本发明属于中医药领域，具体涉及一种用于治疗口腔溃疡的中药组合物和其口腔崩解片及其应用，主要涉及一种用于治疗口腔溃疡的含有金银花、青黛、黄芩、连翘、冰片的组合物和其口腔崩解片及其应用和制备方法。
背景技术：
：复发性口腔溃疡(RAu)是临床最常见的口腔黏膜病之一，很容易复发，它是以口腔反复出现黏膜破损、充血水肿和疼痛的一种疾病，任何年龄均可发病。发病者以成年人为多。溃疡易发的部位，通常在嘴唇内侧、舌的边缘以及口底和颊部的粘膜。症状多半是突然发作，先出现圆形或椭圆形的溃疡，有火灼样的疼痛。每当唇部或舌头运动时就能发生疼痛，特别是在吃饭、说话时更痛。成人的口腔上，溃疡可以进行反复发作，而溃疡的发生数量可以有一个或者很多个不同的病变部位并间断性的发作，有些患者的溃疡甚至可以长达十多年甚至更久的一段时间。在发作的过程中时间较短，间歇期比较长；而再经反复的发作后,溃疡的发作时间增长，间歇期变短，溃疡发生的数量、大小也会跟着变多加重患者的疼痛感。其发病原因尚不清楚，可能与内分泌障碍、胃肠功能紊乱、肠道寄生虫病、病毒感染、变态反应、局部刺激等有关，临床上常与失眠、便秘、疲劳、精神紧张、月经周期等相伴发，近年来多认为其是一种自身免疫性疾病。该病具有周期性复发的规律一般是1个或数个溃疡分散在口腔内各个部位，同时可伴有头痛、发热、淋巴结肿大等。技术实现要素：本发明第一个目的是提供一种用于治疗口腔溃疡的中药组合物。本发明第二个目的是提供一种用于治疗口腔溃疡的口腔崩解片。本发明第三个目的是提供一种用于治疗口腔溃疡的口腔崩解片的制备方法。本发明第四个目的是提供一种用于治疗口腔溃疡的中药组合物在制备用于治疗口腔溃疡的药物上的应用以及用于治疗口腔溃疡的口腔崩解片在制备用于治疗口腔溃疡的药物上的应用。本发明的技术方案如下：一种用于治疗口腔溃疡的中药组合物，其特征在于：所述中药组合物由黄芩提取物40-50份，金银花提取物40-50份，连翘提取物45-55份，青黛提取物8-12份，冰片8-15份，薄荷脑0.5-2份的质量配比原料药制备而成。根据本发明所述用于治疗口腔溃疡的中药组合物，优选的是所述中药组合物由黄芩提取物45份，金银花提取物47份，连翘提取物52份，青黛提取物10份，冰片10份，薄荷脑1份的质量配比原料药制备而成。本发明还提供一种所述用于治疗口腔溃疡的中药组合物的口腔崩解片，其特征在于，其由黄芩提取物40-50份，金银花提取物40-50份，连翘提取物45-55份，青黛提取物8-12份，冰片8-15份，薄荷脑0.5-2份，甘露醇45-55份，微晶纤维素50-65份，交联聚维酮20-70份，微粉硅胶0.5-2份，无水枸橼酸1-5份，碳酸氢钠5-15份，阿司帕坦2-5份，硬脂酸镁1-4份，水10-18份的质量配比原辅料制备而成。根据本发明所述用于治疗口腔溃疡的中药组合物的口腔崩解片，优选的是，其由黄芩提取物45份，金银花提取物47份，连翘提取物52份，青黛提取物10份，冰片10份，薄荷脑1份，甘露醇51份，微晶纤维素63份，交联聚维酮55份，微粉硅胶1.5份，无水枸橼酸2.2份，碳酸氢钠8.8份，阿司帕坦2份，硬脂酸镁1.5份，水14份的质量配比原辅料制备而成。本发明还提供一种所述用于治疗口腔溃疡的口腔崩解片的制备方法，其特征在于，(1)原辅料制粒：按按权利要求3的质量配比称取甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、黄芩提取物、金银花提取物、连翘提取物、青黛提取物、冰片投入高速混合制粒机中，制粒，整粒；(2)混料：将碳酸氢钠、无水枸橼酸、薄荷脑、阿司帕坦分别粉碎，过筛，称取投入三维混合机中混合，添加硬脂酸镁混合，出料，得总混颗粒；(3)压片：选择φ11mm的浅弧形冲模，将上述混合料置于压片机加料斗中，调节片重在350mg左右，调节片剂硬度15牛顿，压片。本发明还提供一种所述用于治疗口腔溃疡的中药组合物在制备治疗口腔溃疡药物上的应用。本发明中各中药活性成分的药性、作用和功能：金银花清热解毒，疏散风热，性甘寒，散痈消肿。用于疔疮肿毒，红肿热痛。对于金黄色葡萄、痢疾杆菌等致病菌有较强的抑制作用，有明显抗炎及解热作用。黄芩清热燥湿，泻火解毒，性苦寒，用于痈肿疮毒，咽喉肿痛，善清肺火及上焦之 实热。广谱抗菌中药，对于伤寒杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎双球菌等均有抑制作用。连翘清热解毒，散痈消结，性苦、微寒。用于痈肿疮毒，瘰疬痰核。对于金黄色葡萄球菌、贺氏痢疾杆菌有很强的抑制作用，对于其他致病冰片开窍醒神，清热止痛。性辛、苦、微寒。用于目赤肿痛，喉痹口疮。疮疡肿痛，溃后不敛。对于葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、大肠杆菌及部分致病性皮肤真菌有抑制作用。薄荷清利头目、利咽、透疹。用于咽喉肿痛、麻疹不透、风疹。能促进呼吸道腺体分泌而对呼吸道炎症有治疗作用。对于金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌、卡他球菌、肠炎球菌、福氏痢疾杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等有抑菌作用。青黛清热解毒、凉血消斑。用于痄腮喉痹、火毒疮疡、性咸、寒。对金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、志贺氏痢疾杆菌、霍乱弧菌等有抗菌作用。本发明所述口腔崩解片的药物掩味：口腔崩解片的一般技术要求是要对有苦味或有异味的进行掩味处理。本发明组合物中提取物质总用量很大，如果进行掩味处理，那么片剂总重量会很大。如果进行掩味处理，优选的掩味处理方法是粉末包衣，尝试了几次粉末包衣处理，但未获成功，主要问题是金银花提取物和连翘提取物有很强的引湿性，无法获得适当粒径的颗粒。最后得到的是大块物质。考虑到上市的咀嚼片未进行掩味处理，使用结果也是为广大患者所接受，因此本发明采用添加少量甜味剂改善口崩片的口感。本发明所述口腔崩解片辅料的选择：(1)崩解剂：作为口腔崩解片，其崩解速度一定要快。因此对崩解剂的选择显得十分重要。交联聚维酮作为崩解剂，交联聚维酮具有很强的吸湿性，遇水后溶涨后体积增加很大，十分有利于片剂的崩解。本发明使用微晶纤维素与交联聚维酮混合物作崩解剂更有利于片剂崩解，微晶纤维素与交联聚维酮用量比在2：1比较合适。(2)填充剂：甘露醇，对改善口感很有利。甘露醇化学性质稳定，味甜，易溶于水，溶解时因吸热使口腔中有一种清凉感。微晶纤维素，具有海绵状的多孔状结构，遇水后，由于毛细管作用，微晶纤维素很快吸水并发生溶涨，使片剂崩解。微晶纤维素还有良好的可压性和流动性。⑶甜味剂：阿司帕坦，本品是半合成甜味剂，化学名叫天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，其甜度是蔗糖的180-200倍。⑷矫味剂：薄荷脑，又名薄荷醇，在中国药典2000版一部中有收载，具有良好的矫味效果。⑸助流剂、抗粘剂：本发明采用微粉硅胶。⑹润滑剂：硬脂酸镁，是一种良好的润滑剂。⑺起泡剂：碳酸氢钠和无水橼酸酸，该两种物质在遇水后，能产生二氧化碳气体，可进一步提高崩解速度。碳酸氢钠和枸橼酸均为药典收载的辅料。在本发明中碳酸氢钠与枸橼酸的用量比以4：1较为合适；如果枸橼酸的用量偏少，那么崩解速度明显下降。碳酸氢钠与枸橼酸的总用量以2.8％为宜。如果产气量太大，反而会影响水的渗入，对崩解剂膨胀不利，且过多的枸橼酸会影响片剂的稳定性。⑻润湿剂：水，用于颗粒的制备。有益的技术效果：本发明提供一种用于治疗口腔溃疡的中药组合物，符合现行标准具有显著疗效的治疗口腔溃疡的组合物，试验表明该药物组合物对于白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、具有明显的抑制作用，对于绿脓杆菌的抑制作用稍弱，可用于细菌感染型口腔溃疡的治疗。本发明提供一种用于治疗口腔溃疡的口腔崩解片，不需饮水或只需少量水，也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效，且在口腔内有黏膜吸收，在进入消化道的同时亦直接作用于患处。对老人、吞咽困难或特殊环境下的病人用药，与其他普通口服制剂相比，提供了一种新的服用方法。况且口腔崩解片能在口腔内崩解成小碎粒，减少了药物对胃肠的刺激；药物通过口腔黏膜吸收，可避免胃肠道的降解作用和肝脏的首过效应，故可提高生物利用度。本发明用于治疗口腔溃疡的中药组合物及其口腔崩解片对口腔黏膜病变性口腔溃疡，创伤性溃疡，恶性溃疡效果尤其显著。本发明提供一种用于治疗口腔溃疡的口腔崩解片的制备方法，工业化生产工艺简单。其中的有效成分经过特殊掩味和崩解处理后药粉直接压片，制成口味良好、崩解迅速、生物利用度高且质量可控、服用方便。具体实施方式黄芩提取物(提取物中活性物质黄芩苷含量97％)，金银花提取物(提取物中活性物质绿原酸含量10％)，连翘提取物(提取物中活性物质连翘苷含量2％)及青黛提取物(提取物中活性物质靛蓝)均购自上海世冠恒化工原料有限公司。为了制备口腔崩解片，处方中辅料的总用量不宜少于50％。实施例1：用于治疗口腔溃疡的口腔崩解片的制备方法处方：1000片口腔崩解片处方如下表：黄芩提取物45g金银花提取物47g连翘提取物52g青黛提取物10g冰片10g薄荷脑1g甘露醇51g微晶纤维素63g交联聚维酮25g微粉硅胶0.75g水14g无水枸橼酸2.2g碳酸氢钠8.8g交联聚维酮30g阿司帕坦2g微粉硅胶0.75g硬脂酸镁1.5g(1)原辅料制粒：将甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮，过80目筛，按3000片量投料。按上表要求称取个物料，除水外，甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、黄芩提取物、金银花提取物、连翘提取物、青黛提取物、冰片投入高速混合制粒机中，干混5分钟。在快速搅拌下，加入水，进一步高速制粒3分钟。出料，得软材。用24目筛制粒，60℃干燥，半干时40目筛整粒，进一步干燥，再经40目筛整粒，得颗粒848.4g，制粒收率93.1％。(2)混料：将碳酸氢钠、无水枸橼酸、薄荷脑、阿司帕坦、分别粉碎，过80目筛，硬脂酸镁过100目筛。按2000片量混料。干颗粒用量为607.5g。称上述物料，除硬脂酸镁外，全部物料投入三维混合机中，混合10分钟。添加硬脂酸镁进一步混合5分钟，出料，得总混颗粒。(3)压片：选择φ11mm的浅弧形冲模，将上述混合料置于压片机加料斗中，调节片重在350mg左右，调节片剂硬度15牛顿左右，压片。车间环境对片剂质量有明显影响，要求相对湿度小于35％。在实验室压片，要开启除湿机。否则，压片过程粘冲。片剂硬度对崩解时间有十分明显的影响，硬度超过时，崩解时间要大于60秒，但小于12N时，产品容易破碎。实施例2：如无法制成崩解片，本组合物按照4.5：4.7：5.2：1：1的比例，配备黄芩9克，金银花9克、连翘5克、青黛1克、冰片1克中药饮片。浸渍半小时后，煎煮半小时，药液浓缩至400ml。早晚各一次，每次服用200ml。亦可取得治疗效果。效果实施例：实验药品的制备，应用实施例1所制备的用于治疗口腔溃疡的口腔崩解片或实施例2制备的组合物或者由黄芩提取物45份，金银花提取物47份，连翘提取物52份，青黛提取物10份，冰片10份，薄荷脑1份的质量配比原料药制备而成的用于治疗口腔溃疡的中药组合物。将中药组合物(0.165g/片)0.9％的生理盐水按1/2、1/4、1/8、1/16、1/32、1/64、1/128的比例溶解稀释，制备成浓度为：0.825、0.0413、0.0206、0.0103、0.0052、0.0026、0.0013g/ml的溶液，备用。取无菌试管若干，每个加入无菌肉汤1ml。分别接种白色念珠球菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、链球菌、大肠杆菌。每个菌株接种8支。每支无菌试管中接种0.5ml菌液。分别加入上诉7个浓度的稀释溶液1ml，最后一支加入同等溶积的0.9％的生理盐水，作为空白对照组。于32℃条件下，恒温箱培养48h，观察并记录。以能抑制菌株生长的最低药物浓度为该药物的最低抑菌浓度(MIC)，重复3次试验。实验结果如下：不同浓度中药组合物(g/ml)注：“－”为未见抑菌作用，“+”有抑菌作用无增殖。实验结果表明，该组合物对于白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、具有明显的抑制作用，对于绿脓杆菌的抑制作用稍弱。提示：可用于细菌感染型口腔溃疡的治疗。临床治疗例：应用实施例1所制备的用于治疗口腔溃疡的口腔崩解片或实施例2制备的组合物或者由黄芩提取物45份，金银花提取物47份，连翘提取物52份，青黛提取物10份，冰片10份，薄荷脑1份的质量配比原料药制备而成的用于治疗口腔溃疡的中药组合物。选择门诊及住院患者100例，随机分为对照组与观察组，其中对照组男：37例，女13例。观察组男39例，女11例。年龄最大为76岁，最小为22岁。病程1–37天。观测指标为：1：口腔黏膜病引起的口腔溃疡，复发性口疮、疱疹性口炎。2：创伤性溃疡(黏膜损伤性溃疡)，由机械性、化学性或物理性刺激引起的病因明确的口腔黏膜病损。3：由肿瘤引起的“恶性溃疡”(“癌性溃疡”)症状标准为：患者有明显的局部敏感、不适、触痛和烧灼感,经24h局部水肿、充血、出现小红点和丘疹状,逐渐扩大形成溃疡,疼痛明显，一般消炎药治疗无效。口腔黏膜疼痛明显，影响进食及说话，特别是遇酸、咸、辣等食物时疼痛加剧。对照组：口服西地碘含片，每天6次，每次一片。观察组：口服本组合物片每天3次，每次一片。口腔黏膜病变性口腔溃疡：组别例数痊愈显效有效无效总有效西地碘含片(对照组)246421250％本组合物(观察组)201143290％创伤性溃疡：组别例数痊愈显效有效无效总有效西地碘含片(对照组)18533761％本组合物(观察组)21854481％恶性溃疡：组别例数痊愈显效有效无效总有效西地碘含片(对照组)8211450％本组合物(观察组)9521189％总表：组别例数痊愈显效有效无效总有效西地碘含片(对照组)5013862354％(27)本组合物(观察组)5024118786％(43)由上表可以看出，该组合物，对于口腔溃疡的治疗具有明显的优势。本发明所述用于治疗口腔溃疡的中药组合物，由黄芩提取物40-50份，金银花提取物40-50份，连翘提取物45-55份，青黛提取物8-12份，冰片8-15份，薄荷脑0.5-2份的质量配比原料药制备而成。该中药组合物在所限定的成分范围内的各种组合形式均具有上述效果实施例和临床治疗例的功能和效果。本发明所述用于治疗口腔溃疡的中药组合物的口腔崩解片，其由黄芩提取物40-50份， 金银花提取物40-50份，连翘提取物45-55份，青黛提取物8-12份，冰片8-15份，薄荷脑0.5-2份，甘露醇45-55份，微晶纤维素50-65份，交联聚维酮20-70份，微粉硅胶0.5-2份，无水枸橼酸1-5份，碳酸氢钠5-15份，阿司帕坦2-5份，硬脂酸镁1-4份，水10-18份的质量配比原辅料制备而成。该口腔崩解片在所限定的成分范围内的各种组合形式均具有上述效果实施例和临床治疗例的功能和效果。实施例1所制备的口腔崩解片的崩解时限和溶出度：崩解时限：在符合中国药典溶出仪上，在1000ml圆底溶出杯中，加入900ml水，水温37℃±0.5℃。小篮用10目不锈钢网制成，直径25mm。将样品放入小篮内，小篮用挂钩悬于烧杯内壁，小篮底距烧杯上边沿85mm。从将装有样品的小篮放入水中开始计时，到片剂颗粒全部通过筛网的时间为崩解时间。三批本发明所述口腔崩解片的测定结果见下表。本发明所述口腔崩解片崩解时间(秒)批次001002003143525324953503465657448484855350566475152平均值(秒)47.651.752.7RSD7.4％5.3％5.8％溶出度：根据中国药典2010年版附录ⅩC的要求，考虑到本发明口腔崩解片中含有4味中药的提取物，选用第二法测定其的溶出度，即用900ml溶剂，搅拌浆法。黄芩苷、绿原酸、靛蓝和连翘苷测定按含量测定项HPLC法进行。溶出仪：D-800LS智能药物溶出仪,天津大学无线电厂制造.搅拌浆转速在普通片剂的溶出度测定通常采用100转/分的搅拌浆转速，口崩片采用同样的转速。溶出介质用0.1mol/L盐酸作介质，黄芩苷不溶解。用PH＝6.5的磷酸盐溶液作介质，黄芩苷会快降解。用以0.4％十六烷基三甲基溴化铵氯化钠水溶液(9g氯化钠溶于1000ml水中)为溶剂，能有效测定溶出度。取本发明所述口腔崩解片6片，按中国药典2010年版附录ⅩC第二法，转速100转/分，至30分钟取样，立即微孔膜滤过，取续滤液，作为供试品溶液，照含量测定HPLC法测定溶出量。三批所述口腔崩解片试验品的溶出度如下表。三批口腔崩解片试验品的溶出度批次黄芩苷绿原酸连翘苷靛蓝001107.3％120.1％107.3％102.4％符合规定002107.6％119.8％106.2％101.5％符合规定003106.2％119.1％105.2％103.2％符合规定标准要求≥70％≥70％≥70％≥70％结果显示，30分钟，治疗口腔溃疡的口腔崩解片中黄芩苷、绿原酸、靛蓝和连翘苷的溶出度均符合规定。本发明所述中药组合物实施例配比(g)见下表：实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7黄芩提取物4248454646金银花提取物4549474347连翘提取物4548525054青黛提取物101110129冰片101291210薄荷脑0.811.211上表中所述用于治疗口腔溃疡的中药组合物，均具有上述效果实施例和临床治疗例的功能和效果，实验数据基本一致。本发明所述中药组合物的口腔崩解片，根据下表配比应用实施例1的制备方法制得，实施例质量配比(g)见下表：实施例8实施例9实施例10实施例11实施例12黄芩提取物4248454646金银花提取物4549474347连翘提取物4548525054青黛提取物101110129冰片101291210薄荷脑0.811.211甘露醇4550495152微晶纤维素5255615863交联聚维酮5255585255微粉硅胶11.51.21.81.5无水枸橼酸2.232.83.22.6碳酸氢钠8.81211.212.810.4阿司帕坦22.2322.5硬脂酸镁1.521.821.5水1514181514上述所述用于治疗口腔溃疡的中药组合物的口腔崩解片，均具有上述效果实施例和临床治疗例的功能和效果，实验数据基本一致。当前第1页1 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