本发明涉及一种沙格列汀或其盐的胶囊及其制备方法，具体涉及具有高度稳定性的沙格列汀或其盐的药物制剂及其制备方法。
技术背景
沙格列汀及其盐为口服有效的可逆二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂，用于治疗2型糖尿病的治疗剂。人体在进食后，释放促胰岛激素GLP-1，进而诱导胰腺释放胰岛素。GLP被血浆中和肠毛细管内皮中的DPP4所灭活。如DPP4被抑制，则可以减少GLP-1的灭活，以刺激自胰腺释放胰岛素。这种胰岛素释放机制的特点为胰岛素仅因响应进食而分泌。
但是，上述的DPP4抑制剂沙格列汀为不稳定的化合物。其分子结构上的氨基易与氰基反应，使沙格列汀形成环脒。降解产物环脒通常被认为是没有治疗活性的。这种环化反应在固液态均可发生。特别的是，当用常用的制剂工艺如湿法制粒、碾压或压片进行药品制备时，这种分子内环化的速度会加快，生成更多无活性的顺-环脒。大量的辅料相容性结果显示，沙格列汀与常用的填充剂和赋形剂相容性也不好，会生成更多的环化产物。这对制备合适的沙格列汀的固体给药剂型提出了极大的挑战。
现有技术中，虽然可以采用将药物与赋形剂隔离的办法制取药片，减少了沙格列汀的内环化程度。然而，目前为止，人们却没有解决沙格列汀的储存问题，经较长时间的储存后，沙格列汀的内环化情况依然严重。特别的，在高温高湿的环境下，内环化的程度更为明显，使得旨在提高沙格列汀稳定性的现有技术，在面临储存问题时，未能达到所要的效果。
另外，由于沙格列汀在受压力刺激下，易于发生内环化，难以采用复杂的制剂技术获得均匀度较好的沙格列汀制剂。因此，如何同时获得均匀度良好、具有长时稳定性以及在高温高湿环境也具有较好稳定性的沙格列汀制剂，成为本领域的重大挑战。
技术实现要素：
针对现有技术的缺点，本发明的目的之一在于提供一种沙格列汀或其盐的胶囊，该胶囊包含：
1）空白微丸；
2）隔离包衣层：包被在空白微丸表面，重量至少为空白微丸重量的1%，优选为2-5%，pH为1-3；
3）载药包衣层：覆盖在隔离包衣层表面，包含药物和包衣聚合物，药物重量为空白微丸的1-5%，包衣聚合物的重量为空白微丸重量的1-10%，pH为1-3；
4）保护包衣层：覆盖在载药包衣层表面，重量至少为空白微丸重量的1%，pH为1-3；
5）羟丙基甲基纤维素胶囊壳；
所述载药包衣层的包衣聚合物、隔离包衣层和保护包衣层为胃溶型包衣粉；所述药物为沙格列汀或其盐。
优选的，所述隔离包衣层、载药包衣层和保护包衣层pH为1.5-1.8。
发明人发现，在上述pH范围内，沙格列汀游离碱将会获得更加充分的成盐过程，游离碱氨基结合更多的氢离子，阻止内环化杂质环脒的产生。在该pH范围下，在获得良好的制剂均匀度情况下，还可获得良好的长期稳定性和在高温高湿环境下的稳定性。
所述空白微丸为微晶纤维素丸心、蔗糖丸心、淀粉丸心、微晶纤维素-乳糖丸心中的一种。
所述胶囊的药物含量均匀度A+1.8S小于等于3.5。现有技术的沙格列汀制剂的均匀度较差，原因在于沙格列汀对压力较为敏感，且规格较小，普通制剂技术及片剂包衣技术无法在保证稳定性的情况下，获得较好均匀度。本发明结合对pH的大量摸索，并结合包衣和药物用量的摸索，获得了均匀度优良的沙格列汀微丸。同时，发明人还惊奇的发现，将微丸装载在羟丙基甲基纤维素（HPMC)胶囊壳中，不仅可获得非常优秀的长期稳定性，还具有非常优秀的在高温高湿环境下保持稳定性的效果。
本发明不仅解决了沙格列汀制剂的长期稳定性和高温高湿环境下的稳定性问题，重要的是，本发明的制剂的均匀度优良，利于临床使用，具有巨大的临床应用潜力。
本发明的第二个目的在于提供制备上述沙格列汀或其盐的胶囊的方法，该方法步骤包括：
1）隔离包衣液的配制：将Opadry胃溶型包衣粉或EUDRAGIT®EPO迅速倒入轻微搅拌的酸性溶液中，直至包衣液成完全的均一混悬体系，包衣液中固含量为15-20%，pH为1-3；
2）载药包衣液的配制：将沙格列汀或其盐溶解于盐酸溶液中；再将包衣聚合物Opadry胃溶型包衣粉或EUDRAGIT®EPO倒入沙格列汀酸性溶液中，搅拌直至形成完全的均匀混合物，pH为1-3；
3）保护包衣液的配制：将Opadry胃溶型包衣粉或EUDRAGIT®EPO迅速倒入轻微搅拌的酸性溶液中，进行直至包衣液成完全的均一混悬体系，包衣液固含量15-20%，pH为1-3；
4）将空白微丸倒入流化床中，调节进风温度45-55℃，物料温度40-50℃，风机功率35-45 Hz，恒流泵转速5-15rpm，喷枪压力1.5bar-1.9bar，进行预热，待物料温度达到40℃-50℃，环境空气相对湿度小于等于50%时，利用隔离包衣液包隔离包衣层，待包衣层重量达到空白微丸重量的至少1%时，优选为2-5%时，停止包衣，干燥；
5）隔离包衣层干燥进风空气相对湿度为小于等于50%时，利用载药包衣液包载药包衣层，载药量为空白微丸重量的1-5%，包衣聚合物的重量为空白微丸重量的1-10%，干燥载药包衣层；
6）载药包衣层干燥进风空气相对湿度为小于等于50%（环境温度25℃）时，利用保护包衣液包保护包衣层，干燥后物料增重控制为空白微丸重量的1-5%；
7）用羟丙基甲基纤维素胶囊壳进行灌装。
在步骤4）的操作中，只有当样品温度达到40℃-50℃时，进行喷雾时能保证干燥及时，否则出现微丸粘连，这会影响制剂的均匀度和稳定性。温度过高，则降低包衣效率。当进风温度为45-55℃，物料温度为40-50℃，风机频率为35-45Hz时，可获得优良的效果。
所述干燥工艺中环境空气相对湿度小于50%；沙格列汀或其盐胶囊内容物水分含量≤0.5%。因为内容物水分过多存在，将会影响沙格列汀胶囊的长期稳定性，尤其是在加速条件下的稳定性。同时，环境空气相对湿度过高，还会对包衣过程产生影响。在相对湿度大于50%时，微丸之间极易发生粘连，甚至塌床。而当环境空气湿度小于50%，干燥效率高，微丸无粘连，并且最终能将内容物干燥至0.5%水分之下。大于50%湿度，微丸的水分不会降至0.5%以下。
优选的，步骤1）-步骤3）所述的包衣液pH为1.5-1.8。
发明人发现，在上述pH范围内，沙格列汀游离碱将会获得更加充分的成盐过程，游离碱氨基结合更多的氢离子，阻止内环化杂质环脒的产生。在该pH范围下，在获得良好的制剂均匀度情况下，还可获得良好的长期稳定性和在高温高湿环境下的稳定性
所述空白微丸为微晶纤维素丸心、蔗糖丸心、淀粉丸心、微晶纤维素-乳糖丸心中的一种。
所述胶囊的药物含量均匀度A+1.8S小于等于3.5。
所述的胃溶型包衣粉为Opadry I型、Opadry II型、Opadry HP 型、EUDRAGIT®EPO中的一种或几种。
本发明的有益效果：
1）本发明提供的沙格列汀或其盐的胶囊具有非常优秀的长时稳定性和在高温高湿环境下的稳定性，在40℃储藏一个月，总杂质也仅为0.05%；
2）本发明提供的沙格列汀或其盐的胶囊具有良好的含量均匀度，药物含量均匀度A+1.8S小于等于3.5；
3）本发明的制备方法，制备工艺不苛刻，易于实施，具有巨大的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1 沙格列汀包衣微丸胶囊的制备
处方：
空白微丸（微晶纤维素丸心，厂家：日本旭化成，粒径0.8mm） 400g
沙格列汀 2.5g
Opadry I型 40g
制备工艺
隔离层包衣液的配制，将Opadry I型迅速倒入轻微搅拌的0.1N盐酸中，搅拌40min，待包衣液成完全的均一混悬体系。包衣液固含量15%，调节至pH值为1.5。
载药层包衣液的配制，将沙格列汀溶解于0.1N盐酸中，待原料完全溶解，调节至pH值为1.5。再将Opadry I型包衣粉倒入沙格列汀盐酸溶液中，搅拌40min，形成均匀混合物后，调节至pH值为1.5。
保护层包衣液的配制方法同隔离层包衣液的配制方法。
将空白微丸倒入流化床中（重庆精工），调节进风温度46℃，物料温度40℃，风机功率37 Hz，恒流泵转速8rpm，喷枪压力1.7bar。进行预热。
待物料温度达到40℃，环境空气相对湿度为小于50%时，开始包隔离包衣层，待增重达到3%时，停止包衣，干燥，计算物料增重。
隔离层干燥，环境空气相对湿度小于等于50%。后继续包载药包衣层，根据药物规格控制包衣载药量为3%。干燥载药层，计算物料增重。
保护层工艺同隔离层。干燥后计算物料增重控制为3%。
中间体测含量，按照药物规格灌装于HPMC胶囊中。
实施例2 沙格列汀盐酸盐包衣微丸胶囊的制备处方
空白微丸 （蔗糖丸心，杭州高成生物营养技术公司，粒径0.6-0.8mm） 200g
沙格列汀盐酸盐 5.58g
隔离包衣层Opadry HP 型 6g
载药包衣层Opadry HP 型 20g
保护包衣层Opadry HP 型 6g
制备工艺
1） 将空白微丸倒入流化床加热至40℃。
2） 包隔离包衣层：将按照表1不同批次调节不同pH值的Opadry HP包衣液喷入到空白微丸表面形成隔离包衣层。包衣参数：进风50 ℃，物料温度40 ℃，环境空气相对湿度小于等于50%，风机频率35 Hz，恒流泵转速15rpm，喷枪雾化压力1.9bar。控制增重2 %。
3） 干燥隔离层，环境空气相对湿度小于等于50%，包载药包衣层：将按表1不同批次调节一定pH值的药物包衣液混合液喷入到隔离包衣层表面，增重为10 %，其中药物占增重部分的20%，包衣聚合物占增重部分的80%。
4） 包保护包衣层：同步骤2）的隔离层包衣层工艺。
测中间体微丸含量，灌装HPMC胶囊。
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*注：各批次除包衣液pH不同外，其它工艺处方均相同。
上表显示，包衣液的低pH有助于沙格列汀的稳定，产生的内环化产物顺式环咪显著少于粉末直接胶囊灌装的产品。该表同时说明，当pH在1.5-1.8范围内时，获得制剂的稳定性十分优秀。
实施例3 沙格列汀包衣微丸胶囊的制备
空白微丸 （自制微晶纤维素-乳糖丸心） 200g
沙格列汀 5g
隔离包衣层EUDRAGIT®EPO 6g
载药包衣层EUDRAGIT®EPO 20g
保护包衣层EUDRAGIT®EPO 6g
制备工艺：
1）将空白微丸倒入流化床加热至40℃。
2）包隔离包衣层：将pH值为1.6的EUDRAGIT®EPO包衣液喷入到空白微丸表面形成隔离包衣层。包衣参数：进风温度为45℃，物料温度为40℃，环境空气相对湿度小于等于50%，风机频率为45 Hz，恒流泵转速15rpm，喷枪雾化压力1.9bar。控制增重1%。
3）干燥隔离层，环境空气相对湿度小于等于50%，包载药包衣层：将pH值为1.6的药物包衣液混合液喷入到隔离包衣层表面，待增重为2%，其中药物重量为微丸重量的1%，包衣聚合物重量为微丸重量的1%。
4）包保护包衣层：包衣增重量及工艺同步骤3）隔离层项下一致。
5）测中间体微丸含量，灌装HPMC胶囊。
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实施例4沙格列汀包衣微丸胶囊的制备
空白微丸 （淀粉丸心，粒径0.8mm） 200g
沙格列汀 5g
隔离包衣层Opadry II型 10g
载药包衣层Opadry II型 30g
保护包衣层Opadry II型 10g
制备工艺：
1）将空白微丸倒入流化床加热至40℃。
2）包隔离包衣层：将pH值为1.8的固含量为15%的Opadry II型包衣液喷入到空白微丸表面形成隔离包衣层。包衣参数：进风50℃，物料温度42℃，风机频率40 Hz，恒流泵转速10 rpm，喷枪雾化压力1.7 bar，待物料温度为40℃，环境空气相对湿度小于等于50%，进行包衣。控制增重5%。
3）干燥隔离包衣层后包载药包衣层：将pH值为1.8的药物包衣液混合液喷入到隔离包衣层表面，待增重为10%，其中药物重量为微丸重量的2%，包衣聚合物重量为微丸重量的8%。包衣参数同隔离包衣层工艺。
4）包保护层：包衣增重量及工艺同步骤2）隔离包衣层项下一致。
5）测中间体微丸含量，分别灌装HPMC胶囊及明胶胶囊。
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使用明胶胶囊灌装内容物将导致样品不稳定。使用HPMC胶囊灌装内容物样品稳定性惊人的优秀。
实施例5 沙格列汀包衣微丸胶囊的制备
空白微丸（微晶纤维素丸心，日本旭化成，粒径1.0mm） 625g
沙格列汀 32g
Opadry II型 130g
HPMC胶囊壳
制备工艺：
1）将空白微丸倒入流化床加热至40℃。
2） 包隔离包衣层：将pH值为1.5的固含量为15%的Opadry II型包衣液通过流化床顶喷喷入至流化床中制粒。工艺参数：顶喷，物料温度50℃，进风温度45℃，喷液转速10 rpm，进风频率45 Hz，恒流泵转速10 rpm，喷枪雾化压力1.7 bar，待物料温度为40℃，环境空气相对湿度小于等于50%，时进行包衣。干燥10min，控制增重3%。
3）包载药包衣层：将pH值为1.5药物包衣液混合液喷入到隔离包衣层表面，待增重为15%，其中药物重量为微丸重量的5%，包衣聚合物重量为微丸重量的10%，包衣工艺同隔离包衣层工艺。干燥10min。
4）包保护包衣层：增重及工艺同隔离包衣层。境空气相对湿度小于等于50%，干燥环至水分小于0.5%。
5）得到类白色沙格列汀包衣粉末（颗粒），中控后装HPMC胶囊。
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