用于治疗癌症的PD‑1拮抗剂和IDO1抑制剂的组合的制作方法

本发明涉及用来治疗癌症的组合疗法。特别是，本发明涉及一种组合疗法，其包含程序性死亡1蛋白(PD-1)的拮抗剂和吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)的选择性抑制剂。发明背景PD-1在免疫调节与外周耐受性的维持中被认为是重要的。PD-1适度表达于幼稚T、B和NKT细胞上并经在淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上的T/B细胞受体信号传导上调(1)。两个对于PD-1的已知的配体，PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，在各种组织中产生的人类癌症中表达。在例如卵巢癌、肾癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑素瘤的大样本集中，已表明PD-L1表达与预后不良有关并减少总体生存而不管后续的治疗(2-13)。类似地，在肿瘤浸润淋巴细胞上的PD-1表达被发现在乳腺癌和黑素瘤中标记功能障碍性T细胞(14-15)并与肾癌的预后不良有关(16)。因此，已提出PD-L1表达肿瘤细胞与PD-1表达T细胞相互作用，以减轻T细胞活化并逃避免疫监视，从而造成对抗肿瘤的受损的免疫反应。抑制PD-1及其配体PD-L1和PD-L2的一个或两个之间相互作用的几种单克隆抗体正处于临床开发中供治疗癌症。已提出这样的抗体如果与其它经批准的或实验癌症疗法，如放射、手术、化疗剂、靶向疗法、抑制在肿瘤中失调的其它信号传导路径的药物，和其它的免疫增强剂组合给予，其效力可能会增强。IDO1调节免疫细胞功能至一种抑制的表型，并因此部分造成肿瘤逃避宿主的免疫监视(17,18)。酶吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)降解必需氨基酸色氨酸为犬尿氨酸和其它的代谢产物。这些代谢产物和色氨酸的缺乏导致效应物T-细胞功能的抑制和调节性T细胞的增强的分化(19-23)。免疫治疗抗体像抗-CTLA-4、抗-PD1/抗-PD-L1，和激动剂抗-GITR在IDO-缺乏小鼠中的抗-肿瘤效果与野生型小鼠比较显著更高(24)。这提示基于T-细胞的免疫疗法由于IDO活性而受到阻碍，而阻断该通路可以促进这些抗体的治疗潜力。INCB024360是IDO1酶活性的选择性抑制剂，目前正处于由InctyeCorporation进行的临床开发中，其作为单一药物和与其它药征组合用于多种癌症(25,26)。MK-3475是一种IgG4/κ同种型的选择性人源化抗-人PD-1单克隆抗体，目前正处于由Merck进行的临床开发中，其作为单一药物和与其它药征组合用于多种癌症。发明概述在一个实施方案中，本发明提供一种在个体中治疗癌症的方法，其包括给予所述个体一种组合疗法，其包含PD-1拮抗剂和IDO1抑制剂。在另一个实施方案中，本发明提供包含用于与IDO1抑制剂组合以治疗癌症的PD-1拮抗剂的药物。在又一个实施方案中，本发明提供一种包含用于与PD-1拮抗剂组合以治疗癌症的IDO1抑制剂的药物。其它的实施方案提供PD-1拮抗剂在制备当与IDO1抑制剂组合给予时治疗个体的癌症的药物中的用途和IDO1抑制剂在制备当与PD-1拮抗剂组合给予时治疗个体的癌症的药物中的用途。在一个更进一步的实施方案中，本发明提供PD-1拮抗剂和IDO1抑制剂在制备在个体中治疗癌症的药物中的用途。在一些优选的实施方案中，所述药物包含一种药剂盒，和药剂盒还包含包装插页，其包含联合使用PD-1拮抗剂与IDO1抑制剂以在个体中治疗癌症的用药说明书。在所有的以上治疗方法、药物和应用中，PD-1拮抗剂抑制PD-L1与PD-1的结合，并且还优选地抑制PD-L2与PD-1的结合。在以上治疗方法、药物和应用的一些优选的实施方案中，PD-1拮抗剂是单克隆抗体，或其抗原结合片段，其特异性地结合于PD-1或结合于PD-L1并阻断PD-L1与PD-1的结合。在一个特别优选的实施方案中，PD-1拮抗剂是抗-PD-1抗体，其包含重链和轻链，且其中重链和轻链包含在图6中所示的氨基酸序列(SEQIDNO:21和SEQIDNO:22)。在治疗方法、药物和应用的所有以上实施方案中，IDO1抑制剂是式I化合物：I或其药学上可接受的盐；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。在本发明的以上治疗方法、药物和应用的一些实施方案中，所述个体是人和癌症是实体瘤，而在一些优选的实施方案中，实体瘤是膀胱移行细胞癌、子宫内膜腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾透明细胞癌、头/颈鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、黑素瘤、非-小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌(RCC)、小细胞肺癌(SCLC)或三阴性乳腺癌。在其它优选的实施方案中，癌症是晚期或转移性NSCLC、黑素瘤、膀胱癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌或头颈部鳞状细胞癌，和在更优选的实施方案中，癌症是在以前用铂基化疗方案治疗的个体中的IIIb期、IV期或复发性NSCLC。在本发明的以上治疗方法、药物和应用的其它实施方案中，所述个体是人和癌症是血红素恶性肿瘤(Hememalignancy)，而在一些优选的实施方案中，血红素恶性肿瘤是急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、EBV-阳性DLBCL、原发性纵隔大B-细胞淋巴瘤、T-细胞/富含组织细胞的大B-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(HL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、多发性骨髓瘤(MM)、髓性细胞白血病-1蛋白(Mcl-1)、骨髓增生异常综合征(MDS)、非-何杰金氏淋巴瘤(NHL)，或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。同样，在以上治疗方法、药物和应用的任一项的优选实施方案中，癌症测试对PD-L1和PD-L2的一种或两种表达呈阳性。在特别优选的实施方案中，癌症具有升高的PD-L1表达。在以上治疗方法、药物和应用的一个特别优选的实施方案中，所述个体是人和癌症是对人PD-L1测试阳性的晚期或转移性NSCLC。附图简述图1显示可用于本发明的示例性抗-PD-1单克隆抗体的轻链和重链CDRs的氨基酸序列(SEQIDNOs:1-6)。图2显示可用于本发明的另一个示例性抗-PD-1单克隆抗体的轻链和重链CDRs的氨基酸序列(SEQIDNOs:7-12)。图3显示可用于本发明的示例性抗-PD-1单克隆抗体的重链可变区和全长重链的氨基酸序列(SEQIDNO:13和SEQIDNO:14)。图4显示可用于本发明的示例性抗-PD-1单克隆抗体的备选轻链可变区的氨基酸序列(SEQIDNOs:15-17)。图5A和5B显示可用于本发明的示例性抗-PD-1单克隆抗体的备选轻链的氨基酸序列(SEQIDNOs:18-20)。图6显示MK-3475的重链和轻链的氨基酸序列(分别为SEQIDNOs.21和22)。图7显示尼鲁单抗(nivolumab)的重链和轻链的氨基酸序列(分别为SEQIDNOs.23和24)。详细描述缩写.纵贯本发明的详细描述和实施例，将使用以下缩写：BID每日两次，每次1个剂量CDR互补决定区CHO中国仓鼠卵巢DFS无病生存期DTR剂量限制性毒性FFPE福尔马林-固定、石蜡包埋的FR框架区IgG免疫球蛋白GIHC免疫组织化学或免疫组织化学的MTD最大耐受剂量NCBI国家生物技术信息中心NCI国立癌症研究所OR总体反应OS总体生存PD进行性疾病PFS无进展生存期PR部分反应Q2W每两周一个剂量Q3W每3周一个剂量QD每天一个剂量RECIST实体瘤的反应评价标准SD稳定的疾病VH免疫球蛋白重链可变区VK免疫球蛋白κ轻链可变区I.定义为了可以更容易地理解本发明，下文具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文件中另外特别地指明，在此使用的所有其它的技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的意义。“约”当用来修饰数字定义的参数(例如，PD-1拮抗剂或IDO1抑制剂的剂量，或用本文描述的组合疗法治疗时间的长度)时，意指参数可在该参数所规定的数值的最多的10%以下或以上范围内变化。例如，约5mg/kg的剂量可在4.5mg/kg和5.5mg/kg之间变化。如本文，包括所附权利要求书所用的，单词的单数形式例如"一"、"一个"和"该"包括它们对应的复数指代，除非文中另外清楚地指明。"给药"和"治疗"，当它应用于动物、人、实验对象、细胞、组织、器官，或生物液体时，指使外源性药物、治疗剂、诊断剂，或组合物接触动物、人、受试者、细胞、组织、器官，或生物液体。细胞的处理涵盖使试剂与细胞接触，以及使试剂与液体接触，在那里所述液体与细胞接触。"给药"和"治疗"也意指例如通过试剂、诊断剂、结合化合物，或通过另一个细胞的细胞的体外和离体治疗。术语"受试者"包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(如，大鼠、小鼠、狗、猫、兔)和最优选人。如本文所用的，术语"抗体"指表现出所需生物学或结合活性的任何形式的抗体。因此，它在广义上使用并特别地覆盖，但不限于，单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(如，双特异性抗体)、人源化、完全人抗体、嵌合抗体和骆驼化(camelized)单域抗体。"亲代抗体"是在用于预定用途的抗体的修饰，例如用作人治疗剂的抗体的人源化之前，通过使免疫系统暴露于抗原获得的抗体。一般来说，基本的抗体结构单元包含四聚体。每个四聚体包括两个相同的多肽链对，每对具有一个"轻"(约25kDa)和一个"重"链(约50-70kDa)。每条链的氨基-末端部分包含主要负责抗原识别的约100-110或更多氨基酸的可变区。重链的羧基-末端部分可限定主要地负责效应子功能的恒定区。典型地，人轻链被分类为κ和λ轻链。此外，人重链典型地被分类为μ、δ、γ、α或ε，和可定义抗体的同种型分别为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链内，可变区和恒定区由约12或更多个氨基酸的"J"区连接，重链也包含约10个以上的氨基酸的"D"区。一般参看，FundamentalImmunologyCh.7(Paul,W.,ed.,第2版.RavenPress,N.Y.(1989)。每个轻/重链对的可变区形成抗体结合位点。因此，一般来说，完整的抗体具有两个结合位点。除了双功能或双特异性抗体，两个结合位点一般是相同的。典型地，重链和轻链二者的可变域均包含3个高可变区，也称为互补决定区(CDRs)，其位于相对保守的框架区(FR)内。CDRs通常由框架区对齐，使结合到特定的表位。一般来说，从N-末端至C-末端，轻链和重链二者的可变域均包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。氨基酸分配到每个域一般是根据感兴趣的免疫蛋白序列(SequencesofProteinsofImmunologicalInterest)的定义,Kabat,etal.；NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.；第5版；NIHPubl.No.91-3242(1991)；Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75；Kabat,etal.,(1977)J.Biol.Chem.252:6609-6616；Chothia,etal.,(1987)JMol.Biol.196:901-917或Chothia,etal.,(1989)Nature342:878-883。如本文所用的，术语"高可变区"指负责抗原-结合的抗体的氨基酸残基。高可变区包含来自"互补决定区"或"CDR"的氨基酸残基(即在轻链可变域中的CDRL1、CDRL2和CDRL3，以及在重链可变域中的CDRH1、CDRH2和CDRH3)。见，Kabat等(1991)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版.PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.(由序列限定抗体的CDR区)；也见Chothia和Lesk(1987)J.Mol.Biol.196:901-917(由结构限定抗体的CDR区)。如本文所用的，术语"框架"或"FR"残基指并非本文可定义为CDR残基的高可变区残基的那些可变域残基。如本文所用的，除非另外指明，"抗体片段"或"抗原结合片段"指抗体的抗原结合片段，即保留特异性地结合于由全长抗体结合的抗原的能力的抗体片段，例如，保留一或多个CDR区的片段。抗体结合片段的实例包括，但不限于，Fab、Fab'、F(ab')2，和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子，如sc-Fv；从抗体片段形成的纳米抗体和多特异性抗体。"特异性地结合于”特定靶蛋白的抗体是，与其它的蛋白比较，显示出优先结合于该靶的抗体，但这种特异性不需要绝对结合特异性。如果抗体结合是确定靶蛋白在样品中的存在，例如，不产生不希望的结果例如假阳性，则该抗体对其预定的靶被认为是"特异性的"。可用于本发明的抗体，或其结合片段，将以比结合非-靶蛋白的亲和力至少两倍多，优选地至少10倍多，更优选至少20-倍多，和最优选至少100-倍多的亲和力结合于靶蛋白。如本文所用的，据说抗体是特异性地结合于包含给定氨基酸序列，如成熟人PD-1或人PD-L1分子的氨基酸序列的多肽，如果它结合于包含该序列但不结合于缺乏该序列的蛋白的多肽的话。"嵌合抗体"指其中重链和/或轻链的部分与源自特定物种(如人)的抗体或属于特定抗体类或亚类中的对应序列相同或同源的抗体，而所述链的其余部分与源自另一个物种(如小鼠)的抗体或属于另一个抗体类或亚类,以及这样抗体的片段中的对应序列相同或同源，只要它们显示出所需生物学活性。“人抗体”指仅包含人免疫球蛋白蛋白序列的抗体。人抗体可含有鼠碳水化合物链，如果在小鼠，在小鼠细胞，或在源自小鼠细胞的杂交瘤中产生的话。类似地，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”指仅分别包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。"人源化抗体"指含有来自非-人(如鼠科动物)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。这样的抗体含有源自非-人免疫球蛋白的最小序列。一般来说，人源化抗体将基本上都包含至少一个，通常是两个可变域，其中所有或几乎所有的高可变环对应于非-人免疫球蛋白的那些，并且所有或几乎所有的FR区是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体任选地还将包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常为人免疫球蛋白的恒定区。在必要时，将前缀“hum”、“hu”或“h”被加入到抗体克隆名称中，以区分人源化抗体与亲代啮齿动物抗体。啮齿动物抗体的人源化形式将一般包含亲代啮齿动物抗体的相同的CDR序列，虽然可包含某些氨基酸取代，以增加亲和力，增加人源化抗体的稳定性，或为了其它的理由。术语“癌症”、“癌性的”，或“恶性”指或描述通常由失调的细胞生长为特征哺乳动物的生理状态。癌症的实例包括但不限于，癌症、淋巴瘤、白血病、胚细胞瘤和肉瘤。此类癌症的更特殊的实例包括鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非-小细胞肺癌、神经胶质瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、多种骨髓瘤、胃肠(道)癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、直肠结肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、宫颈癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌，和头和颈癌。可依据本发明治疗的特别优选的癌症包括在测试的组织样本中PD-L1和PD-L2的一种或两种的升高的表达为特征的那些癌症。“生物治疗剂”意指一种生物分子，例如抗体或融合蛋白，其阻断任何生物学通路中的配体/受体信号传导，这样的信号传导支持肿瘤的维持和/或生长或抑制抗-肿瘤免疫反应。如本文所用的“CDR”或“CDRs”意指免疫球蛋白可变区中的互补决定区，可使用Kabat编号系统限定，除非另外指明。“化疗剂”是可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的类别包括，但不限于：烷化剂、抗代谢产物、激酶抑制剂、纺锤体毒物植物生物碱(spindlepoisonplantalkaloids)、细胞毒/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、光敏剂、抗-雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、抗-孕酮、雌激素受体下调剂(ERDs)、雌激素受体拮抗剂、促黄体激素释放激素激动剂、抗-雄激素类、芳香化酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、抑制涉及异常细胞增殖或肿瘤生长的基因表达的反义寡核苷酸。可用于本发明的治疗方法的化疗剂包括细胞生长抑制剂和/或细胞毒性剂。如本文所用的“Chothia”意指在Al-Lazikanietal.,JMB273:927-948(1997)中描述的抗体编号系统。"保守修饰的变体"或"保守的取代"指用具有类似的特征(如电荷、侧-链尺寸、疏水性/亲水性、主链构象和刚度等)的其它的氨基酸取代该蛋白中的氨基酸，以致经常可以在不改变蛋白的生物活性或其它所需特性(例如抗原亲和性和/或特异性)的情况下进行变化。本领域技术人员认识到，一般来说，多肽的非必需区域的单一氨基酸取代基本上不改变生物学活性(见，如Watsonetal.(1987)基因的分子生物学(MolecularBiologyoftheGene),Benjamin/CummingsPub.Co.,p.224(第4版))。此外，结构或功能上类似的氨基酸的取代不太可能破坏生物学活性。示例性的保守取代在下表1中列出。表1.示例性的保守氨基酸取代原始残基保守的取代Ala(A)Gly；SerArg(R)Lys；HisAsn(N)Gln；HisAsp(D)Glu；AsnCys(C)Ser；AlaGln(Q)AsnGlu(E)Asp；GlnGly(G)AlaHis(H)Asn；GlnIle(I)Leu；ValLeu(L)Ile；ValLys(K)Arg；HisMet(M)Leu；Ile；TyrPhe(F)Tyr；Met；LeuPro(P)AlaSer(S)ThrThr(T)SerTrp(W)Tyr；PheTyr(Y)Trp；PheVal(V)Ile；Leu如贯穿说明书和权利要求书所用的，"基本由...组成"和变体例如"基本上由...组成"或"基本上由...组成"，指包括任何叙述的要素或要素组，和任选包含性质类似或不同于所述要素的其它的要素，所述要素实质上不改变特定剂量方案、方法，或组合物的基本或新的特性。作为非-限制性实例，基本由所述氨基酸序列组成的PD-1拮抗剂也可包括一或多个氨基酸，包括一或多个氨基酸残基的取代，其实质上不影响结合化合物的特性。“诊断剂抗-PD-L单克隆抗体”意指特异性地结合于指定的PD-L(PD-L1或PDL2)的成熟形式的mAb，其在某些哺乳动物细胞的表面上表达。成熟PD-L缺乏分泌前(presecretory)前导序列,也称为前导肽。术语"PD-L"和"成熟PD-L"在此可互换使用，并应被理解为指相同的分子，除非另外指明或从上下文中显而易见。如本文所用的、诊断剂抗-人PD-L1mAb或抗-hPD-L1mAb指特异性地结合于成熟人PD-L1的单克隆抗体。成熟人PD-L1分子由以下序列的氨基酸19-290组成：MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(SEQIDNO:25)。在福尔马林-固定、石蜡-包埋的(FFPE)肿瘤组织切片中，可用作PD-L1表达的免疫组织化学(IHC)检测的诊断剂mAbs的诊断剂抗-人PD-L1mAbs的特定实例是抗体20C3和抗体22C3，其被描述于2013年12月18日提交的同时待审的国际专利申请PCT/US13/075932中。已报道可用来在FFPE组织切片中IHC检测PD-L1表达的另一个抗-人PD-L1mAb(Chen,B.J.etal.,ClinCancerRes19:3462-3473(2013))是从SinoBiological,Inc.可公开获得的兔抗-人PD-L1mAb(Beijing,P.R.China；分类号10084-R015)。如本文所用的“框架区”或“FR”意指排除CDR区的免疫球蛋白可变区。"同源性"指两个多肽序列在优化比对时，它们之间的序列相似性。当两个比较的序列二者的位置被同一氨基酸单体亚基所占据，例如如果两个不同的Abs的轻链CDR的位置被丙氨酸占据，则两个Abs在该位置上是同源的。同源性的百分比是由两个序列共享的同源位置数除以被比较的位置总数×100。例如，当序列被最佳比对时，如果两个序列的10个位置中的8个为匹配或同源的，则两个序列为80%同源的。一般来说，当两个序列经比对进行比较时给出最大百分比同源性。例如，可通过BLAST算法进行比较，其中选择该算法的参数以给出各序列相对于相应的参考序列的整个长度之间的最大匹配。以下参考文献涉及常常用于序列分析的BLAST算法：BLASTALGORITHMS:Altschul,S.F.,etal.,(1990)J.Mol.Biol.215:403-410；Gish,W.,etal.,(1993)NatureGenet.3:266-272；Madden,T.L.,etal.,(1996)Meth.Enzymol.266:131-141；Altschul,S.F.,etal.,(1997)NucleicAcidsRes.25:3389-3402；Zhang,J.,etal.,(1997)GenomeRes.7:649-656；Wootton,J.C.,etal.,(1993)Comput.Chem.17:149-163；Hancock,J.M.etal.,(1994)Comput.Appl.Biosci.10:67-70；比对评分系统(ALIGNMENTSCORINGSYSTEMS):Dayhoff,M.O.,etal.,"一种蛋白质的进化变化模型(Amodelofevolutionarychangeinproteins)."inAtlasofProteinSequenceandStructure,(1978)vol.5,suppl.3.M.O.Dayhoff(ed.),pp.345-352,Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC；Schwartz,R.M.,etal.,"用于检测遥远关系的矩阵(Matricesfordetectingdistantrelationships)."inAtlasofProteinSequenceandStructure,(1978)vol.5,suppl.3."M.O.Dayhoff(ed.),pp.353-358,Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC；Altschul,S.F.,(1991)J.Mol.Biol.219:555-565；States,D.J.,etal.,(1991)Methods3:66-70；Henikoff,S.,etal.,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:10915-10919；Altschul,S.F.,etal.,(1993)J.Mol.Evol.36:290-300；比对统计学(ALIGNMENTSTATISTICS):Karlin,S.,etal.,(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:2264-2268；Karlin,S.,etal.,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:5873-5877；Dembo,A.,etal.,(1994)Ann.Prob.22:2022-2039；和Altschul,S.F."评价多种不同的局部比对的统计学意义(Evaluatingthestatisticalsignificanceofmultipledistinctlocalalignments)."在基因组研究中的理论和计算方法(TheoreticalandComputationalMethodsinGenomeResearch)(S.Suhai,ed.),(1997)pp.1-14,Plenum,NewYork。"分离的抗体"和“分离的抗体片段”指纯化状态并且在这样的上下文中意指指定的分子基本上不含其它的生物学分子例如核酸、蛋白、脂质、碳水化合物，或其它的物质如细胞碎屑和生长培养基。一般来说，术语"分离的"并不意味着指完全缺少这样的物质或缺少水、缓冲剂，或盐，除非它们以基本上干扰如本文描述的结合化合物的实验或治疗应用的量存在。如本文所用的“Kabat”意指由ElvinA.Kabat首创的免疫球蛋白比对和编号系统((1991)感兴趣的免疫蛋白序列(SequencesofProteinsofImmunologicalInterest),第5版.PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.)。如本文所用的，"单克隆抗体"或“mAb”或“Mab”，指基本上同质的抗体群，即包含抗体群的抗体分子在氨基酸序列中是相同的，除了可以少量存在的可能自然发生的突变外。相比之下，传统的(多克隆)抗体制剂典型地包括许多不同的抗体，所述抗体在它们的可变域，特别是它们的CDRs具有不同的氨基酸序列，其对不同的表位往往是特异性的。修饰词"单克隆的"表明如从基本上同质的抗体群获得的抗体的特征，并且不被解释为需要通过任何特殊的方法生产的抗体。例如，根据本发明要使用的单克隆抗体可通过由Kohleretal.(1975)Nature256:495首次描述的杂交瘤方法制得，或可通过重组DNA方法(见，例如美国专利号4,816,567)制得。"单克隆抗体"也可使用在例如Clacksonetal.(1991)Nature352:624-628和Marksetal.(1991)J.Mol.Biol.222:581-597中描述的技术，从噬菌体抗体库中分离出来。也见Presta(2005)J.AllergyClin.Immunol.116:731。"患者"或"受试者"指需要治疗或正参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任何单个受试者，包括人和哺乳动物兽医患者例如牛、马、狗和猫。"PD-1拮抗剂"意指任何阻断在癌症细胞上表达的PD-L1与在免疫细胞(T细胞、B细胞或NKT细胞)上表达的PD-1的结合并且还优选地阻断在癌症细胞上表达的PD-L2与免疫-细胞表达的PD-1的结合的化学化合物或生物学分子。对PD-1及其配体的另类的名字或同义词包括：用于PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；用于PD-L1的PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；和用于PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在其中待治疗人个体的本发明的任何治疗方法、药物和应用中，PD-1拮抗剂阻断人PD-L1结合于人PD-1，并优选地阻断人PD-L1和PD-L2二者结合于人PD-1。人PD-1氨基酸序列可在NCBILocusNo.:NP_005009中发现。人PD-L1和PD-L2氨基酸序列可分别在NCBILocusNo.:NP_054862和NP_079515中发现。可用于本发明的任何治疗方法、药物和应用的PD-1拮抗剂包括单克隆抗体(mAb)，或其抗原结合片段，其特异性地结合于PD-1或PD-L1，并优选地特异性地结合于人PD-1或人PD-L1。mAb可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并可包含人恒定区。在一些实施方案中，恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区，和在优选的实施方案，人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在一些实施方案中，抗原结合片段选自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。结合于人PD-1，并可用于本发明的治疗方法、药物和应用的mAbs的实例，被描述于US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875和US2011/0271358中。可用作本发明治疗方法、药物和应用的PD-1拮抗剂的特异性抗-人PD-1mAbs包括：MK-3475，一种具有在WHO药物信息(WHODrugInformation),Vol.27,No.2,161-162页(2013)中描述的结构并包含图6中所示的重链和轻链氨基酸序列的人源化IgG4mAb；尼鲁单抗(BMS-936558)，一种具有在WHO药物信息(WHODrugInformation),Vol.27,No.1,68-69页(2013)中描述的结构并包含图7中所示的重链和轻链氨基酸序列的人IgG4mAb；人源化抗体h409A11、h409A16和h409A17，其被描述于WO2008/156712中，和AMP-514，其正由MedImmune开发。结合于人PD-L1，且可用于本发明的治疗方法、药物和应用的mAbs的实例，被描述于WO2013/019906、W02010/077634A1和US8383796中。可用作在本发明的治疗方法、药物和应用中的PD-1拮抗剂的特异性抗-人PD-L1mAbs包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C和分别包含WO2013/019906的SEQIDNO:24和SEQIDNO:21的重链和轻链可变区的抗体。可用于本发明的任何治疗方法、药物和应用的其它PD-1拮抗剂包括免疫粘附素(immunoadhesin)，其特异性地结合于PD-1或PD-L1，并优选地特异性地结合于人PD-1或人PD-L1，如含有细胞外或融合于恒定区例如免疫球蛋白分子的Fc区的PD-L1或PD-L2的PD-1结合部分的融合蛋白。特异性地结合于PD-1的免疫粘附分子的实例被描述于WO2010/027827和WO2011/066342中。可在本发明的治疗方法、药物和应用中用作PD-1拮抗剂的特异性融合蛋白包括AMP-224(也称为B7-DCIg)，其是PD-L2-FC融合蛋白并结合于人PD-1。在本发明的治疗方法、药物和应用的一些优选的实施方案中，PD-1拮抗剂是单克隆抗体，或其抗原结合片段，其包含：(a)轻链CDRsSEQIDNOs:1、2和3和重链CDRsSEQIDNOs:4、5和6；或(b)轻链CDRsSEQIDNOs:7、8和9和重链CDRsSEQIDNOs:10、11和12。在本发明的治疗方法、药物和应用的其它优选的实施方案，PD-1拮抗剂是单克隆抗体，或其抗原结合片段，其特异性地结合于人PD-1和包含(a)包含SEQIDNO:13或其变体的重链可变区，和(b)包含选自SEQIDNO:15或其变体；SEQIDNO:16或其变体；和SEQIDNO:17或其变体的氨基酸序列的轻链可变区。重链可变区序列的变体与参考序列相同，除了在框架区(即，CDRs的外侧)具有至多17个保守的氨基酸取代，并优选地在框架区具有少于10、9、8、7、6或5个保守的氨基酸取代。轻链可变区序列的变体与参考序列相同，除了在框架区(即，CDRs的外侧)具有至多5个保守的氨基酸取代，并优选地在框架区具有少于4、3或2个保守的氨基酸取代。在本发明的治疗方法、药物和应用的另一个优选的实施方案中，PD-1拮抗剂是单克隆抗体，其特异性地结合于人PD-1并包含(a)含有SEQIDNO:14的重链和(b)包含SEQIDNO:18,SEQIDNO:19或SEQIDNO:20的轻链。在本发明的治疗方法、药物和应用的又一个优选的实施方案中，PD-1拮抗剂是单克隆抗体，其特异性地结合于人PD-1并包含(a)包含SEQIDNO:14的重链和(b)包含SEQIDNO:18的轻链。下表2提供用于本发明治疗方法、药物和应用的示例性抗-PD-1mAbs的氨基酸序列列表，和序列示于图1-5中。如本文所用的，“PD-L1”或“PD-L2”表达意指任何可检测水平的指定PD-L蛋白在细胞表面上的或指定的PD-LmRNA在细胞或组织内的表达。PD-L蛋白表达可用诊断剂PD-L抗体，以肿瘤组织切片的IHC测定或通过流式细胞仪检测。或者，经肿瘤细胞的PD-L蛋白表达可通过PET成像，使用特异性地结合于所需PD-L靶，如PD-L1或PD-L2的结合剂(如，抗体片段、亲和体(affibody)等)检测。检测和测量PD-LmRNA表达的技术包括RT-PCR和实时定量RT-PCR。已描述了用于在肿瘤组织切片的IHC测定中定量PD-L1蛋白表达的几种方法。见，如Thompson,R.H.,etal.,PNAS101(49)；17174-17179(2004)；Thompson,R.H.etal.,CancerRes.66:3381-3385(2006)；Gadiot,J.,etal.,Cancer117:2192-2201(2011)；Taube,J.M.etal.,SciTranslMed4,127ra37(2012)；和Toplian,S.L.etal.,NewEng.JMed.366(26):2443-2454(2012)。一种方法采用一个用于PD-L1表达阳性或阴性的简单的二元端点，其中阳性结果可根据显示细胞-表面膜染色的组织学证据的肿瘤细胞百分比限定。被计数为PD-L1表达阳性的肿瘤组织切片是至少1%，并优选5%的总肿瘤细胞。在另一个方法中，PD-L1在肿瘤组织切片中的表达在肿瘤细胞和浸润性免疫细胞(其主要包括淋巴细胞)中进行量化。显示膜染色的肿瘤细胞和浸润性免疫细胞的百分比被分别定量为<5%、5-9%，然后以10%增量至最多100%。对于肿瘤细胞，如果评分是<5%评分，PD-L1表达被计数为阴性，而如果评分是≥5%则为阳性。PD-L1在免疫浸润物中的表达被报道为一种称为经调整的炎症评分(AIS)的半定量测量方法，其通过将膜染色细胞的百分比乘以浸润物的强度来确定，炎症评分被分级为无(0)、轻度(评分1，很少的淋巴细胞)、中度(评分2，淋巴组织细胞聚集所致的肿瘤局部浸润)，或严重(评分3，弥漫性浸润)。如果AIS是≥5，肿瘤组织切片被免疫浸润物计数为PD-L1表达阳性。PD-LmRNA表达的水平可与一种或多种参考基因的mRNA表达水平比较，参考基因频繁地用于定量RT-PCR，例如遍在蛋白C。在一些实施方案中，基于与通过适当控制的PD-L1表达(蛋白和/或mRNA)水平的比较，通过恶性细胞和/或通过肿瘤内的浸润性免疫细胞的PD-L1表达(蛋白和/或mRNA)水平被确定为“过度表达的”或“升高的”。例如，对照PD-L1蛋白或mRNA表达水平可以是在相同类型的非恶性细胞或在来自匹配的正常组织的切片中定量的水平。在一些优选的实施方案中，如果在样本中的PD-L1蛋白(和/或PD-L1mRNA)比对照品大至少10%、20%或30%，则在肿瘤样本中的PD-L1表达被确定为升高的。如本文所用的，“RECIST1.1反应标准”意指在Eisenhaueretal.,E.A.etal.,Eur.JCancer45:228-247(2009)中对靶病灶或非靶病灶提出的定义，适当时基于其中反应被测量的本上下文而定。“持续反应”(SR)意指在停止用治疗剂，或一种本文描述的组合疗法治疗后的持续治疗效果。在一些实施方案，持续反应具有与治疗持续时间至少相同的持续时间，或至少为治疗持续时间的1.5、2.0、2.5或3倍。"组织切片"指组织样本的一部分或一片，如从正常组织或肿瘤的样本切下的一片薄的组织。如本文所用的，"治疗"或"处理"癌症意指给予患有癌症或诊断患有癌症的受试者一种PD-1拮抗剂和IDO1抑制剂的组合疗法，以达到至少一种积极治疗效果，例如，减少癌细胞的数目，减少肿瘤大小，减少癌细胞浸润进入外周器官的速率，或减少肿瘤转移或肿瘤生长的速率。癌症的积极治疗效果可以许多方式维持(见，W.A.Weber,J.Nucl.Med.50:1S-10S(2009))。例如，至于肿瘤生长抑制，依据NCI标准，T/C≦42%是抗-肿瘤活性的最小水平。T/C<10%被认为是高的抗-肿瘤活性水平，T/C(%)=经治疗的平均肿瘤体积/对照的平均肿瘤体积×100。在一些实施方案中，通过本发明的组合实现的治疗是任何PR、CR、OR、PFS、DFS和OS。PFS，也称为“肿瘤进展的时间”表示癌症不再生长的治疗期间和之后的时间长度，并包括患者已经历CR或PR的时间量，以及患者已经历SD的时间量。DFS或“无病生存期”指患者保持无病的治疗期间和治疗后的时间长度。OS指与幼稚或未治疗的个体或患者比较的期望寿命的延长。在一些优选的实施方案中，本发明的组合的反应是使用RECIST1.1反应标准评价的任何PR、CR、PFS、DFS、OR或OS。在一些实施方案中，本发明的组合的反应使用免疫反应标准修改的RECIST(irRECIST)评价。在一些实施方案中，对本发明的组合的反应使用免疫相关反应标准(irRC)评价。“二维irRC”指在WolchokJD,etal.,Guidelines中对实体瘤中免疫疗法活性的评价指导中描述的一套标准：免疫-相关反应标准.ClinCancerRes.2009；15(23):7412-7420。这些标准利用靶病灶的二维肿瘤测量，其通过使每个病灶的最长直径乘以最长垂直直径(cm2)获得。“一维irRC指在NishinoM,Giobbie-HurderA,GarganoM,SudaM,RamaiyaNH,HodiFS,.开发对免疫疗法的肿瘤反应的通用语言：使用一维测量的免疫相关反应标准(DevelopingaCommonLanguageforTumorResponsetoImmunotherapy:Immune-relatedResponse标准usingUnidimentionalmeasurements.ClinCancerRes.2013；19(14):3936–3943)中描述的一套标准。这些标准利用每个病灶的最长直径(cm)。有效治疗癌症患者的本发明组合的治疗方案可依据因素例如患者的疾病状态、年龄，和体重，和引起受试者的抗-癌反应的疗法的能力而变化。虽然本发明的任何方面的实施方案不可能在每一受试者中有效获得积极治疗效果，但在统计学上有意义的数目的受试者中应该达到这样的效果，如通过本领域已知的任何统计学检验例如Student’st-检验、卡方检验(chi2-test)，依据Mann和Whitney的U-检验、Kruskal-Wallis检验(H-检验)、Jonckheere-Terpstra-检验和Wilcoxon-检验所测定的。术语“治疗方案”、“给药方案”和给予方案可互换使用，指本发明的组合中每个治疗剂给予的剂量和时间选择。"肿瘤"当其应用于诊断患有，或怀疑患有癌症的受试者时，指恶性或潜在的恶性肿瘤或任何大小的组织肿块，并包括原发性肿瘤和继发性肿瘤。实体瘤是通常不含有囊肿或液体区的组织的异常生长或肿块。不同类型的实体瘤是以形成它们的细胞的类型来命名的。实体瘤的实例是肉瘤、癌，和淋巴瘤。白血病(血癌)一般不形成实体瘤(国立癌症研究所，癌症术语词典)。"肿瘤负担"，也称为"肿瘤负荷"，指分布于整个身体的肿瘤物质的总量。肿瘤负担指整个身体的癌细胞的总数或肿瘤的总尺寸，包括淋巴结和骨髓。肿瘤负担可通过本领域已知的各种方法，例如通过在从受试者中取出时，例如使用卡尺测量肿瘤的尺寸，或同时在体内使用成像技术，如超声波、骨扫描、计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描来确定。术语"肿瘤尺寸"指可测量为肿瘤的长度和宽度的肿瘤总尺寸。肿瘤尺寸可通过本领域已知的各种方法，例如通过在从受试者中取出时，例如使用卡尺测量肿瘤的尺寸，或同时在体内使用成像技术，如骨扫描、超声波、CT或MRI扫描来确定。如本文所用的，“可变区”或“V区”意指在不同的抗体之间的序列中是可变的IgG链的片段。它延伸到Kabat在轻链中的残基109和在重链中的残基113。“IDO1抑制剂”意指式I化合物，和式I化合物的药学上可接受的盐。IDO抑制剂包括式Ia和Ib化合物，以及以下的化合物1-7，及其药学上可接受的盐。式I化合物可如在美国专利号8,088,803中所述合成，该专利通过引用以其全文结合到本文中，或通过对技术人员而言将是显而易见的任何其它的合成途径合成。在一些实施方案中，IDO抑制剂是式I化合物：I或其药学上可接受的盐；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。在一些实施方案中，IDO抑制剂是式Ia化合物：Ia或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IDO抑制剂是式Ib化合物：Ib或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-(3-溴-4-氟代苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(carboximidamide)(化合物1；INCB024360)：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-(3-氯-4-氟代苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物2)：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物3)：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N'-羟基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物4)：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物5)：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-[(4-溴-2-呋喃基)甲基]-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物6)：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-[(4-氯-2-呋喃基)甲基]-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物7)：或其药学上可接受的盐。以上描述的化合物1-7被检验并发现在人吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)酶测定中是活性IDO抑制剂，分别具有<200nM、<200nM、<100nM、<500nM、<750nM、<500nM，和<750nM的IC50s(见美国专利号8,088,803,该专利通过引用以其全文结合到本文中)。本发明的化合物意欲进一步包括所有可能的几何异构体。本发明的化合物的顺式和反式几何异构体被描述并可作为异构体的混合物或作为分离的异构体形式被分离。以波浪线“”表示的结构图中的键意欲指示该结构表示顺式或反式异构体，或顺式和反式异构体以任何比例的混合物。本发明的化合物也包括互变异构形式。互变异构形式由与相邻双键的交换的单键与伴随的质子迁移一起产生。本发明的化合物也可包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本发明也包括本文描述的化合物的盐。如本文所用的，“盐”指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰。盐的实例包括，但不限于，碱性基团例如胺的矿物酸(例如HCl、HBr、H2SO4)或有机酸(例如乙酸、苯甲酸、三氟乙酸)盐；酸性基团例如羧酸的碱金属(例如Li、Na、K、Mg、Ca)或有机(例如三烷基铵)盐；等。本发明的盐可通过常规化学方法，从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来说，这样的盐可通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的合适碱或酸在水或在有机溶剂，或在两种溶剂的混合物中反应来制备；一般来说，非水性介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇，或乙腈(ACN)是优选的。本发明的“药学上可接受的盐”包括以上描述的“盐”的亚集，其为例如，从非-毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规非-毒性盐。合适的盐的列表在Remington’sPharmaceuticalSciences,第17版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985,p.1418和JournalofPharmaceuticalScience,66,2(1977)中发现，其各自通过引用以其全文结合到本文中。短语“药学上可接受的”在本文用来指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触，而无过度的毒性、刺激性、过敏反应，或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物，和/或剂型。式I化合物的前药也期望用于本发明的方法、药物和应用。如本文所用的，术语"前药"表示是药物前体的化合物，其在给予受试者时，通过代谢或化学过程经历化学转化，得到式I化合物或其盐。前药的讨论在T.Higuchi和V.Stella,A.C.S.SymposiumSeries的作为新递药系统的前药(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)(1987)14，和在药物设计的生物可逆性载体(BioreversibleCarriersinDrugDesign)，(1987)EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中提供，其二者均通过引用结合到本文中。II.方法、应用和药物在本发明的一个方面，本发明提供一种在个体中治疗癌症的方法，其包括给予所述个体一种包含PD-1拮抗剂和IDO1抑制剂的组合疗法。组合疗法也可包含一或多个另外的治疗剂。另外的治疗剂可以是，例如并非VEGFR抑制剂的化学治疗剂、生物治疗剂(包括但不限于对VEGF、EGFR、Her2/neu、其它的生长因子受体、CD20、CD40、CD-40L、CTLA-4、OX-40、4-1BB，和ICOS)、产生免疫性的药物例如，减弱癌细胞、肿瘤抗原、抗原递呈细胞例如用肿瘤衍生的抗原或核酸脉冲的树突状细胞、免疫刺激细胞因子(例如，IL-2、IFNα2、GM-CSF)，和用基因编码免疫刺激细胞因子例如但不限于GM-CSF转染的细胞)。化疗剂的实例包括烷化剂例如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯例如白消安、胺丙磺酯(improsulfan)和哌泊舒凡；氮杂环丙烷类例如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)，和乌瑞替派(uredopa)；乙撑亚胺类和甲基蜜胺类包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethlenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基蜜胺(trimethylomelamine)；多聚乙酰类(acetogenins)(特别是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成的类似物托泊替康)；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；隐藻素(cryptophycin)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成类似物，KW-2189和CBI-TMI)；软珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；珊瑚类二萜(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥类如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、氧化二氯甲基二乙胺盐酸盐、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯乙酸氮芥胆甾醇酯(phenesterine)、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素类(例如，加利车霉素(calicheamicin)，特别是加利车霉素γ1I和加利车霉素phiI1，见例如Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双磷酸盐类，例如氯膦酸(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、阿克莱诺霉素(aclacinomysin)、放线菌素D、奥瑟霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C、carabicin、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-二氮杂-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基(pyrrolino)-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素类例如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链霉黑素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢药，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨、阿扎胞苷(6-azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，例如二甲睾酮、屈他雄酮丙酸盐、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯；抗肾上腺药，例如氨基格鲁米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；贝塔布辛(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊达曲仙(edatraxate)；德弗法明(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊弗尼辛(elfornithine)；依利醋铵；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidamine)；美登素生物碱类(maytansinoids)，例如美坦辛(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；雷佐生(razoxane)；根霉素；西左非兰(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2′,2″-三氯代三乙胺；单端孢霉烯类毒素(trichothecenes)(特别是T-2毒素、verracurinA,杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，如紫杉醇和多西他赛；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；二盐酸米托蒽醌注射液(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维A酸类，例如维A酸；卡培他滨；以及上述任何药物的药学上可接受的盐、酸和衍生物。也包括用来调节或抑制作用于肿瘤的激素的抗-激素剂，如抗-雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(Fareston)；抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中雌激素的产生，如4(5)-咪唑类、氨基格鲁米特、醋酸甲地孕酮、依西美坦(exemestane,)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)、来曲唑，和阿那曲唑(anastrozole)；和抗-雄激素类，例如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及上述任何药物的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在本发明的组合疗法中的每个治疗剂可或者单独或者依据标准制药实践以药物(在此也称为药用组合物)给予，其包含治疗剂和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂。在本发明的组合疗法中的每个治疗剂可共同(即，在同一药物中)、同时(即，分开的药物以任何次序，在一个紧接着另一个之后给予)或以任何次序顺序给予。当在组合疗法中的治疗剂以不同的剂型(一种药物是片剂或胶凝剂和另一种药物是无菌液体)和/或按照不同的给药进度给药(例如至少每日给予的化学治疗剂和以较低频率给予，例如每周1次、每两周1次，或每三周1次给予的生物治疗剂)时，顺序给药是特别是有用的。在一些实施方案中，IDO1抑制剂在给予PD-1拮抗剂之前给予，而在其它的实施方案中，IDO1抑制剂在给予PD-1拮抗剂之后给予。在一些实施方案中，组合疗法中的至少一个治疗剂使用相同的剂量方案(治疗剂量、频率和持续时间)给予，该方案通常在所述药物用作治疗相同的癌症的单一疗法时使用。在其它的实施方案中，患者接受组合疗法中的至少一个治疗剂比当该药物用作单一疗法时的总量更低，如较小的剂量、较低频率的给药，和/或较短的治疗持续时间。在本发明的组合疗法中的每个小分子治疗剂可经口服或胃肠外给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠、局部，和透皮途径给药。本发明的组合疗法可在手术之前或之后使用以除去肿瘤，并可在放射疗法之前、期间或之后使用。在一些实施方案中，本发明的组合疗法被给予先前未用生物治疗剂或化疗剂治疗，即未接受过治疗(treatment-naïve)的患者。在其它的实施方案中，组合疗法被给予在用生物治疗剂或化疗剂治疗后不能获得持续反应，即经历过治疗的患者。本发明的组合疗法通常被用来治疗大到足以通过触诊或通过本领域熟知的成像技术，例如MRI、超声波，或CAT扫描发现的肿瘤。在一些优选的实施方案中，本发明的组合疗法被用来治疗具有至少约200mm3、300mm3、400mm3、500mm3、750mm3，或至多1000mm3的尺寸的晚期肿瘤。本发明的组合疗法优选地给予患有检验为PD-L1表达阳性的癌症的病人。在一些优选的实施方案中，PD-L1表达在取自患者的肿瘤样本的FFPE或冷冻组织切片上，使用诊断抗-人PD-L1抗体，或其抗原结合片段以IHC测定法检测。典型地，患者的临床医师在用PD-1拮抗剂和IDO1抑制剂开始治疗前，将指定诊断试验以确定在取自患者的肿瘤组织样本中的PD-L1表达，但设想临床医师可在开始治疗后的任何时间，例如在完成治疗周期后，指定第一个或随后的诊断试验。用于本发明的组合疗法的选择剂量方案(在此也称为给药方案)取决于几个因素，包括实体的血清或组织代谢率、症状的水平、实体的免疫原性，和待治疗个体中的靶细胞、组织或器官的可及性。优选地，剂量方案使传递给患者的与可接受水平的副作用一致的每个治疗剂的量最大化。因此，在所述组合中的每个生物治疗剂和化疗剂的给药量和给药频率部分取决于特定的治疗剂，待治疗的癌症的严重性，和患者特征。选择适宜剂量的抗体、细胞因子，和小分子的指导方针是可获得的。见，例如Wawrzynczak(1996)AntibodyTherapy,BiosScientificPub.Ltd,Oxfordshire,UK;Kresina(ed.)(1991)单克隆抗体、细胞因子和关节炎(MonoclonalAntibodies,CytokinesandArthritis),MarcelDekker,NewYork,NY；Bach(ed.)(1993)自身免疫疾病中的单克隆抗体和肽疗法(MonoclonalAntibodiesandPeptideTherapyinAutoimmuneDiseases),MarcelDekker,NewYork,NY；Baertetal.(2003)NewEngl.J.Med.348:601-608;Milgrometal.(1999)NewEngl.J.Med.341:1966-1973；Slamonetal.(2001)NewEngl.J.Med.344:783-792；Beniaminovitzetal.(2000)NewEngl.J.Med.342:613-619；Ghoshetal.(2003)NewEngl.J.Med.348:24-32;Lipskyetal.(2000)NewEngl.J.Med.343:1594-1602；临床医师案头参考书2003(Physicians'DeskReference,第57版);MedicalEconomicsCompany;ISBN:1563634457;第57版(November2002)。适当的剂量方案的确定可通过临床医师，例如使用本领域已知或怀疑的影响治疗或预测影响治疗的参数或因素进行，并将取决于例如，患者的临床史(如以前的疗法)，待治疗的癌症的类型和分期和对组合疗法中一或多个治疗剂的反应的生物标记物。本发明的组合疗法中的生物治疗剂可通过连续输注，或通过每隔一段时间给药，例如每日一次、每隔日一次、每周3次，或每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次、每两月一次等。每周的总剂量一般为至少0.05μg/kg、0.2μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、100μg/kg、0.2mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg体重或更多。见，例如Yangetal.(2003)NewEngl.J.Med.349:427-434;Heroldetal.(2002)NewEngl.J.Med.346:1692-1698；Liuetal.(1999)J.Neurol.Neurosurg.Psych.67:451-456；Portieljietal.(20003)CancerImmunol.Immunother.52:133-144。在一些使用抗-人PD-1mAb作为组合疗法中的PD-1拮抗剂的实施方案中，给药方案将包括在整个疗程中，在约14天(±2天)或约21天(±2天)或约30天(±2天)的时间间隔，给予剂量1、2、3、5或10mg/kg的抗-人PD-1mAb。在组合疗法中使用抗-人PD-1mAb作为PD-1拮抗剂的其它实施方案中，给药方案将包括给予剂量从约0.005mg/kg至约10mg/kg的抗-人PD-1mAb，随着患者内的剂量递增。在其它递增剂量的实施方案中，剂量之间的时间间隔将逐渐缩短，例如在第一个和第二个剂量之间为约30天(±2天)，在第二个和第三个剂量之间为约14天(±2天)。在某些实施方案中，给药时间间隔将是继第二个剂量之后给药的约14天(±2天)。在某些实施方案中，受试者将经静脉内(IV)输注给予包含本文描述的任何PD-1拮抗剂的药物。在一个本发明的优选实施方案中，组合疗法中的PD-1拮抗剂是尼鲁单抗，其以选自以下的剂量经静脉内给予：1mg/kgQ2W、2mg/kgQ2W、3mg/kgQ2W、5mg/kgQ2W、10mgQ2W、1mg/kgQ3W、2mg/kgQ3W、3mg/kgQ3W、5mg/kgQ3W，和10mgQ3W。在本发明的另一个优选的实施方案中，组合疗法中的PD-1拮抗剂是MK-3475，其以选自以下的剂量的液体药物给予：1mg/kgQ2W、2mg/kgQ2W、3mg/kgQ2W、5mg/kgQ2W、10mgQ2W、1mg/kgQ3W、2mg/kgQ3W、3mg/kgQ3W、5mg/kgQ3W、10mgQ3W和任何这些剂量的平坦的(flat)-剂量等效物，例如200mgQ3W。在一些特别优选的实施方案中，MK-3475作为一种液体药物给予，其包含在10mM组氨酸缓冲液(pH5.5)中的25mg/mlMK-3475、7%(w/v)蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80，并在约30分钟的时间段通过IV输注给予选择剂量的药物。与MK-3475组合的式I化合物的最适剂量可通过这些药物的一个或两个的剂量递增确定。在一个实施方案中，MK-3475以起始剂量10mg/kgQ2W或Q3W给予，而式I化合物(如，INCB024360)以起始剂量25mgBID、50mgBID、100mgBID，或300mgBID给予。如果患者不能耐受起始剂量的组合，则将MK-3475的剂量减少至2mg/kgQ2W或2mg/kgQ3W，而式I化合物(如，INCB024360)以25mgBID给予。在一实施方案中，25mg式I化合物(如，INCB024360)与或不与食物BID一起给予，每个剂量以约12小时的间隔给予。在治疗周期中，给予MK-3475的当天，式I化合物(如，INCB024360)可在MK-3475给药之前或之后给予。在一些实施方案中，患者顺序地用每个药物治疗，并在一个优选的实施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以25mg给予，持续10天的治疗周期，接着每5天1次给予MK-3475(如，2个周期)。在另一个优选的实施方案中，25mgMK-3475以每5天1次给予，持续2个周期，接着给予式I化合物(如，INCB024360)。在涉及本发明的组合的特定实施方案中，对于MK-3475的每3周(Q3W)剂量方案，在21天周期期间，式I化合物(如，INCB024360)以剂量25mg或50mg口服给予(BID)。在一特定的实施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以约12小时间隔经口服给予(BID)。在一特定的实施方案中，在每3-周周期的第1天，以剂量2mg/kg或200mgIV经30-分钟时期给予MK-3475，而式I化合物(如，INCB024360)以25mg或50mg的剂量经口服给予(BID)。在一实施方案中，式I化合物(如，INCB024360)的BID剂量经12小时间隔给予，而与食物无关。在一实施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以25mg的剂量经口服给予(BID)。在另一个实施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以50mg的剂量经口服给予(BID)。在一实施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以25mg的剂量(口服)与2mg/kgIV剂量的MK-3475组合给予(BID)。在一实施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以BID以25mg的剂量(口服)与200mgIV剂量的MK-3475组合给予(BID)。在一实施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以50mg的剂量(口服)与2mg/kgIV剂量的MK-34755组合给予(BID)。在一实施方案中，式I化合物(如，INCB024360)以50mg的剂量(口服)与200mgIV剂量的MK-3475组合给予(BID)。特定的实施方案包括，例如，MK-3475每3周以2mg/kg与或者25mg或者50mg的INCB024360BID一起给予；和MK-3475以每3周200mg与或者25mg或者50mg的INCB024360BID一起给予。治疗周期可以是连续的，只要患者从治疗中受益。在一些实施方案中，治疗持续3、6、9、12、15、18或24个月。在一些实施方案、治疗周期在组合治疗的第一天开始并持续2周或3周。在这样的实施方案中，组合疗法优选地给予至少12周(6个治疗周期)，更优选至少24周、36周或48周，并甚至更优选在患者接受CR之后至少2周。在一些实施方案中，被选择的用本发明的组合疗法治疗的患者具有NSCLC，其对升高的PD-L1表达检验阳性。本发明也提供药物，其包含如上所述的PD-1拮抗剂和药学上可接受的赋形剂。当PD-1拮抗剂是生物治疗剂，如mAb时，所述拮抗剂可在CHO细胞中使用传统细胞培养和收获/纯化技术生产。在一些实施方案中，包含作为PD-1拮抗剂的抗-PD-1抗体的药物可作为液体制剂提供或通过在使用之前，用注射用无菌水重新构成冻干粉末而制备。WO2012/135408描述包含适合用于本发明的MK-3475的液体和冻干药物的制备。在一些优选的实施方案中，包含MK-3475的药物以含有约50mg的MK-3475的玻璃瓶提供。本发明也提供药物，其包含式I化合物和药学上可接受的赋形剂。式I化合物可如在美国专利号8,088,803中所述制备，并可如本文中所述配制。在一个实施方案中，式I化合物是INCB024360。在此描述的抗-PD-1和式I化合物药物可作为一种药剂盒提供，其包含第一容器和第二容器和包装插页。第一容器含有至少一个剂量的包含抗-PD-1拮抗剂的药物，第二容器含有至少一个剂量的包含式I化合物(如，INCB024360)的药物，和包装插页，或标签，其包含使用药物治疗患者癌症的说明。第一个和第二容器可由相同的或不同的形状(如，小瓶、注射器和瓶)和/或材料(如，塑料或玻璃)构成。药剂盒还可包含可用于给予药物的其它材料，例如稀释剂、填充剂、IV袋和线、针头和注射器。在一些药剂盒的优选的实施方案中，抗-PD-1拮抗剂是抗-PD-1抗体，而用药说明书说明旨在用于治疗患有经IHC测定法检验为PD-L1表达阳性的癌症的患者的药物。本发明的这些和其它的方面，包括下列的示例性特定实施方案，将从本文包含的讲述中变得显而易见。本发明的示例性具体实施方案1.一种在个体中治疗癌症的方法，其包括给予所述个体一种组合疗法，其包含PD-1拮抗剂和IDO1抑制剂，其中IDO1抑制剂是式I化合物：I或其药学上可接受的盐；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。2.一种包含PD-1拮抗剂的药物，其用于与IDO1抑制剂组合供在个体中治疗癌症，其中IDO1抑制剂是式I化合物：I或其药学上可接受的盐；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。3.一种包含IDO1抑制剂的药物，其用于与PD-1拮抗剂组合供在个体中治疗癌症，其中IDO1抑制剂是式I化合物：I或其药学上可接受的盐；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。4.实施方案2或3的药物，其还包含药学上可接受的赋形剂。5.PD-1拮抗剂在制备当与IDO1抑制剂组合给予时，在个体中治疗癌症的药物中的用途，其中IDO1抑制剂是式I化合物：I或其药学上可接受的盐；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。6.IDO1抑制剂化合物在制备当与PD-1拮抗剂组合给予时，在个体中治疗癌症的药物中的用途，其中IDO1抑制剂是式I化合物：I或其药学上可接受的盐；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。7.PD-1拮抗剂和IDO1抑制剂在制备治疗个体癌症的药物中的用途，其中IDO1抑制剂是式I化合物：I或其药学上可接受的盐；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。8.一种药剂盒，其包含第一容器、第二容器和包装插页，其中第一容器包含至少一个剂量的包含抗-PD-1拮抗剂的药物，第二容器包含至少一个剂量的包含IDO1抑制剂的药物，和包装插页包括使用药物治疗个体癌症的用药说明书，其中IDO1抑制剂是式I化合物：I或其药学上可接受的盐；其中：X是；R1是Cl、Br、CF3，或CN；R2是H或F；和R3是Cl或Br。9.实施方案8的药剂盒，其中用药说明书说明药物旨在用于治疗患有通过免疫组织化学(IHC)测定法检验为PD-L1表达阳性的癌症的个体。10.实施方案1-9的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中所述个体是人和PD-1拮抗剂是单克隆抗体，或其抗原结合片段，其特异性地结合于人PD-L1并阻断人PD-L1结合于人PD-1。11.实施方案9的方法、药物、应用或药剂盒，其中PD-1拮抗剂是MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C或包含WO2013/019906中分别为SEQIDNO:24和SEQIDNO:21的重链和轻链可变区的单克隆抗体。12.实施方案1-9的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中所述个体是人，和PD-1拮抗剂是单克隆抗体，或其抗原结合片段，其特异性地结合于人PD-1并阻断人PD-L1结合于人PD-1。13.实施方案12的方法、药物、应用或药剂盒，其中PD-1拮抗剂还阻断人PD-L2结合于人PD-1。14.实施方案13的方法、药物、应用或药剂盒，其中单克隆抗体，或其抗原结合片段，包含：(a)SEQIDNOs：1、2和3的轻链CDRs和SEQIDNOs：4、5和6重链CDRs；或(b)SEQIDNOs：7、8和9的轻链CDRs和SEQIDNOs：10、11和12的重链CDRs。15.实施方案13的方法、药物、应用或药剂盒，其中单克隆抗体，或其抗原结合片段，包含SEQIDNOs:7,8和9的轻链CDRs和SEQIDNOs:10,11和12的重链CDRs。16.实施方案13的方法、药物、应用或药剂盒，其中PD-1拮抗剂是包含重链和轻链的抗-PD-1单克隆抗体，且其中重链包含SEQIDNO:21和轻链包含SEQIDNO:22。17.实施方案13的方法、药物、应用或药剂盒，其中PD-1拮抗剂是包含重链和轻链的抗-PD-1单克隆抗体，且其中重链包含SEQIDNO:23和轻链包含SEQIDNO:24。18.实施方案10-17的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中癌症是实体瘤。19.实施方案10-17的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中癌症是膀胱癌、乳腺癌、肾透明细胞癌、头/颈鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、黑素瘤、非-小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、小细胞肺癌(SCLC)或三阴性乳腺癌。20.实施方案10-17的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中癌症是晚期或转移性NSCLC。21.实施方案10-17的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中所述个体先前用铂-基化疗方案治疗晚期NSLC失败。22.实施方案10-17的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中癌症是急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(HL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、多发性骨髓瘤(MM)、髓性细胞白血病-1蛋白(Mcl-1)、骨髓增生异常综合征(MDS)、非-何杰金氏淋巴瘤(NHL)，或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。23.实施方案10-24的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，所述癌症检验对人PD-L1阳性。24.实施方案25的方法、药物、应用或药剂盒，其中人PD-L1表达升高。25.实施方案14的方法、药物、应用或药剂盒，其中PD-1拮抗剂是MK-3475或尼鲁单抗。26.实施方案25的方法、药物、应用或药剂盒，其中MK-3475被配制为一种液体药物，其包含在10mM组氨酸缓冲液(pH5.5)中的25mg/mlMK-3475、7%(w/v)蔗糖、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80。27.实施方案1-26的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中IDO1抑制剂是INCB024360。28.实施方案1-26的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中IDO抑制剂是式Ia化合物：Ia或其药学上可接受的盐。29.实施方案1-26的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中IDO抑制剂是式Ib化合物：Ib或其药学上可接受的盐。30.实施方案1-26的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-(3-溴-4-氟代苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其药学上可接受的盐。31.实施方案1-26的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-(3-氯-4-氟代苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其药学上可接受的盐。32.实施方案1-26的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其药学上可接受的盐。33.实施方案1-26的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N'-羟基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其药学上可接受的盐。34.实施方案1-26的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其药学上可接受的盐。35.实施方案1-26的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-[(4-溴-2-呋喃基)甲基]-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其药学上可接受的盐。36.实施方案1-26的任何一个的方法、药物、应用或药剂盒，其中IDO抑制剂是4-({2-[(氨基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-N-[(4-氯-2-呋喃基)甲基]-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒，或其药学上可接受的盐。通用方法分子生物学的标准方法描述于Sambrook,Fritsch和Maniatis(1982&1989第2版,2001第3版)分子克隆实验室手册(MolecularCloning、LaboratoryManual),ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY；Sambrook和Russell(2001)MolecularCloning,第3版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY；Wu(1993)RecombinantDNA,Vol.217,AcademicPress,SanDiego,CA)中。标准方法也出现于Ausbel,etal.(2001)CurrentProtocolsinMolecularBiology,Vols.1-4,JohnWiley和Sons,Inc.NewYork,NY,其描述细菌细胞和DNA突变形成(Vol.1)中的克隆,在哺乳动物细胞和酵母(Vol.2)中的克隆,糖缀合物和蛋白表达(Vol.3)，和生物信息学(Vol.4)。已描述了蛋白纯化的方法包括免疫沉淀、色谱法、电泳、离心，和结晶(Coligan,etal.(2000)CurrentProtocolsinProteinScience,Vol.1,JohnWiley和Sons,Inc.,NewYork)。也描述了化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的生产、蛋白的糖基化(见，如Coligan,etal.(2000)CurrentProtocolsinProteinScience,Vol.2,JohnWiley和Sons,Inc.,NewYork；Ausubel,etal.(2001)CurrentProtocolsinMolecularBiology,Vol.3,JohnWiley和Sons,Inc.,NY,NY,pp.16.0.5-16.22.17；Sigma-Aldrich,Co.(2001)ProductsforLifeScienceResearch,St.Louis,MO；pp.45-89；AmershamPharmaciaBiotech(2001)BioDirectory,Piscataway,N.J.,pp.384-391)。描述了多克隆和单克隆抗体的生产、纯化，和片段化(Coligan,etal.(2001)CurrentProtcolsinImmunology,Vol.1,JohnWiley和Sons,Inc.,NewYork；Harlow和Lane(1999)UsingAntibodies,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY；Harlow和Lane,supra)。鉴定配体/受体相互作用的标准技术可被获得(见，如Coligan,etal.(2001)CurrentProtcolsinImmunology,Vol.4,JohnWiley,Inc.,NewYork)。可制备单克隆、多克隆，和人源化抗体(见，如Sheperd和Dean(eds.)(2000)MonoclonalAntibodies,OxfordUniv.Press,NewYork,NY；Kontermann和Dubel(eds.)(2001)AntibodyEngineering,Springer-Verlag,NewYork；Harlow和Lane(1988)抗体实验室手册(AntibodyALaboratoryManual),ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY,pp.139-243；Carpenter,etal.(2000)J.Immunol.165:6205；He,etal.(1998)J.Immunol.160:1029；Tangetal.(1999)J.Biol.Chem.274:27371-27378；Bacaetal.(1997)J.Biol.Chem.272:10678-10684；Chothiaetal.(1989)Nature342:877-883；Foote和Winter(1992)J.Mol.Biol.224:487-499；美国专利号6,329,511)。人源化的备选方案是使用噬菌体上显示的人抗体库或在转基因小鼠中的人抗体库(Vaughanetal.(1996)NatureBiotechnol.14:309-314；Barbas(1995)NatureMedicine1:837-839；Mendezetal.(1997)NatureGenetics15:146-156；Hoogenboom和Chames(2000)Immunol.Today21:371-377；Barbasetal.(2001)噬菌体展示：实验室手册(PhageDisplay:ALaboratoryManual),ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NewYork；Kayetal.(1996)肽和蛋白的噬菌体展示：实验室手册(PhageDisplayofPeptidesandProteins:ALaboratoryManual),AcademicPress,SanDiego,CA；deBruinetal.(1999)NatureBiotechnol.17:397-399)。抗原的纯化对于抗体的生成是没有必要的。动物可用携带感兴趣的抗原的细胞免疫。然后可从免疫的动物分离脾细胞，且脾细胞可与骨髓瘤细胞系融合以产生杂交瘤(见，如Meyaardetal.(1997)Immunity7:283-290；Wrightetal.(2000)Immunity13:233-242；Prestonetal.,supra；Kaithamanaetal.(1999)J.Immunol.163:5157-5164)。抗体可缀合于例如小药物分子、酶、脂质体、聚乙二醇(PEG)。抗体可用于治疗剂、诊断剂、药剂盒或其它目的，并包括偶合于例如染料、放射同位素、酶，或金属例如胶态金的抗体(见，如LeDoussaletal.(1991)J.Immunol.146:169-175；Gibellinietal.(1998)J.Immunol.160:3891-3898；Hsing和Bishop(1999)J.Immunol.162:2804-2811；Evertsetal.(2002)J.Immunol.168:883-889)。用于流式细胞仪方法，包括荧光激活的细胞分选(FACS)，是可获得的(见，如Owens,etal.(1994)用于临床实验室实践的流式细胞仪原理(FlowCytometryPrinciplesforClinicalLaboratoryPractice),JohnWiley和Sons,Hoboken,NJ；Givan(2001)流式细胞仪(FlowCytometry),第2版；Wiley-Liss,Hoboken,NJ；Shapiro(2003)实用流式细胞仪(PracticalFlowCytometry),JohnWiley和Sons,Hoboken,NJ)。荧光试剂适合修饰核酸，包括例如用作诊断试剂的核酸引物和探针、多肽，和抗体，是可获得的(MolecularProbesy(2003)Catalogue,MolecularProbes,Inc.,Eugene,OR；Sigma-Aldrich(2003)Catalogue,St.Louis,MO)。免疫系统的组织学的标准方法被描述(见，如Muller-Harmelink(ed.)(1986)人胸腺：组织病理学与病理学(HumanThymus:HistopathologyandPathology),SpringerVerlag,NewYork,NY；Hiatt,etal.(2000)ColorAtlasofHistology,Lippincott,Williams，和Wilkins,Phila,PA；Louis,etal.(2002)BasicHistology:TextandAtlas,McGraw-Hill,NewYork,NY)。确定例如抗原片段、前导序列、蛋白折叠、功能域、糖基化位点，和序列比对的软件包和数据库是可获得的(见，如GenBank,VectorNTI®Suite(Informax,Inc,Bethesda,MD)；GCGWisconsinPackage(Accelrys,Inc.,SanDiego,CA)；DeCypher®(TimeLogicCorp.,CrystalBay,Nevada)；Menne,etal.(2000)Bioinformatics16:741-742；Menne,etal.(2000)BioinformaticsApplicationsNote16:741-742；Wren,etal.(2002)Comput.MethodsProgramsBiomed.68:177-181；vonHeijne(1983)Eur.J.Biochem.133:17-21；vonHeijne(1986)NucleicAcidsRes.14:4683-4690)。实施例1本发明的组合在治疗患有实体瘤的患者中的临床研究评价这个实施例描述正在进行的1/2期临床研究，以评价本发明的MK-3475和INCB024360组合在表现有各种实体瘤和晚期非-小细胞肺癌(NSCLC)的受试者中的安全性、耐受性和效力。1期研究是剂量-递增期和2期是随机、双盲，和安慰剂-对照的。1期研究在患有选择的晚期或转移性实体瘤的受试者中进行。2期研究在患有晚期NSCLC，如IIIB、IV期，或复发性NSCLC的受试者中进行。剂量-递增期(1期)是开放-标记的，且经设计以确定INCB024360与MK-3475组合在患有IIIB、IV期，或复发性NSCLC、黑素瘤、生殖泌尿(GU)道移行细胞癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜腺癌或头颈部鳞状细胞癌的受试者中的最大耐受剂量(MTD)或药学上可接受的剂量(PAD)，所述受试者对用于晚期或转移性癌症的至少1线疗法具有疾病进展。2期还探索在1期中，在其疾病对IIIB、IV阶段，或复发性NSCLC的1个铂-基化疗方案具有进展的患有NSCLC的受试者中确定的与MK-3475组合的INCB024360的推荐剂量的安全性和效力。在2期随机部分的研究中，受试者随机接受MK-3475与INCB024360或者安慰剂并按照PD-L1表达分层(高对比阴性/低)。2期随机化是1:1(活性剂:安慰剂)。1期剂量递增部分的研究包括约45名受试者，接着是在2期随机部分的研究中的约82名受试者(在2个治疗组的每一个中1:1随机)。1期剂量-递增阶段包括用初始剂量25mgBID、50mgBID，和100mgBID的INCB024360每日两次(BID)与MK-3475(2mg/kg每3周)组合治疗的受试者组。一个治疗周期由21天组成。在每一个组中最少有3名受试者被招募和治疗，并且在随后的组开始招募之前，观察所有3名受试者持续最少42天(6周)。如果中途退出或剂量中断或减少发生，导致受试者对于剂量限制毒性(DLTs)为不可评价的，另外的受试者被招募到组以达到最少3名可评价的受试者。当达到MTD或PAD，另外的受试者被招募，总共9名受试者，但该另外的受试者用MK-3475以每3周200mg和INCB024360的MTD或PAD治疗，以进一步评价安全性并证实它作为推荐的2期剂量(RP2D)。研究受试者组概述如下：组INCB024360的日剂量MK-3475的剂量(Q3W)125mgBID口服2mg/kgIV250mgBID口服2mg/kgIV基于研究组1和2的结果，也可评价与2mg/kgMK-3475IVQ3W组合的INCB024360的剂量递增，例如100mg或300mgBID口服。对于2期随机化，82名受试者按1:1随机分成2个治疗组：1组组受试者接受MK-3475200mg每3周+INCB024360(41名受试者)；2组组受试者接受MK-3475200mg每3周+匹配安慰剂(41名受试者)。受试者按PD-L1表达分层(高对比阴性/低)。根据1/2期研究，筛选是至多28天。用组合疗法(MK-3475+INCB024360或安慰剂)的治疗周期继续各21天，持续至多24月，然后可继续用单一疗法INCB024360治疗，只要受试者从治疗中受益并且没有疾病发展或满足退出研究的任何标准。完成24月的MK-3475的受试者，继续INCB024360的单一疗法，而后来对INCB024360单一疗法经历疾病进展可考虑用所述组合再-治疗另外12个月，接着经历INCB024360单一疗法，只要它们从治疗收益并且不满足退出研究的任何标准。安全性随访发生在最后剂量的INCB024360给予后42-49天。为进行随访，在最后剂量的MK-3475给予后1个月、3个月和6个月，从所有受试者收集用于药代动力学(PK)和抗药抗体(ADA)分析的血样。对于除药效学或进行性疾病(PD)以外的其它原因停止的受试者，具有对疾病状态的治疗后随访直至疾病进展，启动一个非研究癌症治疗，撤销承诺书，或失去随访。对于剩余的随访，从最后剂量的治疗起每12周随访所有受试者。对于除疾病进展以外的理由从研究中退出的受试者也可继续每9周进行的肿瘤评价，持续首个18个月，然后每12周直至一种新的癌症疗法开始、疾病进展，或死亡。为了治疗，INCB024360被口服BID自-给予并在21-天周期期间继续BID的MK-3475的每3-周剂量方案。在1期期间限定的INCB024360的MTD(或PAD)可用于2期。所有的BID剂量在早晨和晚上服用，约12小时间隔而与食物无关。如果剂量超过4小时就错过，该剂量被跳过，并在排定的时间恢复。MK-3475在每3-周周期的第一天，经30-分钟的时期以2mg/kg或200mg静脉内(IV)给予，没有受试者间的剂量递增。研究受试者参与平均约6个月。1期研究受试者为患有IIIB、IV期，或复发性NSCLC、黑素瘤、GU道移行细胞癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜腺癌，或头颈部鳞状细胞癌的那些受试者，他们已接受至少1线现有疗法并且是难治性的或没有可采用的治愈的治疗方法将被入选。2期研究受试者是患有IIIB、IV期，或复发性NSCLC的那些受试者，他们对铂-基疗法具有疾病进展或不耐受或在完成包括将被入选的铂-基疗法的辅助疗法的6个月内具有疾病进展。1/2期研究的关键纳入标准如下：男性或女性受试者，年龄18岁或更大；愿意提供对该研究的书面知情承诺/同意书；组织学或细胞学证实的NSCLC、黑素瘤、GU道的移行细胞癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜腺癌，或头颈部鳞状细胞癌(1期)或IIIB、IV阶段，或复发性NSCLC(2期)；期望寿命>12周；东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup)(ECOG)性能状态0-1；根据RECISTv1.1可测量疾病的存在；方案-可限定范围内的实验室和医疗史参数。对于1期研究，纳入标准包括患有晚期或转移性疾病的受试者，他们已接受至少1种用于其正在研究的疾病的现有疗法或他们患有没有可利用的治愈的治疗方法的晚期或转移性疾病。对于2期研究，对于2期研究，受试者包括对于IIIB、IV阶段，或复发性NSCLC已接受仅仅1种现有全身化疗方案的受试者(不包括新辅助和/或辅助疗法，但以下除外：现有全身方案必须包括铂-基疗法；用于与标准疗法组合的研究药物是允许的；用酪氨酸激酶抑制剂治疗有驱动突变的肿瘤(表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性或间变性淋巴瘤激酶融合致癌基因阳性)是允许的并且不考虑第二个全身化疗方案(受试者应该有进展或对靶向疗法不耐受)；一线化疗后的维持或转换维持疗法(switchmaintenancetherapy)被认为是1种现有全身化疗方案的一部分并且是可接受的；在筛选被认为已接受1种现有含铂方案，因此不需要用含铂方案对IIIB、IV阶段，或复发性疾病进行再治疗之前6个月内，已完成作为辅助、新辅助，或化学放射疗法过程的一部分的含铂方案和对该含铂方案有进展的受试者；自完成最近的现有化疗方案所采集新鲜基线肿瘤活组织切片检查，即活检标本是需要的；和在最后剂量的研究治疗之后的整个120天内有生育潜力的妇女和使用适当的生育控制剂的男性)。1/2期研究的关键排除标准包括以下：参与任何其它的研究的受试者，其中接受调查研究药物或装置发生在第一个剂量之前28天或5个半衰期内(以较长时间为准)。(对于具有长半衰期(如，>5天)的研究药物，在第五个半衰期之前招募需要医疗监护批准)；免疫缺陷的诊断或在研究治疗的第一个剂量之前7天内正接受全身性类固醇或任何其它的形式的免疫抑制疗法；在研究第1天之前4周内的预先的单克隆抗体或未从因药物给予超过4周前的不良事件(AEs)中恢复(≤1级或在基线)。对于2期研究，关键的排除标准包括以下：超过1种用于IIIB、IV期，或复发性NSCLC的事先全身治疗；在研究第1天之前2周内的事先化学疗法或靶向小分子疗法或由于先前给予的药物未从AEs恢复(≤1级或在基线)(患有≤2级神经病的受试者是个例外并可参加；如果受试者接受了大手术，他或她在开始治疗前必须已从来自干预的毒性和/或并发症完全恢复；用抗-PD-1、抗-PD-L1、抗-PD-L2、抗-CD137，或抗-细胞毒性T-淋巴细胞-相关抗原-4抗体(包括伊匹木单抗或任何其它的特异性靶向T-细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物)事先治疗；已知的正在进展或需要积极治疗的另外的恶性肿瘤(例外包括已经历有效的治愈性疗法的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌，或原位宫颈癌症)；已知的活动性中枢神经系统(CNS)转移和/或癌性脑膜炎(患有先前治疗的脑转移的受试者可参与，只要他们是稳定的(在研究治疗的第一个剂量和任何神经系统症状已恢复到基线之前至少4周，未有由成像显示的进展证据)，没有新的或扩大脑转移的证据，和在研究治疗前至少7天不需要类固醇)；活动的自身免疫性疾病，或有记录历史的自身免疫性疾病，或在过去2年需要全身治疗(即，使用疾病-改善剂、皮质类固醇，或免疫抑制药物)的综合征。替代疗法(如用于肾上腺或垂体机能不全的甲状腺素(thryoxine)、胰岛素，或生理性皮质类固醇替代疗法，等)不被考虑为一种全身治疗的形式；间质性肺病或活动性、非感染性肺炎的迹象；在2周的疗法内的事先放射疗法(患者必须已从所有放射-相关的中毒中恢复，不需要皮质类固醇，和未患有放射性肺炎；已知的乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)病毒血症或面临HBV再活化的风险(HBVDNA和HCVRNA必须未被检出)。对于HBV再活化的风险被限定为：乙型肝炎表面抗原阳性或抗-乙型肝炎核心抗体阳性)；孕妇或哺乳期妇女或在研究的计划的持续时间内期望怀孕或抚养儿童的受试者，在贯穿研究治疗的最后剂量之后的120天的筛选访问开始；已知的人免疫缺陷病毒(HIV)(HIV1/2抗体)的历史；在研究治疗的第一个剂量之前的30天内接种过活疫苗；在筛选前21天内接受单胺氧化酶抑制剂；接受1或更多种血清素能药物之后的任何血清素综合征的历史；存在可影响药物吸收的胃肠道病症；可能混淆研究结果，干扰受试者的研究的全程参与，或在治疗调查者的判断中受试者参与不是最好的利益的任何病症、疗法，或实验室异常的历史或当前的证据；已知将干扰与研究需要的合作的精神病治疗剂或物质滥用疾病；为调查部门或直接参与研究的主办人员的直系家庭成员(自身、配偶，或儿女)，除非给出前瞻性的机构审查委员会的批准(由主席或指定人员)，以使得这种标准对特定受试者有例外；和已知对任一种研究药物制剂的任何组分过敏或有反应。用于1/2期研究的研究方案和程序如下：受试者已定期在每一个周期的第1天(CXD1)和在周期1的中期(第8天±3天)，在临床现场按计划研究访问，其中实验室评价，生命体征收集，和身体检查被进行。肝功能检验监测在1期研究治疗的第一个6周的期间每周进行，然后在此之后和在2期对保持研究治疗的受试者每3周进行测试。肿瘤尺寸的评估(通过磁共振成像或计算机断层扫描)在筛选时或基线(在开始疗法之前)进行，每9周1次，持续18个月，然后在此之后每12周进行直至疾病进展。疾病进展被定义为由第二个、相隔至少4周的连续评价，伴有继续治疗的选项所证实，同时在可行时等待进展的放射学证实的进展，并且其中受试者在临床上是稳定的，可定义如下：缺乏表明疾病进展的体征和症状(包括实验室检查值恶化)，ECOG性能状态没有下降，缺乏疾病的快速进展，和缺乏需要紧急的备选医学干预的在关键解剖部位的进展性肿瘤(如，脊髓压迫)。所有受试者在存活至少每12周(±7天)被随访直至死亡。需要在基线和在C1D14之后任选的任何时间进行肿瘤活组织检查或用患有易接近的肿瘤的受试者的反应或进展证实，以评价肿瘤IDO1/PD-1/PD-L1表达，经免疫组织化学检查的免疫细胞浸润的程度和类型，和其它的检测的生物标记，包括mRNA表达特性。也收集为评价毒性获得的活组织检查样本以评价靶-相关的表达。测定MK-3475和INCB024360的标准PK参数(如，t½Css、Vdss、AUC、清除)。收集所有X光线照相术的肿瘤评价用于不知情的、中心审查员的独立审查的选项。在入选前不需要图像的中心阅读。所有的中心审查都是回顾的并包括基线扫描和所有研究扫描的审查。1期研究的主要终点如下：安全性和耐受性通过监测AEs的频率、持续时间和严重性来评价，通过身体检查，通过评价生命体征和心电图的变化，和通过临床实验室血和尿样本评价。2期研究的主要终点如下：无进展的存活，可定义为从随机的时间直至疾病进展的最早日期，如由调查者按照修改的RECISTv1.1，评价客观的X光线照相术的疾病评价所确定的，或由于任何原因的死亡，如果发生早于进展。成像被归档用于可能的疾病进展和反应的回顾性中心确认。2期第二个终点包括：按照修改的RECIST(v1.1)，通过X光线照相术的疾病评价确定的客观反应率；有序分类反应得分，按照修改的RECIST(v1.1)，通过X光线照相术的疾病评价所确定的；通过X光线照相术的疾病评价确定的反应持久性可定义为从疾病反应的最早日期直至疾病进展的最早日期的时间，和疾病进展的时间定义为从随机化的日期直至疾病进展的最早日期的时间；确定从随机化的日期直至由于任何原因死亡的总体生存；和治疗方案的安全性和耐受性通过AEs的评价和安全性评价的变化包括实验室参数。研究中的探索性终点包括：从第一次报告SD或最好直至疾病进展(2期)测量疾病控制的持续时间(包括CR、PR，和SD)；如以上在PD-L1高和低/阴性亚组(2期)中限定的客观的反应率、PFS，和OS；INCB024360和MK-3475在全血和血浆中的药效学(包括血浆犬尿氨酸/色氨酸比率；外周血免疫细胞群分布；和相关的血浆肿瘤标记和免疫调节的标记)，(1期和2期)的概括；在肿瘤组织和免疫细胞浸润物中在基线评价IDO1表达(+/-)、PD-1/L1表达(高/低-阴性)的肿瘤活组织检查分析并使表达与反应、PFS和/或OS相关；探索性组织学生物标记的评估(1期和2期)；MK-3475和INCB024360的PK的概括以及抗-MK-3475抗体的评价。在安慰剂和INCB024360组之间比较MK-3475的PK，而INCB024360的PK用伴随的MK-3475给药评估(1期和2期)；对MK-3475的抗毒品(antidrug)抗体形成的评估(1期和2期)；如以上在研究的1期部分入选的患有晚期或转移性疾病的受试者中定义的ORR、PFS和OS；如以上在患有NSCLC的受试者的亚组，包括基于现有烟草使用的亚组定义的无进展的存活和OS(2期)。在第24周由审查员确定和/或使用修改的RECISTv1.1审查，对5-级依序反应进行探索性分析。5-5-级依序反应终点通过在给定时间点将反应分类为以下各组之一测定：CR；很好的反应，定义为具有从肿瘤线长度的基线百分比减少>60%的PR；较小的反应,定义为具有从肿瘤线长度的基线百分比减少≤60%的PR；SD；和PD。对于1期研究，在适当的情况下导出描述统计学(如，均值、标准偏差、范围)。受试者入选、性格倾向、人口统计学和医学史在基线概括。对每个组概述DLTs的比率。对每个组计算剂量暴露和密度。安全性和疾病反应数据对时间进行比较，以评估在治疗和随访期间从基线的改变。药代动力学和PD数据用适当的标准非线性分析软件分析。对于2期研究，在研究的随机部分中，在52PFS事件发生之后，通过Kaplan-Meier方法分析无进展的存活。基于Cox比例风险模型，使用解释事件的时间关系的Efron's似然逼近法，确定风险比(HR)及其95%可信区间。82位受试者(每组41位，包括失去随访的10%)的样本大小产生80%的比率，以检测与MK-3475组合的INCB024360和MK-3475+安慰剂(如果真实HR是0.5)之间的存活差异。这假设0.05的单侧α；在MK-3475+安慰剂组中的4个月的期望中值PFS，12-月的参与，和最后的受试者被随机化后的6个月的随访。下表3提出了可评价的和确认的初步疗效数据，这些数据与上述1期研究中入选的受试者的临床反应相关。更特别地，受试者依据1/2期研究方案，用如在表3中所示INCB024360治疗。根据该方案，INCB024360与MK-3475组合给予。MK-3475以如所述的2mg/kg的剂量经静脉内给予。表3来自正在进行的试验的初步临床效果数据患者，n(%)**NE：不可评估的：一个(1)受试者在第一次研究扫描之前死于一次跌倒(与治疗无关)。表3提出对来自这个实施例描述的研究中的数据评估的受试者的初步效果数据和结果。在25mgBID组中，部分反应(PR)发现于患有膀胱移行细胞癌(TCC)(也被称为尿路上皮细胞癌或UCC)的受试者中。PR发现于第二个患有黑素瘤(MEL)的受试者中。此外，在25mgBID组中，稳定的疾病(SD)发现于患有黑素瘤(MEL)的受试者中；SD也发现于第二个患有非-小细胞肺癌(NSCLC)的受试者中。对于在50mgBID组中的可评估的受试者，完全反应(CR)发现于患有黑素瘤(MEL)的受试者中。在50mgBID组中，部分反应(PR)发现于患有黑素瘤(MEL)的受试者中和PR发现于第二个患有肾癌(肾细胞癌(RCC))的受试者中。在正在进行的研究中，50mgBID组也包括4个入选的正经受治疗，但尚未达到第一次研究肿瘤评价的受试者。在这4个接受治疗的研究受试者中，一个已经组织学或细胞学证实为头颈部鳞状细胞癌；一个患有子宫内膜腺癌；和两个患有肾细胞癌。如在此描述的，在1期研究中治疗不同类型的癌症的受试者、患者，或个体。在具体的方面中，正接受治疗的受试者、患者，或个体患有选自非-小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、膀胱移行细胞癌、肾细胞癌(RCC)、三阴性乳腺癌、子宫内膜腺癌，或头颈部鳞状细胞癌的癌症。根据表3中所示的初步数据，总最佳总体反应率(根据修改的RECISTv1.1)是71%(5/7)，和疾病控制率是100%(7/7)，如仅包括对反应的可评估的受试者(客观的反应率(ORR)4/7和疾病控制率(DCR)7/7)所计算的。如将由熟练的执业医生所理解的，如本文所用的DCR指具有稳定的疾病或更好的(即，SD、PR、CR)的受试者、患者，或个体。下表4提出了在描述的研究中报告的不良事件(AEs)，包括免疫-相关AEs的初步数据。在表4中，一个3级皮疹报道为与基于皮疹程度(ExtentofRash)的剂量限制性毒性(DLT)相关的在50mgBID组中的AE。没有类固醇的受试者恢复并继续研究，随着剂量减少，具有PR。一个在50mgBID组中的报道跌倒的人具有致死的后果；然而，跌倒与研究治疗无关。在表4中列出的AEs中，DVT(IJ)指深静脉血栓形成(DeepVeinThrombosis)(内部颈静脉)。如在以上表3中观察到的，结果(虽然是初步的)表明本发明的组合疗法对抗多种肿瘤类型，且特别是对抗至少3种不同肿瘤类型，包括膀胱瘤、黑素瘤和肾瘤的有前景的抗-肿瘤活性。此外，初步结果表明在研究中评估的受试者没有经历重大的、研究-相关的不良事件或免疫相关的不良事件。表5提供在序列表中的序列的简要描述。表5SEQIDNO:描述1hPD-1.08A轻链CDR12hPD-1.08A轻链CDR23hPD-1-08A轻链CDR34hPD-1.08A重链CDR15hPD-1.08A重链CDR26hPD-1.08A重链CDR37hPD-1.09A轻链CDR18hPD-1.09A轻链CDR29hPD-1.09A轻链CDR310hPD-1.09A重链CDR111hPD-1.09A重链CDR212hPD-1.09A重链CDR313109A-H重链可变区14409A-H重链全长15K09A-L-11轻链可变区16K09A-L-16轻链可变区17K09A-L-17轻链可变区18K09A-L-11轻链全长19K09A-L-16轻链全长20K09A-L-17轻链全长21MK-3475重链22MK-3475轻链23尼鲁单抗(Nivolumab)重链24尼鲁单抗轻链25人PD-L1参考文献1.Sharpe,A.H,Wherry,E.J.,AhmedR.,和FreemanG.J.程序性细胞死亡1及其配体在调节自身免疫和感染的功能(Thefunctionofprogrammedcelldeath1anditsligandsinregulatingautoimmunityandinfection).NatureImmunology(2007)；8:239-245.2.DongHetal.肿瘤-相关B7-H1促进T-细胞凋亡：一种免疫逃避的潜在机制(Tumor-associatedB7-H1promotesT-cellapoptosis:apotentialmechanismofimmuneevasion).NatMed.2002Aug；8(8):793-800.3.Yangetal.PD-1相互作用造成T-细胞体外对人葡萄膜黑素瘤细胞的反应的功能抑制(PD-1interactioncontributestothefunctionalsuppressionofT-cellresponsestohumanuvealmelanomacellsinvitro).InvestOphthalmolVisSci.2008Jun;49(6(2008):49:2518-2525.4.Ghebehetal。B7-H1(PD-L1)T淋巴细胞-抑制分子在患有浸润性导管癌的乳腺癌患者中的表达：重要高危预后因子的相关性(TheB7-H1(PD-L1)Tlymphocyte-inhibitorymoleculeisexpressedinbreastcancerpatientswithinfiltratingductalcarcinoma:correlationwithimportanthigh-riskprognosticfactors).Neoplasia(2006)8:190-198.5.HamanishiJetal.程序性细胞死亡1配体1和肿瘤-浸润性CD8+T淋巴细胞是人卵巢癌的预后因子(Programmedcelldeath1ligand1andtumor-infiltratingCD8+Tlymphocytesareprognosticfactorsofhumanovariancancer).ProceedingoftheNationalAcademyofSciences(2007):104:3360-3365.6.ThompsonRHetal.B7-H1在癌中过度表达的意义(SignificanceofB7-H1overexpressioninkidneycancer).ClinicalgenitourinCancer(2006):5:206-211.7.Nomi,T.Sho,M.,Akahori,T.,etal.程序性死亡-1配体/程序性死亡-1通路在人胰腺癌中的临床意义和治疗效力(Clinicalsignificanceandtherapeuticpotentialofthepr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