本发明涉及双氯芬酸和/或其盐与乳酸和/或其盐共存也能够抑制双氯芬酸和/或其盐的析出、具有优异的稳定性的外用药物组合物。
背景技术：
现代社会中，因为由OA(Office Automation，办公自动化)设备的普及导致的长时间的相同姿势、过度的压力、运动不足等，导致患有肩酸、肌肉疼痛、关节疼痛等的人增加。一直以来，对于这样的肩酸、肌肉、关节的疼痛等，为了抑制在患处产生的炎症且改善症状，进行了涂布消炎镇痛剂这样的对策。
一直以来，作为消炎镇痛剂，双氯芬酸、联苯乙酸、地塞米松、吲哚美辛、布洛芬等非甾体性消炎镇痛药已经被实用化。已知这些非甾体性消炎镇痛药中，双氯芬酸对于环氧合酶的抑制活性高且能够发挥优异的消炎镇痛作用。双氯芬酸在经口或直肠给与时，作为副作用有产生胃肠、肾脏或肝脏损伤的情况，特别是对于胃肠也有时呈现出严重的副作用，因此最近作为外用剂的使用增加。然而，双氯芬酸具有如下缺点：经皮吸收性低，且经皮施用时，不能充分地发挥本来具有的消炎镇痛作用。
迄今为止，对于提高双氯芬酸的经皮吸收性或提高其药效的制剂技术进行了各种研究。例如，专利文献1中公开了包含双氯芬酸或其盐的外用组合物中，通过添加醇以及羧酸酯和/或羧酸，双氯芬酸或其盐的经皮吸收性提高。另外，专利文献2中公开了外用药物组合物中通过以0.5～1.5重量％的比率含有双氯芬酸或其药学上允许的盐、以5～15重量％的比率含有清凉化剂，镇痛效果提高。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平10-182450号公报
专利文献2：日本特开2011-074032号公报
技术实现要素：
发明要解决的问题
随着受肩酸、肌肉疼痛、关节疼痛等困扰的人的增加，对能够发挥更优异的消炎镇痛作用的外用剂的需求提高，对能够更进一步提高双氯芬酸和/或其盐的经皮吸收性的制剂技术的开发的期待提高。于是，本发明人研究了提高包含双氯芬酸和/或其盐的外用药物组合物的双氯芬酸和/或其盐的经皮吸收性的制剂技术，结果发现，如后述试验例3所示，乳酸和/或其盐有助于双氯芬酸和/或其盐的经皮吸收性的提高。但是，仅使双氯芬酸和/或其盐以及0.1重量％以上的乳酸和/或其盐共存时，碰到了容易析出双氯芬酸和/或其盐、有损制剂的稳定性的新的课题。对于抑制这样的双氯芬酸和/或其盐的析出，配混了高含量的低级醇的制剂配方、配混了多元醇或极性油的制剂配方会变得有效，但这样的制剂配方存在对使用感产生不良影响或者制剂设计上的限制变多的缺点。
于是，本发明的目的在于，提供即便双氯芬酸和/或其盐与乳酸和/或其盐共存也能够抑制双氯芬酸和/或其盐的析出、从而具备优异的稳定性的制剂技术。
用于解决问题的方案
本发明人为了解决前述课题，进行了深入研究，结果发现，通过将双氯芬酸和/或其盐、0.1重量％以上的乳酸和/或其盐以及薄荷醇组合使用，不析出双氯芬酸和/或其盐，能够具备优异的稳定性。本发明是基于所述见解，进一步反复研究而完成的。
即，本发明提供下述公开的方案的发明。
项1.一种外用药物组合物，其特征在于，其含有(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)0.1重量％以上的乳酸和/或其盐，以及(C)薄荷醇。
项2.根据项1所述的外用药物组合物，其还包含(D)水。
项3.根据项1或2所述的外用药物组合物，其还包含(E)低级醇。
项4.根据项1～3中任一项所述的外用药物组合物，其包含1重量％以上的前述(C)成分。
项5.根据项1～4中任一项所述的外用药物组合物，其包含5～50重量％的前述(D)成分。
项6.根据项1～5中任一项所述的外用药物组合物，其包含30～90重量％的前述(E)成分。
项7.根据项1～6中任一项所述的外用药物组合物，其为液体剂或凝胶剂。
项8.一种抑制双氯芬酸和/或其药学上允许的盐的析出的方法，其特征在于，其在包含(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐以及(B)0.1重量％以上的乳酸和/或其盐的外用药物组合物中配混(C)薄荷醇。
发明的效果
根据本发明的外用药物组合物，即使双氯芬酸和/或其盐与乳酸和/或其盐共存，也能够抑制双氯芬酸和/或其盐的析出，从而呈现出良好的外观性状，具备优异的稳定性。另外，对于本发明的外用药物组合物，通过含有薄荷醇而抑制双氯芬酸和/或其盐的析出从而能够变得稳定，因此在制剂化的基础上，还能够减少低级醇含量(例如80重量％以下)、使不配混多元醇、极性油的等成为可能，制剂设计上的限制少，能够应用到各种制剂配方中。
而且，对于本发明的外用药物组合物，由于双氯芬酸和/或其盐的经皮吸收性显著地提高，因此能够发挥优异的消炎镇痛作用，能够有效地缓解或治愈肩酸、肌肉疼痛、关节疼痛等。
具体实施方式
1.外用药物组合物
本发明的外用药物组合物的特征在于，其含有(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐、(B)0.1重量％以上的乳酸和/或其盐、以及(C)薄荷醇。下面，对本发明的外用药物组合物详细说明。
(A)双氯芬酸和/或其盐
本发明的外用药物组合物含有作为消炎镇痛成分的双氯芬酸和/或其盐(以下，也记载为“(A)成分”)。
双氯芬酸是被称为2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸的非甾体类的公知化合物。
作为双氯芬酸的盐，只要以药学上允许为限，就没有特别的限制，可以举出例如：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐等碱土金属盐；与氨的盐；与二甲基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺等烷基伯胺、烷基仲胺或烷基叔胺的盐；与单乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺等烷醇伯胺、烷醇仲胺或烷醇叔胺的盐等。其中，可列举出：优选碱金属盐、进而优选钠盐。这些双氯芬酸的药学上允许的盐可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
本发明的外用药物组合物中，作为(A)成分可以从双氯芬酸及其盐中选择一种单独使用，或者也可以组合两种以上而使用。(A)成分中，优选地可以举出双氯芬酸的盐，进一步优选地可以举出双氯芬酸的碱金属盐，特别优选地可以举出双氯芬酸钠。
对于本发明的外用药物组合物中的(A)成分的含量，没有特别的限制，可以举出例如0.2～2重量％，优选为0.5～1.5重量％，更优选为0.7～1.3重量％。
(B)乳酸和/或其盐
本发明的外用药物组合物含有0.1重量％以上的含量的乳酸和/或其盐(以下，也记载为“(B)成分”)。
作为乳酸的盐，只要以药学上允许为限，就没有特别的限制，可以举出例如：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；与氨的盐等。这些乳酸的盐可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
对于本发明的外用药物组合物，作为(B)成分，可以单独使用选自乳酸及其盐中的1种，或者组合2种以上而使用。(B)成分中，从更进一步提高双氯芬酸和/或其盐的析出的抑制效果及其经皮吸收性的观点出发，优选地可以举出乳酸、乳酸的碱金属盐，进一步优选地可以举出乳酸、乳酸钠，特别优选地可以举出乳酸。
对于本发明的外用药物组合物中的(B)成分的含量，为0.1重量％以上即可，从更进一步提高双氯芬酸和/或其盐的析出的抑制效果及其经皮吸收性的观点出发，优选地可以举出0.1～5重量％，进一步优选地可以举出0.1～4重量％，特别优选地可以举出0.1～3重量％，特别优选地可以举出0.1～1重量％。
(C)薄荷醇
本发明的外用药物组合物含有薄荷醇(以下，有时也记载为“(C)成分”)。通过使其含有薄荷醇，能够抑制与0.1重量％以上的乳酸和/或其盐共存下发生的双氯芬酸和/或其盐的析出，能够使外用药物组合物具备优异的稳定性。而且，通过使其含有薄荷醇，由与0.1重量％以上的乳酸和/或其盐的相互作用，能够飞跃性地提高双氯芬酸和/或其盐的经皮吸收性，进而能够赋予施用的皮肤清凉感、使使用感变得良好。
薄荷醇可以为d体、l体、dl体中的任一者，优选地可以举出l体。
另外，本发明的外用药物组合物也可以使用作为(C)成分的包含薄荷醇的精油。包含薄荷醇的精油可以从公知的精油适宜地选择而使用，可以举出例如薄荷油、胡椒薄荷(peppermint)油、绿薄荷(spearmint)油等。
(C)成分中，从更进一步提高双氯芬酸和/或其药学上允许的盐的经皮吸收性这样的观点出发，优选地可以举出薄荷醇、以及包含其的精油，进而优选地可以举出l-薄荷醇及包含其的精油。
对于本发明的外用药物组合物中的(C)成分的含量，从更进一步提高双氯芬酸和/或其盐的析出的抑制效果的观点出发，例如可以举出1重量％以上，优选地可以举出1～15重量％，进一步优选地可以举出3～10重量％，特别优选地可以举出5～10重量％。
(D)水
对于本发明的外用药物组合物，为了制成所希望的制剂形态，根据需要可以含有水(以下，有时也记载为(D)成分)。
对于本发明的外用药物组合物中的(D)成分的含量，根据制剂形态适宜地设定即可，可以举出例如5～50重量％。通常，在水含量为15重量％以上、尤其20重量％以上的条件下，双氯芬酸和/或其盐与0.1重量％以上的乳酸和/或其盐共存时，显现出析出物的生成变显著的倾向，但对于本发明的外用药物组合物，即使在如此地包含较多的水的情况下，也能够抑制双氯芬酸和/或其盐的析出。鉴于这样的本发明的效果，作为本发明的外用药物组合物中的(D)成分的含量，优选地可以举出10～40重量％，进一步优选地可以举出15～40重量％，特别优选地可以举出15～39重量％，最优选地可以举出20～38.9重量％。
(E)低级醇
为了提高含有成分在水中的溶解性等，本发明的外用药物组合物中根据需要也可以含有低级醇(以下，有时也记载为(E)成分)。
对低级醇没有特别限制，可以举出例如乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等碳数1～4的一元低级醇。其中，优选地可以举出乙醇、丙醇、异丙醇。这些低级醇可以单独使用1种，或者也可以组合2种以上使用。
对于本发明的外用药物组合物中的(E)成分的含量，根据制剂形态等适宜地设定即可，可以举出例如30～90重量％。对于本发明的外用药物组合物，通过含有前述(A)～(C)成分，双氯芬酸和/或其盐在水中的溶解性提高、不易析出，因此能够减少所含低级醇量。鉴于这样的本发明的效果，使本发明的外用药物组合物含有(E)成分时，作为其含量，优选地可以举出45～80重量％，进一步优选地可以举出50～75重量％，特别优选地可以举出55～70重量％。
其它成分
另外，为了制成所希望的制剂形态，本发明的外用药物组合物中可以包含除了前述(D)和(E)成分以外的水性基剂、油性基剂等基剂。
作为除了前述(D)和(E)成分以外的水性基剂，可以举出例如甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇等多元醇等。
作为油性基剂，可以举出非极性油、极性油等。作为非极性油，可以举出例如链烷烃、异构链烷烃等烃类；角鲨烷、蜡等。另外，作为极性油，可以举出例如脂肪族单羧酸酯、甘油三酯、脂肪族二羧酸二酯、脂肪族二羧酸亚烷基二醇酯、高级脂肪酸等。通常，为了提高脂溶性成分在水中的溶解性等而使用极性油，但对于本发明的外用药物组合物，通过含有前述(A)～(C)成分，从而提高了双氯芬酸和/或其盐在水中的溶解性、变得不易析出，因此实质上不包含极性油也可能够进行制剂化。鉴于这样的本发明的效果，作为本发明的外用药物组合物的适宜的一个方案，可以举出实质上不包含极性油的外用药物组合物。此处，“实质上不包含极性油”表示，极性油的含量为不影响双氯芬酸和/或其盐在水中的溶解性的量，具体而言，表示5重量％以下，优选为3重量％以下，进一步优选为0重量％。
本发明的外用药物组合物中，只要不妨碍本发明的效果，除了前述成分之外，也可以根据需要含有药理成分。对于本发明的外用药物组合物中能够配混的药理成分，没有特别的限制，可以举出例如：甘草次酸、甘草酸二钾、甘草酸铵、甘草酸硬脂酯等抗炎剂；二苯基咪唑、苯海拉明及其药学上允许的盐、马来酸氯苯那敏等抗组胺剂；利多卡因及其药学上允许的盐、地布卡因及其药学上允许的盐、氨基苯甲酸乙酯等局部麻醉剂；生育酚乙酸酯、烟酸苄酯、壬酸香草酰胺、辣椒提取物等血液循环促进剂；山金车酊、黄柏提取物、山栀子提取物、马栗提取物、山莨菪提取物、颠茄提取物、当归提取物、紫根提取物、山椒提取物等生药等。
而且，对于本发明的外用药物组合物，除了前述成分以外，根据需要也可以在外用药物组合物中包含通常使用的其它的添加剂。作为这样的添加剂，可以举出例如pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、增溶剂、防腐剂、保存剂、抗氧化剂、稳定剂、螯合剂、增稠剂、香料、着色剂等。对在本发明的外用药物组合物中可配混的增稠剂没有特别限制，可以举出例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙烯基聚合物、透明质酸、黄原胶等。
pH
将发明的外用药物组合物制成液体剂形态时，作为其pH，可以举出例如3.0～9.0，优选地可以举出4.0～9.0，进一步优选地可以举出4.5～8.5。
制剂形态
对于本发明的外用药物组合物的制剂形态，只要能够适用于经皮就没有特别限制，可以举出例如液体剂(包含露剂、喷雾剂、气雾剂以及乳液剂)、发泡剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂等。其中，优选地可以举出液体剂或凝胶剂。对于这些制剂形态的制备，可根据第十六修订日本药局方制剂总则等中记载的公知的方法，使用符合制剂形态的添加剂进行制剂化。
使用形态
发明的外用药物组合物通过对寻求镇痛的局部(皮肤)外用给与而使用。本发明的外用药物组合物的给与量可以根据给与的部位、应该治疗的症状的程度等而适宜设定，期望为每1cm2给与的局部部位、每1次双氯芬酸和/或其药学上允许的盐的给与量成为10～500mg左右的量。
本发明的外用药物组合物作为外用消炎镇痛剂，可以以治疗目的用于伴随着肩酸的肩的疼痛、关节疼痛、腰痛、肌肉疼痛、腱鞘炎(手/手腕的疼痛)、肘的疼痛(网球肘等)、跌打痛、扭伤痛、骨折痛、神经痛、变形性关节病、关节炎等。
2.抑制析出的方法
而且，本发明提供抑制双氯芬酸和/或其药学上允许的盐的析出的方法。具体而言，本发明的抑制析出的方法为抑制双氯芬酸和/或其药学上允许的盐的析出的方法，其特征在于，其在包含(A)双氯芬酸和/或其药学上允许的盐以及(B)0.1重量％以上的乳酸和/或其盐的外用药物组合物中配混(C)薄荷醇。对于本发明的抑制析出的方法，所使用的成分的种类、配混量、外用药物组合物的pH、制剂形态等如前述“1.外用药物组合物”栏中的记载。
实施例
下面，示出实施例更具体地说明本发明，但本发明不限于此。
试验例1
制备表1和2所示的组成的外用药物组合物。具体而言，在规定量的乙醇或异丙醇中添加规定量的双氯芬酸钠和l-薄荷醇，使之溶解，进而添加规定量的乳酸，进行搅拌。接着，添加规定量的水和羟丙基纤维素(仅限于实施例3的情况)进行搅拌，由此得到外用药物组合物(除实施例3以外为液状，实施例3为凝胶状)。
对刚制备后的各外用药物组合物的外观性状进行评价，而且对将各外用药物组合物在25℃下、遮光条件下保存3天后的外观性状也进行评价。外用药物组合物的外观性状的评价是根据以下判定基准进行的。
<外观性状的判定基准>
◎：不能够确认析出物，为极良好的可溶化状态。
○：少量地确认到析出物，但以使用上不存在问题的程度为良好的可溶化状态。
△：确认到明显的析出物，未成为能够实用的程度的可溶化状态。
×：能够确认显著的析出，未成为可溶化状态。
将得到的结果示于表1和2。由该结果能够确认，在双氯芬酸钠不与乳酸共存的情况以及双氯芬酸钠与小于0.1重量％的乳酸共存的情况下，没有确认到析出物的生成(参考例1和2)，但在双氯芬酸钠与0.1重量％以上的乳酸共存并且在不包含l-薄荷醇的情况下，刚制备后或者保存3天后，能够确认到显著的析出物的生成(比较例1～6)。另一方面，在含有双氯芬酸钠、0.1重量％以上的乳酸以及l-薄荷醇的情况下，在刚制备后以及保存3天后，能够抑制析出物的生成(实施例1～9)。尤其，在含有双氯芬酸钠、0.1重量％以上的乳酸以及5重量％以上的1-薄荷醇的情况下，析出物的生成抑制效果显著，呈现出极良好的可溶化状态。
[表1]
表中，各成分的单位为“重量％”。
[表2]
表中，各成分的单位为“重量％”。
试验例3
制备表3所示的组成的外用药物组合物(液态)。为了对各外用药物组合物的经皮吸收性进行评价，进行了以下试验。将-30℃下冷冻的YMP(Yucatan Micropig)皮肤(日本CharlesRiver制)在室温下放置约30分钟，进行自然解冻之后，去除皮下附着的脂肪和肉片，将其作为试验用皮肤。在弗朗兹型扩散池(有效透过直径约25mm、玻璃制)中安装试验用皮肤，将接收器内用0.2M PBS缓冲液(pH7.4)填满，将弗朗兹型扩散池浸渍于37℃±3℃的温水中。弗朗兹型扩散池内达到37℃±3℃之后，在试验用皮肤的表皮侧施用外用药物组合物1g，在37℃±3℃下保持5小时。施用外用药物组合物3小时后和5小时后，采集接收器内的PBS缓冲液0.5ml，用液相色谱法测定该PBS缓冲液中的双氯芬酸的浓度，从而计算出双氯芬酸钠透过试验用皮肤的量(双氯芬酸钠的经皮吸收量，μg)。需要说明的是，本试验中，试验用皮肤全部使用相同批号的皮肤。
将得到的结果示于表3。如由表3明确的那样，在包含双氯芬酸钠、l-薄荷醇以及乳酸的情况(实施例10)下，与不含乳酸的情况(比较例7)相比，双氯芬酸钠的经皮吸收量飞跃性地增加。另一方面，在包含双氯芬酸钠、l-薄荷醇以及乙酸的情况(比较例8)下，未能够如使用了乳酸的情况那样增加双氯芬酸钠的经皮吸收量。而且，即使含有双氯芬酸钠和乳酸，在不含有l-薄荷醇的情况(比较例9)下，双氯芬酸钠的经皮吸收量未增加。由以上结果可以明确，双氯芬酸钠的经皮吸收量的飞跃性的增加，可通过以整体不可分的关系包含双氯芬酸钠、l-薄荷醇以及乳酸来实现。
[表3]
表甲，各成分的配混量的单位为“重量％”。
制剂例
制备表4所示的组成的外用药物组合物(制剂例1、3和5为液状，制剂例2、4和6为凝胶状)。得到的外用药物组合物的双氯芬酸钠的经皮吸收性均优异，还能够抑制析出物的生成，具备优异的稳定性。
[表4]
表中，各成分的单位为“重量％”。