本发明涉及一种药物制剂的处方组成及其制备方法，特别是一种布洛芬混悬滴剂及其制备方法。
背景技术：
布洛芬(Ibuprofen)由英国Boots公司于1964年研发，是近年来使用最普遍的解热镇痛药物之一，它除抗炎作用外，又具显著的镇痛、退热作用及很好的安全性，具有更低的毒性，不易产生体内蓄积，不仅适于成年人，老年人，尤其适用于婴幼儿。美国从1989年起批准布洛芬临床上可用于6个月内婴幼儿的解热。
目前国内外已上市的布洛芬制剂的剂型以口服为主，儿童口服片剂或胶囊剂，需将一片或者一粒药物分成几份服用，剂量难以准确控制，其次由于布洛芬的辛辣味，儿童不愿主动服用，极大地影响其使用。混悬液形式的制剂与其他形式的制剂相比具有服用方便、药物吸收效果好的优点，特别适合儿童和有吞咽困难的患者。
已上市的布洛芬混悬制剂分为混悬滴剂和混悬液，有二种浓度，三种规格：1)15ml∶0.6g布洛芬混悬滴剂；2)100ml∶2g布洛芬混悬液；3)30ml∶0.6g布洛芬混悬液。
其中混悬滴剂的浓度为混悬液的2倍，这样的设计，充分考虑到婴幼儿的使用的方便性，但是，不溶性的布洛芬药物浓度越高，对处方工艺的研究提出越高的要求。相对于混悬液而言，更高浓度的混悬滴剂可能需要在分散的均匀性，混悬的稳定性，流动性，分剂量的准确性等方面有更高的要求。
然而，混悬液和混悬滴剂均属热力学不稳定体系，市售的布洛芬口服混悬液长期储存或遇高温等条件后易出现分层、絮凝、沉降等不稳定现象。影响给药剂量的准确性，特别是对儿童患者，影响了其用药的安全性和有效性。
技术实现要素：
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种布洛芬混悬滴剂及其制备方法。通过小剂量添加两种助悬剂，调整其配比，并添加可以改善口感的其它辅料，实现了能够在口感良好的同时，能够达到更好的助悬效果，均匀性好，流动性佳，并且使得混悬滴剂能在更宽的温度范围内保持混悬状态的稳定。
本发明提供的布洛芬混悬滴剂，其特征在于，所述混悬剂的处方组成包括的重量比组分为：布洛芬4.0％、预胶化淀粉1.0～3.5％、山梨醇1.0～5.0％、甘油4.0～5.0％、果糖15.0～30.0％、枸橼酸0.1～0.2％、苯甲酸钠0.1～0.2％、吐温80 0.05～0.1％、香精0.05～0.5％、助悬剂0.6～1.5％， 纯化水适量；
其中，所述的助悬剂为黄原胶0.1％～0.5％和微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物0.5％～1.0％的组合。
微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物也称为胶体微晶纤维素，目前，市售的有4种类型：Avicel RC-501、Avicel RC-581、Avicel RC-591和Avicel CL-611。
优选地，上述微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物为Avicel RC-591。
在试验中我们发现，助悬剂只有黄原胶是无法保持混悬滴液良好的分散性，而增加微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物，特别是Avicel RC-591起到了意想不到的助悬效果。并且，我们发现只有当两者用量处于一定比例范围，才能够达到最优的助悬效果。
本发明还公开了一种为了使得混悬滴剂达到最佳的口感的布洛芬混悬滴剂配方，总体上能够克服布洛芬本身的辛辣口感，此外，黄原胶和Avicel RC-591还能够使得其口感更润滑：优选具体地，所述混悬滴剂的处方组成包括的重量比组分为：布洛芬4.0％、预胶化淀粉1.0％、山梨醇5.0％、甘油4.0％、果糖18.0％、枸橼酸0.2％、苯甲酸钠0.2％、吐温80 0.05％、香精0.05％、黄原胶0.1％、Avicel RC-591 0.5％，纯化水 适量。
上述布洛芬为微粉，平均粒径为4～10μm。
制备上述布洛芬混悬滴剂的方法，包含如下步骤：
1)将微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物加入适量热纯化水(60～80℃)中，均质；
2)黄原胶与甘油混匀，再加入适量纯化水，搅拌使溶胀；
3)将预胶化淀粉加入适量纯化水中，搅拌使分散均匀；
4)将果糖、山梨醇、枸橼酸、苯甲酸钠、香精，加入适量纯化水中，均质使溶解；
5)将上述步骤2)、3)、4)所得溶液加入步骤1)所得溶液中，搅拌均匀；
6)将吐温80加入适量纯化水中溶解，再加入布洛芬搅匀，再均质；
7)将步骤6)所得溶液加入到步骤5)所得溶液中，搅拌均匀，加剩余纯化水定容至100％，混合均匀；
8)静置除气泡，灌装，即得。
我们在黄原胶的基础上，增加了微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物(并进一步优选为Avicel RC-591)作为助悬剂，并通过溶出行为相似性、混悬性状、长期稳定性等考察，筛选出助悬剂合适的比例。同时，我们还通过大量的研究，确定了一种口感最佳的布洛芬混悬滴剂配方。
与现有技术相比，本发明的有益效果是保证口服混悬液中的布洛芬微粉颗粒均匀分散，极大地改善了普通混悬液体长时间或遇高温等极端条件放置后产生的高粘度和结块问题，稳 定性高。而且口感好，方便儿童和具有吞服困难的成人患者使用，保证给药剂量的准确性，提高药物的安全性和有效性。
具体实施方式
下面进一步通过具体实施例阐明本发明的内容。但应该意识到，本发明的内容和要求保护的范围包括但不限制于以下实施例的内容。
实施例1
100mL布洛芬口服混悬液的成分及其用量：
制备方法：
1)称取微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物加入约25％处方量热纯化水(60～80℃)中，均质(10000rpm)15min；
2)称取黄原胶与甘油，混匀，再加入约15％处方量纯化水，磁力搅拌使溶胀；
3)称取预胶化淀粉，加入15％处方量纯化水中，搅拌5分钟，使分散均匀；
4)分别称取果糖、山梨醇、枸橼酸、苯甲酸钠、香精，加入约25％处方量纯化水中，均质(8500～10000rpm)使溶解；
5)将上述三种溶液加入1)中，混合搅拌均匀，适量纯化水洗瓶，加入，搅拌均质(8500～10000rpm)；
6)称取吐温80，加入约15％处方量纯化水中，使溶解，再加入布洛芬原料，用玻棒搅匀，再均质(8500rpm)2分钟；
7)将6)加入5)中，搅拌均匀，加剩余纯化水定容至100％，均质(8500～10000rpm)5～30分钟，混合均匀。
8)静置除气泡，灌装。
实施例2
100mL布洛芬口服混悬液的成分及其用量：
制备方法同实施例1。
实施例3
100mL布洛芬口服混悬液的成分及其用量：
制备方法同实施例1。
实施例4
100mL布洛芬口服混悬液的成分及其用量：
制备方法同实施例1。
实施例5本发明提供的布洛芬混悬滴剂稳定性验证试验
试验方法：
取实施例1～实施例4制备的样品1～样品4，并以原研的布洛芬混悬滴剂(上海强生制药有限公司，商品名：美林)作为对照品。分别取样约7ml，置10ml玻璃瓶中，密封瓶口放置于常温、高温40℃、高温60℃、光照4500lx条件下10天，考察外观性状的变化。
常温：取一瓶样品放置于常温中(25-30℃)，10天取样观察，并继续存放至6个月；高温40℃：取一瓶样品放置电热恒温鼓风干燥箱(PYX-190-A型)设置40℃，10天取样观察；
高温60℃：取一瓶样品放置电热恒温鼓风干燥箱(DHG-9070A型)设置60℃，10天取样观察；
光照4500lx：取一瓶样品放置澄明度测定仪(CM-III型)，调节光度为4500lx，10天取样观察。
结果如下：
表1各布洛芬混悬滴剂样品外观性状结果
从上述考察结果可以看出：
1、原研对照品只有黄原胶作为助悬剂，常温长期放置有沉降现象，这会导致使用时剂量的不稳定性，并且，其在高温条件下不稳定，出现絮凝现象，说明只有黄原胶作为助悬剂是无法保证布洛芬均匀分散在溶液中，会发生沉降和絮凝现象；
2、样品1和样品2分散性很好，虽然出现絮凝现象，稍微一摇晃就重新分散均匀，说明此处方絮凝是可逆的，但出现了絮凝现象，也是稳定性稍差的表现；
3、样品4加入的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物(Avicel CL-611)，在高温条件下布洛芬混悬滴剂的稳定性很好，但流动性稍差；
因此，本发明提供的含有黄原胶和微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物的布洛芬混悬滴剂颗粒均匀分散，极大地改善了普通混悬液体长时间放置后产生的高粘度和结块问题，稳定性高，而样品3包含了最佳比例的黄原胶和Avicel RC-591，在高温和光照条件下都达到了最优的稳定性。