本发明提供一种杀精避孕凝胶组合物。所述杀精避孕凝胶组合物由多种药物组成，杀精速度快，效率高，使用简便，安全价廉，同时具有润滑、消炎、杀菌的功效，且无毒副作用。本发明还提供一种杀精避孕凝胶组合物的制备方法。
背景技术：
我们国家人口众多，计划生育是我们国家的基本国策，开发安全、有效、使用方便、对人体无毒副作用，且有市场推广价值以及能大量生产的计划生育产品，具有非常重要的意义。
除了国家对已婚夫妻部分采取上环节育手术之外，其他众多的未婚或者已婚青年，目前常用的避孕方法为橡胶安全套、口服避孕药、外用避孕药三类为主。安全套是目前使用较多的避孕工具，主要原理是采用物理形式使精子无法穿过薄膜进入女性子宫，从而达到避孕的目的，但是部分人可出现过敏反应、破裂、性交中滑脱等安全问题时有发生；在使用上都存在一定的不足。口服避孕药主要原理是通过女性口服吸收后，干扰女性雌性激素分泌系统，使女性不排卵，从而达到避孕的目的，不足之处在于会引起女性恶心、呕吐、甚至阴道不贵则流血等反应。外用避孕药主要有避孕栓、避孕膜、避孕凝胶(也叫胶冻)主要原理是女性阴道给药，直接在女性阴道内杀死精子，使精子无法进入女性子宫，从而达到避孕的作用。避孕栓及避孕膜在实际使用过程中，须房事前将栓或膜塞进女性阴道，5-10分钟融化后，才能杀精子，所在实际使用过程中，房事5分钟以内男性射精的话，如果药物还是栓状或者膜状还未完全融化的状态下，药物是无法杀死人体精子，存活的精子就很有可能直接进入女性子宫，所以在实际过程中避孕的失败概率相对比较高。凝胶是目前外用避孕药在实际过程中避孕有效率最高的一种避孕方式。目前外用避孕药在市场流通最为广泛的是以4％有效成份壬苯醇醚-9(Nonoxynol-9) 主，壬苯醇醚-9为非离子型表面活性剂，通过降低精子细胞膜表面活性，改变精子渗透性而杀死精子或使它们不能游动，难于穿过宫颈口而无法使卵受精，从而达到避孕效果。壬苯醇醚-9是一种细胞毒性剂，能异性地破坏细胞膜。临床研究表明，在通常的阴道避孕药物制剂中的浓度下(通常大于3％的壬苯醇醚-9)，可能导致阴道和宫颈上皮破裂，给病原微生物入侵创造机会。壬苯醇醚-9还能破坏阴道正常菌群，而这些菌群能通过维持阴道的低pH值，防止病原微生物入侵，为阴道提供一种保护机制。壬苯醇醚-9还会部分溶解或除去阴道中所含的保护糖蛋白层等。壬苯醇醚-9的使用说明书中不良反应包括：偶见过敏反应，可使女性外阴或阴道，甚至男性阴茎发生较严重的刺激症状，如局部瘙痒、疼痛；少数患者局部有轻度刺激症状，阴道分泌物增多。
中国专利申请(02110989.3)公开了一种能快速杀灭艾滋病和性病病毒、精子的杀菌膏及其制备方法。它是以辛苯聚醇、芦荟、苯扎氯胺等为主要原料，经一定工艺精制而成的无色无味、水溶性透明膏状液体。该发明能在15分钟内消灭艾滋病病毒，在1分钟内杀灭各类性病病菌，并能在1分钟内杀死人体精子。但该发明仅仅介绍了处方和制备工艺，未提供应用效果的相关实验和数据。
中国专利申请(200410077725.7)公开了一种消毒剂。该发明的消毒剂按重量百分比计算，由如下成分组成：聚乙氧烯羧基胍0.1～2.0％，氯化十二烷基二甲基苄基铵0.1～2.0％，溴化十二烷基二甲基苄基铵0.1～2.0％，双辛基/双癸基二甲基氯化铵0.1～2.0％，十四/十八烷基二甲基苄基氯化铵0.1～2.0％，2-溴-2-硝基-1，3-丙二醇0.1～2.0％，水余量。该发明的杀毒剂为无腐蚀性单成分透明液体，无色无味，无毒无害，灭菌剂量小，灭菌速度快，产品安全环保。但该发明并未提及杀精及其避孕的应用。
综上，研制出高效、无毒副作用、安全价廉的新型杀精避孕凝胶剂具有非常重要的意义。
技术实现要素：
本发明涉及一种杀精避孕凝胶组合物及其制备方法。
本发明所述的杀精避孕凝胶组合物，按重量百分数计算，由如下成分组成：
二癸基二甲基氯化铵，分子式：C22H48ClN，分子量：362.08，CAS号：7173-51-5，性质：无色或淡黄色透明液体。密度0.89～0.927g/cm3。闪点30℃。pH值6.0～9.0(10％质量)。活性物含量50％。溶于水，属阳离子型表面活性剂。在试验中，规格100％的二癸基二甲基氯化铵有效成分含量在0.6％以内，对人，动物无毒、无刺激性，无致敏性，有一定的杀精作用。
十四烷基二甲基苄基氯化铵，别名：1427，CAS登录号：[139-08-2]，分子式：C23H42ClN，结构式：[C14H29N(CH3)2-CH2-C6H6]CL，相对分子质量：368.1性状为结晶，熔点62～63℃，易溶于水和乙醇，不溶于苯和醚等有机溶剂。商品形态常见50％的水溶液。该产品是常用的一种阳离子型表面活性剂，无色或微黄色膏状物，在水中溶解产生阳离子活性基团。试验中，十四烷基二甲基苄基氯化铵50％规格的水溶液，有效成份含量0.6％以内对人、动物无刺激性，无毒性，无过敏性，有一定的杀精作用。
辛苯聚醇，别名：辛烷基酚聚氧乙烯醚；Polyethylene Octylphenol Ether；TX一9，分子式与分子量：(C34H62011)n(647)。在高温高压下和氢氧化钠存在下，环氧乙烷与对(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚反应而制得。本品为澄明、微黄色的粘稠性液体，微臭，味微苦。相对密度[d]25141.065，折光率[α]25D1.4894，闪点149℃。粘度0.24Pa·s，HLB13.5。 可溶于水、乙醇、丙酉同、苯和甲苯，不溶于环己烷。1％水溶液的表面张力为30dyn/cm2。为非离子表面活性剂，不能与强氧化剂和强还原剂配合。杀精作用与壬苯醇醚同为非离子表面活性剂原理相同，在试验中，辛苯聚醇有效含量在4％以内，对人及动物无毒性、无刺激性、无致敏性，杀精效果更优于壬苯醇醚。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述杀精避孕凝胶组合物的医学可接受的辅料可以是表面活性剂十六烷基二甲基氧化铵，氢氧化钠，甲基纤维素，芦荟，软化水等。
其中，十六烷基二甲基氧化铵主要作用为表面活性剂，让二癸基二甲基氯化铵和十四烷基二甲基苄基氯化铵能够充分的溶解在一起。
本发明还公开了一种杀精避孕凝胶剂的制备方法，具体操作步骤如下：
(1)将十六烷基二甲基氧化铵和少量软化水放入在玻璃容具中，充分搅拌溶解，形成混合物A。
(2)将二癸基二甲基氯化铵和十四烷基二甲基苄基氯化铵在不断搅拌下分别融于部分软化水中，形成混合物B。
(3)将混合物A和混合物B混合在一起，加入少量的软化水充分搅拌至均匀，形成混合物C。
(4)将混合物C加辛苯聚醇和芦荟，并充分搅拌至均匀，形成混合物D。
(5)将混合物D加氢氧化钠溶液调整pH值在5.2-6.7之间，形成混合物E。
(6)将混合物E加入甲基纤维素并充分搅拌均匀即得杀精避孕凝胶。
实验证明，杀精凝胶组合物在一定的比例下均能与精子细胞脂蛋白膜相互作用，改变细胞的渗透性，从而杀死精子以达到避孕效果。目前国内外使用的杀精剂有的副作用较大。本发明中我们应用药物组合成分进行体外杀精子实验，与含量4％壬苯醇醚凝胶比较，从稀释比例的杀精速度结果看，杀精 组合物凝胶明显要比含量4％壬苯醇醚凝胶杀精速度快，且杀精凝胶组合物有效成分含量更多，杀精效果更明显。
本发明的杀精避孕凝胶组合物杀精速度快、效率高，使用安全简便，同时具有润滑、消炎、杀菌的功效，且无毒副作用。所述避孕凝胶剂的成份可大量生产，价格便宜，易于采购，便于市场推广，作为阴道用杀精避孕药具有十分广阔的应用前景，有利于我国计生事业的发展。
具体实施方式
实施例1 杀精避孕凝胶组合物
在本发明的一个实施例中，杀精避孕凝胶组合物的主要成份包括：二癸基二甲基氯化铵，十四烷基二甲基苄基氯化铵，辛苯聚醇，以及医学可接受的辅料。本实施例中共有5种配比组合，每种配比组合的各组成成份、药物规格和加入量如下所示：
实施例2 杀精避孕凝胶组合物的制备方法
具体操作步骤如下：
(1)将实施例1中计量好的十六烷基二甲基氧化铵和少量软化水放入在玻璃容具中，充分搅拌溶解，形成混合物A。
(2)将实施例1中计量好的二癸基二甲基氯化铵和十四烷基二甲基苄基氯化铵在不断搅拌下分别融于部分软化水中，形成混合物B。
(3)将混合物A和混合物B混合在一起，加入少量的软化水充分搅拌至均匀，形成混合物C。
(4)将混合物C加实施例1中计量好的辛苯聚醇和芦荟，并充分搅拌至均匀，形成混合物D。
(5)将混合物D加氢氧化钠溶液调整pH值在5.2-6.7之间。形成混合物E。
(6)将混合物E加入实施例1中计量好的甲基纤维素并充分搅拌均匀即得杀精避孕凝胶。
实施例3 杀精避孕凝胶组合物的杀精试验
试验材料：
三目生物显微镜XSP-BM19A(上海光学仪器厂生产)，总放大倍数40X-1600X，用于观察精子活动情况。杀精避孕凝胶(由实施例2所得)。壬苯醇醚凝胶，有效成份含量4％(中国药科大学制药有限公司生产乐乐迷牌)，生产日期：20014年8月12日，有效期至批次：1400812，厂家提供。精液标本，实验用精液标本选自25-30岁健康男性32例，禁欲5-7d，手淫方式取精液于干净灭菌的50ml小烧杯内，其精子符合WHO推荐的正常标准(参见：WHO，人类精液及精子-宫颈粘液相互作用实验室检验手册(M)，第四版，北京：人们卫生出版社，2001，51)，选择18例做实验。精液量2-3ml，pH 7.0-8.0，液化时间＜30min，精子活动率72-91％，活动力a+b级50％-80％，精子密度＞62×103/ml，畸形精子率＜18％。
试验方法：
按实施例2制备方法分别得到实施例1中配比一至配比五的5种杀精凝胶组合物。取15只烧杯，分成A、B、C、D、E共5组烧杯，每组3只烧杯，分别将A组3只烧杯中加入上述配比一杀精凝胶组合物5克，B组3只烧杯中分别加入上述配比二杀精凝胶组合物5克，C组3只烧杯中分别加入上述配比三杀精凝胶组合物5克，D组3只烧杯中分别加入上述配比四杀精凝胶组合物5克，E组3只烧杯中分别加入上述配比五杀精凝胶组合物5克。由中国药科大学制药有限公司提供含量4％壬苯醇醚-9凝胶10盒(有效期内)，规格一盒一支，每支净含量5克，取3只烧杯，每只烧杯分别装入5克壬苯醇醚-9凝胶，每组烧杯分别加入5克、25克、50克软化水并充分搅拌均匀稀释，并在每只烧杯上注明稀释比例。
对杀精凝胶组合物的杀精效果对照。分别做杀精凝胶组合物A、B、C、D、E组和4％壬苯醇醚-9凝胶分别加入软化水稀释(1∶1)，杀精凝胶组合物A、B、C、D、E组和4％壬苯醇醚-9凝胶加入软化水稀释5倍，杀精凝胶组合物A、B、C、D、E组和4％壬苯醇醚-9凝胶加入软化水稀释10倍，共五组实验，每组3次杀精实验，分别在下表显示的时间内在显微镜下观察精子存活率(viability)，实验结果如下：
试验结果分析：
实验结果显示杀精凝胶组合物A、B、C、D、E组及含量4％壬苯醇醚-9凝胶在1∶1稀释情况下一分钟内基本可以100％杀灭人体精子，并无太大区别。当杀精凝胶组合物A、B、C、D、E组及含量4％壬苯醇醚-9凝胶在稀释5倍时，杀精凝胶组合物只有C、D、E组能在1分钟内全部杀死人体精子。含量4％壬苯醇醚-9凝胶稀释5倍时一分钟只能杀死精子97.30％±0.51％。杀精凝胶组合物A、B、C、D、E组及含量4％壬苯醇醚-9凝胶在稀释10倍时，杀精凝胶组合物C、D、E组能在一分钟内全部杀死人体精子，4％壬苯醇醚-9凝胶在一分钟内只能杀死人体精子73.20％±4.57％。
实验结论：
杀精凝胶组合物与含量4％壬苯醇醚-9凝胶比较，从稀释比例的杀精速度结果看，杀精凝胶组合物C、D和E组明显要比含量4％壬苯醇醚-9凝胶杀精速度快。即在5g的相同用量下，杀精凝胶组合物配比三、四和五组的有效成分含量比4％壬苯醇醚-9凝胶少，杀精效果却更明显。其中，杀精凝胶组合物配比三的有效成分含量最低，杀精效果好，为最佳配比比例。
实施例4 配比三杀精凝胶组合物阴道粘膜刺激试验
通过试验检测配比三杀精凝胶组合物对试验动物阴道粘膜的刺激作用和强度。
试验材料：
取足够量的受试物配比三杀精凝胶组合物，按1g/10ml的比例加入灭菌生理盐水，密封于萃取容器中搅拌后置于37℃±1℃下放置24h，冷却到室温，搅拌后取样液备检。试验动物，清洁级Wistnr大鼠18只，雌性，体重232-260g。由中国医学科学院实验动物研究所提供。动物合格证号为SXCK14-00-9673。试验动物饲养环境：室温为21-23℃，相对湿度为48-49％，群笼饲养，6只/笼。动物实验室合格证号为SYXK(京)2014-3012。
试验方法：
以试验动物检疫4天后，选用18只健康大鼠，随机分为3组，每组各6 只，分别为空白对照、赋形剂对照、受试物组。空白对照组不处理：赋形剂对照组用适当大小的灭菌棉条浸以灭菌生理盐水，受试物组浸以受试物，分别置于动物阴道内，以阴道粘膜接触4小时，24小时后处死动物，取出局部阴道组织，观察病变情况。
阴道粘膜刺激试验结果如下表所示：
试验结果表明：配比三杀精凝胶组合物对阴道粘膜刺激性本试验条件下为无刺激性。
实施例5 配比三杀精凝胶组合物的皮肤变态反应试验
通过试验检测受试物对试验动物皮肤的致敏作用和强度。
试验材料：取一块斑大小的受试物配比三杀精凝胶组合物，用灭菌生理盐水充分湿润。试验动物，壹级白化豚鼠32只，雌雄各半，体重230-277g。由中国医学科学院实验动物研究所提供。动物合格证号为京动许字(2014)第014号总080号。试验动物饲养环境室温为21-24℃，相对湿度为49-59％。动物实验室合格证号为京动许字(2014)第007号。
试验方法：致敏接触，试验前24h用解剖剪将动物背部左侧去毛3cm×3cm。取一块斑大小的受试物，用灭菌生理盐水湿润后贴在皮肤上，再用斑贴纸覆盖，用无刺激性胶布固定6h。第7d和第14d以同样的方法重复一次。激发接触，末次致敏后第14d，取一块斑贴大小受试物，用灭菌生理盐水湿润后贴在皮肤右侧去毛区，覆盖方法同上持续6h，去掉斑贴物后24h和48h观察皮肤反应。阴性对照组仅给予激发接触。
试验结果：每只动物进行皮肤反应强度评分，将出现皮肤反应(评分≥1)的动物数除以动物总数，求出动物致敏率为0％。
试验结果表明：配比三杀精凝胶组合物对皮肤致敏作用强度在本试验条件下致敏强度为轻度。