制备杀虫化合物的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求以下美国临时申请的权益:2014年8月28日提交的序列号62/043,040; 和2013年10月17日提交的序列号61/892,127,这些申请的整个公开内容通过参考明确并入 本申请。
技术领域
[0003] 本申请涉及制备杀虫硫醚和杀虫亚砜的有效且经济的合成化学法。进一步，本申 请涉及对于它们的合成而言所必需的某些新型化合物。将为有利的是，从商业可得的起始 原料有效地和以尚收率地制备杀虫硫酿和杀虫亚讽。
【具体实施方式】
[0004] 除非在特定情况中限定，否则以下定义适用于说明书通篇使用的的术语。
[0005] 本申请使用的术语"烷基"表示支化或非支化的烃链。
[0006] 本申请使用的术语〃炔基〃表示含有至少一个C = C的支化或非支化的烃链。
[0007] 除非另有指示，否则在本申请单独使用的术语"环烷基"是饱和环状烃基团，例如 环丙基，环丁基，环戊基，环己基。
[0008] 本申请作为另一个基团的一部分使用的术语"硫基"是指用作两个基团之间的连 接基的硫原子。
[0009] 本申请使用的术语"卤素"或本申请单独使用或作为另一个基团的一部分使用的" 卤代"是指氯，溴，氟，和碘。
[0010] 本申请的化合物和方法在以下详细描述于方案1。
[0011] 方案 1
[0013] 在方案1的步骤a中，将4-硝基吡唑削七和还原，得到3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐 (la)。通过使用浓(37wt%)盐酸(HC1)在3-碳发生卤化反应。使用三乙基硅烷(Et3SiH)和钯 氧化错(Pd/Al2〇3,优选约1至10wt%钯氧化错，更优选约5wt% )发生还原反应。该反应在约0 °C至约40°C、优选约10°C至约20°C的温度进行。该反应可以在极性质子溶剂例如甲醇 (MeOH)或乙醇(EtOH)、优选乙醇中进行。出乎意料地发现，通过在该步骤中使用约1当量至 约4当量的三乙基硅烷、优选约2.5当量至约3.5当量的三乙基硅烷，同时使反应在约10°C至 约20°C进行，可得到所需卤化产物3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la)与不期望产物的摩尔比 为约10:1
[0015] 其中不期望的产物为1H-吡唑-4-胺盐酸盐。
[0016] 在方案1的步骤b中，3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la)与约1当量至约2当量3-氯丙 酰氯在碱(优选为金属碳酸盐，金属氢氧化物，金属磷酸盐，更优选为碳酸氢钠(NaHC0 3))存 在下反应，得到3-氯-N-(-3-氯-1H-吡唑-4-基）丙酰胺(4a)。反应可以在四氢呋喃(THF)和 水的混合物中进行。已经出乎意料地发现，为了使该反应进行完全以及为了避免过度酰化， 氯取代基必须存在于3位。本申请也描述了在3位没有卤素的对比实施例，其得到双酰化的 产物(参见"CE-1"）。此外，在3位具有溴基团的对比实施例所得到的产物具有出乎意料低的 收率，与具有氯基团所得到的产物相比（参见"CE-2"）。
[0017] 在方案丨的步骤c中，3-氯-N-(-3-氯-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(4a)在无机碱(优选为 金属碳酸盐，金属氢氧化物，金属磷酸盐，金属氢化物，更优选为氢氧化钾)存在下在极性溶 剂(优选甲醇)存在下经历被硫醇(HS-R 1)(其中R1选自&-C4-^代烷基和&-〇4_烷基-C3-C 6-卤代环烷基，优选地，R1选自CH2CH2CF 3或CH2(2,2-二氟环丙基））亲核取代，得到硫醚(4b)。 [0018] 在方案1的步骤d中，硫醚(4b)与卤代吡啶(优选为3-溴吡啶)在铜盐(例如氯化亚 铜（I) (CuCl)，氯化铜（II) (CuCl2)或碘化亚铜（I) (Cul))、碱(例如磷酸钾(K3P〇4)，或碳酸钾 (K2C03)，优选为碳酸钾）、和Ν，Ν'_二甲基乙烷-1，2-二胺存在下反应，得到酰胺(4c)。与已知 的杂芳基化方法相比，该合成方法比较简单并且降低起始原料的成本。该方法可以在极性 溶剂例如乙腈(MeCN)、二氧杂环己烷、或N，N-二甲基甲酰胺中在约50°C至约110°C、优选约 70°C至约90°C的温度进行。优选的是，反应混合物在加热下搅拌2小时至24小时。
[0019] 在方案1的步骤e中，优选用R2-X2将杀虫硫醚(4c)烷基化，得到杀虫硫醚(4d)，其中 X2是离去基团。离去基团可以选自卤素，甲磺酸基，或甲苯磺酸基。R2选自&-C4-烷基，C 2-C4-炔基，优选为甲基，乙基，和炔丙基。R2_X2可以选自碘甲烷，溴乙烷，碘乙烷，炔丙基氯，炔丙 基溴，甲磺酸乙酯，甲磺酸炔丙基酯，甲苯磺酸乙酯，和甲苯磺酸炔丙基酯。烷基化在无机碱 (优选为金属碳酸盐，金属氢氧化物，金属磷酸盐，金属氢化物，更优选为碳酸铯(Cs 2C〇3))存 在下在极性溶剂(优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF))存在下在约0°C至约50°C的温度进行。
[0020] 或者，在方案1的步骤e中，杀虫硫醚(3b)的烷基化可以在碱例如氢化钠(NaH)的存 在下在极性非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，六甲基磷酰胺(HMPA)，二甲基 亚砜(DMSO)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，和环丁砜)的存在下在约0°C至约50°C的温度进行。 已经出乎意料地发现，使用环丁砜作为溶剂可使烷基化反应超过&-〇 4-烷基-S-R1单元的竞 争性逆-Michael-类型消除反应(参见"CE-3"）。已经发现，使用催化量的添加剂例如碘化钾 (KI)或四丁基碘化铵(TBAI)可将反应进行所需的时间减至约24小时。
[0021] 在方案1的步骤f中，在甲醇中用过氧化氢(H202)将硫醚(4d)氧化，得到所需的杀虫 亚砜(4e)。
[0022] 实施例
[0023] 展示以下实施例以更好说明本申请的方法。
[0024] 实施例1 3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la):
[0026] 向装配有机械搅拌器、温度探针和氮气(N2)入口的1000-mL多颈圆筒夹套反应器 中装入4-硝基吡唑（50 · 0g，429mmol)和钯氧化铝（5wt %，2 · 5g)。加入乙醇（150mL)，然后缓 慢添加浓盐酸(37wt %，180mL)。将反应冷却至15 °C，历时1小时经由添加漏斗缓慢加入三乙 基硅烷(17lmL，1072mmol)，同时保持内部温度在15°C。将反应在15°C搅拌72小时，其后将反 应混合物过滤通过Gelite?垫，将〔6丨^垫用温乙醇(4〇°C，2 X lOOmL)冲洗。将合并的滤液 分离，将水层(下层)浓缩至~100mL。加入乙腈(200mL)，将所得悬浮液浓缩至~100mL。加入 乙腈(200mL)，将所得悬浮液在20°C搅拌1小时并过滤。将滤饼用乙腈(2 X 100mL)冲洗，并在 真空下在20 °C干燥，得到白色固体（la和1H-吡唑-4-胺的~10 :1混合物，65.5g，99 % ):咕 NMR(400MHz,DMS0-d6)5l0.52(bs,3H),8.03(saH)EIMS m/z 117([M] + )〇
[0027] 实施例2 3-氯-N-(_3-氯-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(4a):
[0029] 向250-mL的3颈烧瓶中装入3-氯-1H-吡唑-4-胺·盐酸盐（10.(^，64.9111111〇1)、四氢 咲喃（50mL)、和水(50mL)。将所得悬浮液冷却至5°C，添加碳酸氢钠（17.6g，210mmol)，然后 在<5°C逐滴添加3-氯丙酰氯(7.33 8,57.7111111〇1)。将反应在〈10°(：搅拌1小时，此时的薄层色 谱(TLC)[洗脱液：1:1乙酸乙酯(EtOAc)/己烷]分析表明起始原料消耗，形成所需产物。将其 用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，使各层分离。将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，将合并的 有机层浓缩至干燥，得到浅棕色固体，将其通过使用乙酸乙酯作为洗脱液的快速柱色谱纯 化。将纯级分浓缩，得到白色固体(9 · 20g，77 % ): mp: 138-140 °C ; 4 NMR( 400MHz，DMS〇-d6) δ 12.91(s，lH)，9.68(s，lH)，8.03(d，J=l ·7Ηζ，1Η)，3.85(t，J = 6.3Hz，2H)，2.85(t，J = 6 · 3Hz，2H); 13C NMR( 101MHz，DMS〇-d6)δ 167 · 52，130 · 05，123 · 59，116 · 48，40 · 75，37 · 91;EMS m/z 207([M]+)。
[0030] 实施例3 N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-3-( (3,3，3-三氟丙基)硫基）丙酰胺(化合物 3.4)：
[0032]向100mL的3颈圆底烧瓶中装入3-氯-N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）丙酰胺（l.OOg， 4.81mmol)和甲醇（10mL)，添加氢氧化钾(Κ0Η，0.324g，5.77mmol)，然后添加3，3，3-三氟丙 烷-1-硫醇(0.751g，5.77mmol)。将混合物在50°C加热4小时，此时的薄层色谱分析[洗脱液： 乙酸乙酯]表明反应完全，唯一地得到新产物。将其冷却至20°C，并用水(20mL)和乙酸乙酯 (20mL)稀释。使各层分离，将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠(Na2S04) 干燥，并浓缩至干燥，得到淡黄色油状物，将其通过使用40%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的 快速柱色谱纯化，浓缩后得到白色固体（1 · 02g，70 % ):mp83-85°C ; 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) S12.90(s，1H)，9.59(s，1H)，8.02(s，1H)，2.82(t，J=7.2Hz，2H)，2.76-2.69(m，2H)，2.66 (t，J = 7.1Hz，2H)，2.62-2.48(m，2H);13C 匪R(101MHz，DMS0-d6)Sl68.97，129.95，126.60 (q，J = 277.4Hz)，123.42，116.60,35.23,33.