一种化疗类抗癌药吸入粉末制剂及其制备方法和应用与流程

本发明属于化疗类抗癌药物制剂领域，特别涉及一种吸入式化疗类抗癌药物的吸入剂型，以局部用药的方法用于治疗呼吸系统癌症，达到增加疗效和降低毒性的效果。

背景技术：

化疗类抗癌药已经长期用于治疗癌症。此类药物包括(1)烷化剂：烷化剂直接作用于DNA上，防止癌细胞再生；(2)抗代谢药：抗代谢药干扰DNA和RNA的合成，此类药主要应用于治疗慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和结直肠癌；(3)抗肿瘤抗生素类：通过抑制酶的作用和有丝分裂或改变细胞膜来干扰DNA，此类药广泛用于对癌症的治疗；(4)植物类抗癌药：植物类抗癌药包括紫衫烷类抗癌药，是植物碱等天然产物；它们通过促进细胞微管聚合抑制有丝分裂，从而防止细胞分裂，已经应用于多种癌瘤的治疗。

化疗药现在都是以针剂剂型应用，或全身应用。例如紫衫烷类化合物(紫杉醇，多烯紫杉醇，卡巴他赛等)针剂是目前抗癌化疗的首选药物。尽管紫杉烷类药物已经被证明是当前化疗的最佳选药，但是现今的针剂剂型还是存在一些因系统应用而造成的难以克服的缺点。其一是毒副作用大，针剂的应用结果是药物除作用于癌变细胞外，也杀灭正常的生长细胞，如免疫白细胞等，造成免疫力下降等系统毒性。二是剂型单一，现在临床应用的紫杉烷类药唯一的剂型为针剂，生产和使用均较为复杂，稍出差错即产生极强的毒副作用，对患者造成伤害。三是影响疗效，使用针剂，短时期内紫杉烷类的血清浓度高于毒性浓度，由于毒副作用较大，不能连续用药，影响治疗效果。

技术实现要素：

针对呼吸系统癌症，如肺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌等，为解决系统用药的有效成分不到位和毒副作用强的问题，本发明提供一种针对病灶的局部用药剂型。此新剂型为化疗药的吸入剂型，其特点是疗效高，毒性小，应用方便。

本发明采用的技术方案是：一种化疗类抗癌药吸入粉末制剂，由粒径为0.4-5μm或10-100μm的有效成分粉末和粒径为10-100μm的载体粉末混合制得；所述的有效成分粉末包括化疗类抗癌药和Omega-3脂肪酸；所述的载体粉末包括糖类、乳化剂和硬脂酸镁。

上述的一种化疗类抗癌药吸入粉末制剂，优选的，有效成分粉末的粒径为2-3μm或20-40μm。

上述的一种化疗类抗癌药吸入粉末制剂，优选的，载体粉末的粒径为20-40μm。

上述的一种化疗类抗癌药吸入粉末制剂，所述的有效成分粉末中，化疗类抗癌药与Omega-3脂肪酸的重量比为1:1-100，优选为约1:2～20。

上述的一种化疗类抗癌药吸入粉末制剂，有效成分粉末与载体粉末的重量比为1:1-500，优选的，重量比为1:2～200，更优选的，重量比为1:5～50。

上述的一种化疗类抗癌药吸入粉末制剂，所述的化疗类抗癌药是紫杉烷活性物质。

上述的一种化疗类抗癌药吸入粉末制剂，所述的紫杉烷活性物质是紫杉醇、多西紫杉醇或卡巴他赛。

上述的一种化疗类抗癌药吸入粉末制剂，所述的糖类是乳糖、D-纤维二糖八乙酸酯、八醋酸海藻糖酯、八醋酸乳糖酯、八醋酸蔗糖酯或五醋酸葡萄糖酯。

一种化疗类抗癌药吸入粉末制剂的制备方法，方法如下：

1)有效成分粉末的制备：取化疗类抗癌药、乙醇、植酸、乳化剂和Omega-3脂肪酸，添加或不添加辅料，将原料混合均匀，用喷雾干燥法或冷冻干燥法制成粉末，用流能磨研磨得微粉，使微粉粒径达到0.4-5μm或10-100μm；

2)载体粉末的制备：将糖类、乳化剂和硬脂酸镁充分混合，用喷雾干燥法或冷冻干燥法制成粉末，用流能磨研磨，过筛，取粒径为10-100μm的微粉；

3)将有效成分粉末和载体粉末混合均匀，过筛。

本发明通过植酸和乳化剂的融合作用，解决了制备紫杉醇类化疗药吸入剂型的技术障碍，提供了一种复合吸入粉末制剂药物的新的制备方法。本发明的复合剂型中，Omega-3脂肪酸具有抑制癌细胞生长和免疫调节作用，化疗药与Omega-3脂肪酸结合不仅降低化疗药的毒性，同时也增强了疗效。

本发明的创新点是针对呼吸系统肿瘤如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和肺癌，将复合制剂制备成吸入式剂型。本发明精确控制粉末粒径，使活性药物能局部的应用到所需要的部位，包括口腔、喉部、鼻咽部和深肺部的治疗部位。同时本发明在制备中，将有效成分活性微粒在混合时附着在载体粉末上，使剂型更加稳定，活性物质吸收更加完全。

本发明，将有效成分和载体混匀后，再过筛，然后按所需单位剂量装入胶囊中。所得胶囊既可植入干粉吸入装置通过口腔或鼻腔吸入。

单位剂量(单位剂量以粒为计量单位，即单位剂量指一粒胶囊)中，紫杉烷活性物质含量为约0.1-10毫克，约0.2-8毫克，约0.4-6毫克，优选约1-4毫克。Omega-3脂肪酸含量为约0.2-20毫克，约2-10毫克，约5-8毫克，优选约3-8毫克。植酸的含量为约0.05-5毫克，约0.1-2毫克，约0.2-1毫克，约0.4-0.8毫克，优选约0.4-0.6毫克。乳化剂含量为约0.01-2毫 克，约0.05-1毫克，约0.2-0.8毫克，优选约0.3-0.5毫克。药物载体含量为约10-100毫克，优选约10-60毫克。

本发明中，吸入剂型可通过口吸入，亦可通过鼻吸入。在特殊情况下，吸入剂型亦包括液态喷雾吸入。吸入方式可以是被动吸入(如动力喷雾吸入)，亦可以是主动吸入，如通过呼吸吸入。不同的吸入方法在本发明中通用。粉末吸入和液态吸入在本发明中亦通用。

本发明中，“呼吸系统癌症”指的是任何存在于口腔、鼻腔、咽喉和肺等呼吸系统的恶性肿瘤，包括肺癌、口腔癌、鼻癌和喉癌等。

研究证实Omega-3脂肪酸能降低甘油三酯(血脂)，减低心跳过速，降低高血压，和减缓动脉硬化。而本发明采用Omega-3脂肪酸，不仅达到了对免疫系统的调适和对癌细胞生长的抑制，而且，Omega-3的应用进一步抵消了紫衫烷类药物对人体的毒性。同时，紫衫烷类药物不溶于水，但溶于醇类和酯类溶剂。因此Omega-3脂肪酸甘油三脂和乙酯等衍生物在复合剂型药物中可同时起到溶解紫衫烷类药物，增加生物利用度的作用。

本发明中，Omega-3脂肪酸用于同时描述自由酸、甘油三酯和酯化形式的此种脂肪酸，除非甘油三酯或酯化的形式清楚的在文本中标明，Omega-3脂肪酸亦包括脂肪酸盐。

本发明中，植酸包括所有自由酸和盐的形式，包括钠盐，钾盐，钙盐和任何形式的盐。本发明中，植酸(Phytic acid)亦称肌醇六磷酸，是从植物种籽中提取的一种有机磷酸类化合物，在食品中起到保鲜和抗氧化作用。在本发明的剂型应用中，发明人发现因植酸可同时溶解于组合物中的Omega-3脂肪酸、乙醇和水中，因此可以与剂型中的其他乳化剂的乳化作用互补，并使所制备的粉末更加稳定。同时植酸还起到防止剂型中的Omega-3脂肪酸和紫杉醇氧化失活的作用，可保持有效成分疗效的长期稳定。

本发明中，乳化剂可以是任何能帮助均匀溶解有机相和水相的食品级或药品级乳化剂。如，帕洛沙姆188(Lutrol F68)或聚乙二醇660-12羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)或卵磷脂。

本发明中，制剂中还包括如稳定剂等辅料，所述稳定剂是抗氧化剂，如维生素E。其他合适的抗氧化剂包括苯甲醇，丁酸盐，苯醌，及抗坏血酸(维生素C)。

本发明中，制剂中还包括如防腐剂等辅料，所述防腐剂是抑制微生物生长的化合物，防腐剂包括但不限于山梨酸甲，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸及其盐，其他的对羟苯甲酸脂如对羟基苯甲酸丁酯，酒精类如乙醇和苯醇，苯酚类化合物如酚，或四级化合物如氯化苯甲烃铵。

本发明的制剂可以每天给与患者吸入1，2，3，4，5，6，7或8个单位剂量，每天早晨或晚上或其他合适的时间给与患者吸入。

本发明，有效活性颗粒因在制备过程中吸附于载体表面，可以达到制备和储存过程中所需要的稳定度。在药物吸入后，微粉化的有效成分在吸入气流的作用下从载体表面脱附，随气流进入肺部，达到所需要的肺部沉积率和局部给药效果。化疗类活性物质在肺内溶解，直接作用于肺癌细胞，抑制肺癌细胞分裂，从而达到杀灭肺癌肿瘤的作用。同时Omega-3活性物质可调节免疫系统，抵消化疗类活性物质的副作用，并增加化疗类活性物质的治疗效果。

本发明的有益效果是：

1.吸入制剂针对不同的呼吸系统癌症，设计局部给药，极大的增加了疗效，降低了系统给药的毒副作用。

2.本发明解决了系统给药如针剂的毒性和疗效问题。另外，因吸入剂型更加简便，更易调节服用剂量和时间，容易调控化疗药类如紫杉类活性物质的治疗浓度，可控制紫杉烷类药物的浓度在治疗期间维持在有效治疗浓度而低于毒性浓度。与现有技术针剂剂型的紫杉烷类药物剂型相比，可以长期应用达到连续治疗目的，而不需治疗一段后要停药待恢复体力后再治疗的“冲击疗法”。

3.有效成分中的Omega-3脂肪酸可进一步协同增加化疗药的治疗作用，并通过调节免疫系统降低毒性。

4.本发明利用乳化剂的融合作用，解决了制备本吸入复合剂型时达到粉末颗粒均匀度和粒度所面临的技术问题。

附图说明

图1是以大鼠肺癌模型做紫杉醇肺吸入剂型实验结果。

具体实施方式

实施例1化疗类抗癌药吸入粉末制剂

制备方法如下：

1)有效成分粉末

将2g紫杉醇(或多西紫杉醇，卡巴他赛)溶于40g无水乙醇中。

将4.5g Omega-3脂肪酸钠盐，0.4克植酸，0.1g泊洛沙姆，0.1克维生素E和40g水充分混合溶解。

将上述紫杉醇溶液和Omega-3溶液充分混合，用冷冻干燥法制成粉末，用流能磨研磨得微粉，筛选粒径为2-3μm的粉末。

2)载体粉末

将20g乳糖，0.3g泊洛沙姆和1g硬脂酸镁充分混合，用喷雾干燥法制成粉末，用流能磨研磨，过筛，取粒径20-40μm的粉末。

3)将上述有效成分粉末和载体粉末均匀混合，此配方为1,000个单位剂量的量，每个单位计量的药物装入一个胶囊中，用泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器使用。

患者依据医嘱，每次应用1-4粒，每日应用2-10次，本实施例的制剂适用于治疗肺癌。

实施例2化疗类抗癌药吸入粉末制剂

制备方法如下：

1)有效成分粉末

将2g紫杉醇(或多西紫杉醇，卡巴他赛)、4.5g Omega-3脂肪酸(包括乙酯，或甘油三脂，或自由酸形式)、0.4克植酸、0.4克无水乙醇、0.1g泊洛沙姆、0.1克维生素E充分混合溶解，用喷雾干燥法制成粉末，用流能磨研磨得微粉，筛选粒径为2-3μm的粉末。

2)载体粉末

将20g乳糖，0.3g泊洛沙姆和1g硬脂酸镁充分混合，用喷雾干燥法制成粉末，用流能磨研磨，过筛，取粒径20-30μm的粉末。

3)将上述有效成分粉末和载体粉末均匀混合，此配方为1,000个单位剂量的量，每个单位计量的药物装入一个胶囊中，用泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器使用。

患者依据医嘱，每次应用1-4粒，每日应用2-10次，本实施例的制剂适用于治疗肺癌。

实施例3化疗类抗癌药吸入粉末制剂

制备方法如下：

1)有效成分粉末

将2g紫杉醇(或多西紫杉醇，卡巴他赛)，4.5g Omega-3脂肪酸鈉盐，0.4克植酸，0.4克无水乙醇，0.1克维生素E充分混合溶解，用喷雾干燥制成粉末，用流能磨研磨得微粉，筛选粒径为1-3μm的粉末。

2)载体粉末1

将2g乳糖，0.03g泊洛沙姆和0.1克硬脂酸镁充分混合，用喷雾干燥法制成粉末，用流能磨研磨，取粒径4-6μm的粉末。

3)载体粉末2

将20g乳糖，0.3g泊洛沙姆，1克硬脂酸镁和1克无水乙醇充分混合，用喷雾干燥法制成粉末，用流能磨研磨，取粒径20-30μm的粉末。

4)将上述有效成分粉末，载体粉末1和载体粉末2均匀混合，此配方为1,000个单位剂量的量，每个单位计量的药物装入一个胶囊中，用泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器使用。

患者依据医嘱，每次应用1-4粒，每日应用2-10次，本实施例的制剂适用于治疗肺癌。

实施例4化疗类抗癌药吸入粉末制剂

制备方法如下：

1)有效成分粉末

将2g紫杉醇(或多西紫杉醇，卡巴他赛)，4.5g Omega-3脂肪酸鈉盐，0.4克植酸，0.4克无水乙醇，0.1克维生素E充分混合溶解，用喷雾干燥制成粉末，用流能磨研磨得微粉，筛选粒径为1-3μm的粉末。

2)载体粉末1

将2g D-纤维二糖八乙酸酯，0.03g泊洛沙姆和0.1克硬脂酸镁充分混合，用喷雾干燥法制成粉末，用流能磨研磨，取粒径4-6μm的粉末。

3)载体粉末2

将20g D-纤维二糖八乙酸酯，0.3g泊洛沙姆，1克硬脂酸镁和1克无水乙醇充分混合，用喷雾干燥法制成粉末，用流能磨研磨，取粒径20-30μm的粉末。

4)将上述有效成分粉末，载体粉末1和载体粉末2均匀混合，此配方为1,000个单位剂量的量，每个单位计量的药物装入一个胶囊中，用泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器使用。

患者依据医嘱，每次应用1-4粒，每日应用2-10次，本实施例的制剂适用于治疗肺癌。

实施例5化疗类抗癌药吸入粉末制剂

制备方法如下：

1)有效成分粉末

将2g紫杉醇(或多西紫杉醇，卡巴他赛)，4.5g Omega-3脂肪酸鈉盐，0.4克植酸，0.4克无水乙醇，0.1克维生素E充分混合溶解，用喷雾干燥制成粉末，用流能磨研磨得微粉，筛选粒径为10-30μm的粉末。

2)载体粉末

将20g乳糖，0.3g泊洛沙姆，1克硬脂酸镁充分混合，用喷雾干燥法制成粉末，用 流能磨研磨，取粒径10-30μm的粉末。

3)将上述有效成分粉末和载体粉末均匀混合，此配方为1,000个单位剂量的量，每个单位计量的药物装入一个胶囊中，用泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器使用。

患者依据医嘱，每次应用1-4粒，每日应用2-10次。本实施例的制剂适用于喉癌的治疗。

实施例6化疗类抗癌药吸入粉末制剂

制备方法如下：

1)有效成分粉末

将2g紫杉醇(或多西紫杉醇，卡巴他赛)，4.5g Omega-3脂肪酸鈉盐，0.4克植酸，0.4克无水乙醇，0.1克维生素E充分混合溶解，用喷雾干燥制成粉末，用流能磨研磨得微粉，筛选粒径为10-20μm的粉末。

2)载体粉末1

将2g乳糖，0.03g泊洛沙姆和0.1克硬脂酸镁充分混合，用喷雾干燥法制成粉末，用流能磨研磨，取粒径10-20μm的粉末。

3)载体粉末2

将20g乳糖，0.3g泊洛沙姆，1克硬脂酸镁和1克无水乙醇充分混合，用喷雾干燥法制成粉末，用流能磨研磨，取粒径30-40μm的粉末。

4)将上述有效成分粉末，载体粉末1和载体粉末2均匀混合，此配方为1,000个单位剂量的量，每个单位计量的药物装入一个胶囊中，用泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器使用。

患者依据医嘱，每次应用1-4粒，每日应用2-10次。本实施例的制剂适用于喉癌的治疗。

实施例7化疗类抗癌药吸入粉末制剂

制备方法如下：

1)有效成分粉末

将2g紫杉醇(或多西紫杉醇，卡巴他赛)，4.5g Omega-3脂肪酸鈉盐，0.4克植酸，0.4克无水乙醇，0.1克维生素E充分混合溶解，用喷雾干燥制成粉末，用流能磨研磨得微粉，筛选粒径为20-40μm的粉末。

2)载体粉末

将20g D-纤维二糖八乙酸酯，0.3g泊洛沙姆和1克硬脂酸镁和1克无水乙醇充分混合，用喷雾干燥法制成粉末，用流能磨研磨，取粒径20-30μm的粉末。

3)将上述有效成分粉末和载体粉末均匀混合，此配方为1,000个单位剂量的量，每个单位计量的药物装入一个胶囊中，用泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器使用。

患者依据医嘱，每次应用1-4粒，每日应用2-10次。本实施例的制剂适用于肺癌的治疗。

实施例8

动物实验：

以大鼠肺癌模型做紫杉醇肺吸入剂型实验。如图1所示，大鼠肺癌肿瘤在15天时生长至约90mm³，进入快速生长期。本实验用药起始期为第15天，到第24天时，对照组的肿瘤已经长到190mm³，而治疗组还控制在100mm³左右，大鼠生长基本正常。此结果显示与对照组相比，应用本发明的肺吸入剂型时此肿瘤生长基本上被控制，即已经达到治疗效果。

大鼠肺癌动物模型说明：药物应用于大鼠肺癌动物模型，采用肺喷雾法，每个实验点是8个实验数据的统计结果。所用计量(每kg用量，每日4次)：0.2mg紫杉醇，0.45mgOmega-3脂肪酸，0.02mg植酸和0.01mg维生素E。