增强疗效为代价。本发明发现了非牛顿粘度增强型赋形剂和非 离子表面活性剂的窄的粘度范围，在这个范围内舒适度和疗效最优。本发明中所述的组合 物的组分和浓度仅代表最优的实施例，并不包括所有的实施例。
[0114] 实施例
[0115] 人工泪液组合物
[0116] 表1人工泪液组合物的疗效
[0118]表1人工泪液组合物的疗效(续）
[0120] 含有至少四种非离子表面活性剂的人工泪液组合物是最优的，含有三种非离子表 面活性剂的人工泪液组合物是较优的，仅限于一种或两种的人工泪液组合物是最不优的； 至少为5%或更大的非离子表面活性剂累积浓度是较优的；非离子表面活性剂的优选顺序 是聚氧乙烯40硬脂酸酯>聚氧乙烯35蓖麻油>泊洛沙姆0.20% >泊洛沙姆0.188% >聚山 梨醇酯80;并且聚氧乙烯35蓖麻油与聚氧乙烯40硬脂酸酯的结合能够带来滴入后特别舒适 的结合。在含有三种表面活性剂的组合物中，用HPMC作为非牛顿粘度增强型赋形剂的组合 物优于用CMC、HPC或其组合作为非牛顿粘度增强型赋形剂的组合物。在含有三种表面活性 剂的组合物中，采用HPMC并且另外包括聚氧乙烯醚35蓖麻油的组合物是最优选的。组合物 33、34和35是最优选的。
[0121] 特定组分的结合带来的意想不到的技术效果
[0122] 本发明同时具有高粘附性，对温度敏感的流变性能变化结合，这使得在眨眼过程 中不引起视力模糊，并且根据所选的实施例，在滴入后15-60内维持平衡，形成一层5-10μπι 的薄膜。出乎意料的是，本发明：
[0123] a)产生更长的润湿和水合，通常大约一个小时或更长时间；
[0124] b)产生几十秒的最低限度的视力模糊，通常为30s或更短(参见上表1);
[0125] c)不产生脸睑结壳或睫毛结壳，脸俭边缘只会感觉更长时间的润湿；
[0126] d)在很低(小于4)或高(大于7)的pH时，能实现舒适的滴入。
[0127] 已经发现，偏离窄的浓度范围导致以下结果：当浓度值偏低时，会带来较大的视觉 舒适度，但是以牺牲疗效为代价;当浓度值偏高时，会导致视力模糊，粘性脸睑阻力，表面残 留，但是更长的泪液表面滞留时间会带来更大的疗效。所发现的本发明的组合物提供了非 常窄的范围的非离子表面活性剂和非牛顿粘度增强型赋形剂，在这个范围内，不发生相变 的原位凝胶的好处与低粘度人工泪液组合物在舒适度上的好处共存;在这个范围内，非离 子表面活性剂与这些窄范围的结合能够最佳地并且出乎意料地导致在滴入后能够保持更 长持续时间的泪膜稳定性而不会造成延长的视力模糊。研究发现，在不考虑浓度的情况下， 单独使用泊洛沙姆而不使用额外的增强剂，不仅就本发明增强疗效的目的而言没有效果 的，而且不论其pH值是多少，也不论其是缓冲的还是非缓冲的，都会产生局部应用的剧烈的 刺痛感。
[0128] 研究发现，当其浓度为12 %或以下，优选其浓度大于3 %但是小于10 %时，烷基聚 乙二醇(例如，聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚氧乙烯35蓖麻油）、泊洛沙姆和聚山梨醇酯在提供的 组合物中有效。当聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆和聚山梨醇酯的浓度在15%以上或小于 2%时，这种组合物出乎意料的不太有效或者无效。
[0129] 出乎意料的是，使用浓度非常低或非常高的增强剂会带来更多出人意料的副反应 并且会带来降低的疗效，进一步地，增强剂的优选顺序为HPMC>HPC>CMC，其均为高密度分 子量。研究还发现，使用粘度增强剂它们本身（即，无聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆和聚山 梨醇酯)导致组合物的效果更小，并且副反应更多。
[0130]不希望坚持特定的理论，很明显地，从窄的浓度范围以及表面活性剂的特定的数 量、累积浓度和类型的组合并结合允许增强泪液膜稳定性同时减少视力模糊的粘度赋形 剂，本发明出现了意想不到的效果。
【主权项】
1. 一种人工泪液组合物，其包含： 1 )0.2 %-7.0 %w/v的至少一种非离子表面活性剂;和 2) -种或多种非牛顿粘度增强型赋形剂，所述粘度增强型赋形剂为具有约1000厘泊 (cps)-3000cps的高分子量混合物。2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述粘度增强型赋形剂为约0.20%至约 0.80%w/v羧甲基纤维素。3. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述粘度增强型赋形剂为约0.10%至约 0.75 % w/v羟丙基甲基纤维素。4. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，进一步包含0.25 %w/v氯化钠和0.01 % w/v苯扎氯铵或过硼酸盐。5. 根据权利要求1所述的人工泪液组合物，其特征在于，所述至少一种非离子表面活性 剂选自于由5.0% w/v聚氧乙稀40硬脂酸酯、0.2 % w/v泊洛沙姆407、0.1 % w/v泊洛沙姆188、 0.25%w/v至5.0%w/v聚氧乙稀35蓖麻油、1.0%w/v聚山梨醇酯80、1.0%w/v聚山梨醇酯20 或其混合物组成的组。6. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述至少一种非离子表面活性剂为 5.0 % w/v聚氧乙稀40硬脂酸酯、0.2 % w/v泊洛沙姆407、0.1 % w/v泊洛沙姆188，所述粘度增 强型赋形剂为0.10 %-0.75 % w/v羟丙基甲基纤维素。7. 根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的量为0.10%w/ v〇8. 根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的量为0.20%w/ v〇9. 根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的量为0.30%w/ v〇10. 根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的量为0.40% w/v〇11. 根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的量为0.50% w/v〇12. 根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的量为0.62% w/v〇13. 根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的量为0.75% w/v〇14. 根据权利要求1所述的人工泪液组合物，其特征在于，进一步包含约0.1 %至约 1.0 % w/v的甘油。15. -种人工泪液组合物，其包含5%w/v聚氧乙烯40硬脂酸酯、0.2%w/v泊洛沙姆407、 0.1 %w/v泊洛沙姆188、0.25%-1.5%w/v聚氧乙烯35蓖麻油、粘度增强型赋形剂、0.25%w/ v氯化钠和0.01 %w/v苯扎氯铵或过硼酸盐，所述粘度增强型赋形剂选自于由羧甲基纤维 素、羧丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素或其混合物组成 的组。16. 根据权利要求15所述的人工泪液组合物，其特征在于，聚氧乙烯35蓖麻油为0.25% w/v，所述粘度增强型赋形剂为0.30 % w/v羟丙基甲基纤维素。17. 根据权利要求15所述的人工泪液组合物，其特征在于，聚氧乙烯35蓖麻油为1.00% w/v;所述粘度增强型赋形剂为0.30 % w/v羟丙基甲基纤维素。18. 根据权利要求15所述的人工泪液组合物，其特征在于，聚氧乙烯35蓖麻油为1.50% w/v;所述粘度增强型赋形剂为0.30 % w/v羟丙基甲基纤维素。19. 一种治疗眼睛不适的方法，其包括向有需要的受试者施用如权利要求1所述的人工 泪液组合物。20. 根据权利要求19所述的方法，其进一步包括隐形眼镜清洗能力。
【专利摘要】本发明提供了人工泪液组合物，其包含一种或多种非离子表面活性剂和一种或多种非牛顿粘度增强型赋形剂。
【IPC分类】A01N43/04
【公开号】CN105555137
【申请号】CN201480043167
【发明人】杰拉尔德·霍恩
【申请人】Ps治疗有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年6月13日
【公告号】US20140377210, WO2014204790A1