改善脑功能的药剂和预防或治疗认知功能障碍的药剂的制作方法

本发明涉及用于改善脑功能的药剂和用于预防或治疗认知功能障碍的药剂。

背景技术：

已知脑功能随着衰老而降低。脑中神经元的数目通常随着衰老而减少。

然而，当细胞丧失时，有时在剩余的神经元之间建立起新的连接，或者有时在脑的某些区域中产生新的神经元，即使是在老年阶段。另外，由于在脑中存在的细胞数目超过大多数活动所必需的数目，因此这种减少可以被部分补偿。

另一方面，神经元倾向于由于衰老而失去一部分用于接收讯息的受体，并且通向脑的血流倾向于减少。这些由衰老造成的变化降低脑功能，因此对于各种不同类型的反应或各种不同操作来说，老年人有时在一定程度上花费更长时间，尽管当给予足够时间时老年人可以准确地反应或进行所述操作。此外，据说在70岁或更大年纪时，某些心理功能例如词汇量、短期记忆、学习新事物的能力和记忆单词的能力降低。

对于这些脑功能的降低来说，报告建议摄入在体内形成酮体的组合物也有效地对抗老年人或阿兹海默氏痴呆症的记忆缺损。酮体是在肝脏中通过脂肪的代谢产生并被释放到血液中的丙酮、乙酰乙酸和β-羟基丁酸的通称。

一般来说，酮体的形成是为了在葡萄糖的代谢存在问题时例如在糖尿病、高脂肪饮食、禁食(饥饿)、锻炼、外伤或大手术的情况下用酮体补偿能量代谢，并且酮体在骨骼肌、心脏、肾脏等中被用作能源。脑通常使用能够通过血脑屏障的葡萄糖作为能源。当通过禁食等剥夺葡萄糖时，乙酰乙酸和β-羟基丁酸也与葡萄糖一样通过血脑屏障，并在脑中细胞的线粒体中用作TCA循环中的能量。

在体内形成酮体的组合物中，已知中链脂肪酸甘油三酯是有效的组分。例如，PTL 1描述了一种用于预防或治疗阿兹海默氏病的药剂，其含有源自于具有8至10个碳原子的脂肪酸的中链脂肪酸甘油三酯作为主要组分。

在65岁或更老的老年人中，患有痴呆症的患者的估算比例为15％，其数目在2012年据估算约为4,620,000。此外，据估算有约4,000,000老年人患有可能发展成痴呆症的轻度认知功能障碍。这意味着年龄为65岁或更老的个体中有四分之一患有痴呆症或者是痴呆症的候选者，在将来迫切需要采取措施来对抗痴呆症。

引文列表

专利文献

PTL 1：JP-特开平-6-287138

非专利文献

NPL 1：Henderson等，(2009)Nutr Metalab.2009；6；31

发明概述

技术问题

在PTL 1中，当服用中链脂肪酸甘油三酯时，必需考虑如NPL 1中所公开的由摄入引起的腹泻。

因此，为了改善脑功能，必需强制性服用(给药或施用)中链脂肪酸甘油三酯，并且所述摄入具有生理和/或心理屏障。

因此，本发明待解决的问题是提供一种新的、安全且无副作用的用于改善脑功能的药剂，所述药剂可以在人体内形成酮体、不引起腹泻和/或恶心并且采取易于服用的形式。此外，本发明待解决的问题是提供一种新的、安全且无副作用的用于预防或治疗认知功能障碍的药剂，所述药剂可以在人体内形成酮体、不引起腹泻和/或恶心并且采取易于服用的形式。

问题的解决方案

有鉴于所述问题，本发明人进行了广泛调查研究并做出了下述发现。也就是说，每100重量份含有5至50重量份的蛋白质、5至80重量份的作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯和1至50重量份的碳水化合物的药剂的摄入(给药或施用)，促进体内酮体的形成并因此改善脑功能，并且可以预防或治疗认知功能障碍。由此解决了所述问题。

由于本发明的药剂含有长期以来作为食物摄取的组分例如蛋白质、脂质和碳水化合物，因此本发明的药剂容易连续服用(给药或施用)，是安全的并具有低的副作用风险。

此外，当服用(给药或施用)本发明的药剂时，在体内形成酮体，并且不引起腹泻和/或恶心。因此，预期出现相关的症状改善。所述摄入(给药或施用)的受试者的实例包括具有认知功能障碍的老年人等。所述认知功能障碍的实例包括作为脑部疾病的智力迟钝(痴呆症)、记忆缺损、学习困难、意识障碍、认知障碍(失认症)、失语症、失用症、睡眠障碍、头痛、运动障碍、感觉障碍、惊厥性发作、作为精神障碍的焦虑性神经症、癔症、抑郁、幻觉、妄想等。据信，本发明的药剂的摄入促进体内酮体形成并因此改善脑功能，并且可以治疗认知功能障碍。

此外，由于本发明的药剂没有副作用并且是安全的，因此例如健康的老年人也可以服用本发明的药剂来改善脑功能并预防认知功能障碍。在本发明中，除非另有特别注明，否则老年人意味着年龄为60岁或更老的人。在本发明中，健康老年人意味着没有认知功能障碍的老年人。

也就是说，本发明如下所述。

[1]一种用于改善脑功能的药剂，所述药剂每100重量份包含：5至50重量份的蛋白质，5至80重量份的作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯，和1至50重量份的碳水化合物。

[2]根据上述[1]所述的用于改善脑功能的药剂，其中所述蛋白质是选自酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白浓缩物(WPC)、乳清蛋白分离物(WPI)、α-乳清蛋白、β-乳球蛋白和乳铁蛋白的至少一种蛋白质。

[3]根据上述[1]或[2]所述的用于改善脑功能的药剂，其不引起腹泻和恶心中的至少一者。

[4]根据上述[1]至[3]任一项所述的用于改善脑功能的药剂，其用于老年人。

[5]根据上述[4]所述的用于改善脑功能的药剂，其中所述老年人是健康老年人。

[6]根据上述[4]所述的用于改善脑功能的药剂，其中所述老年人是具有认知功能障碍的老年人。

[7]根据上述[1]至[6]任一项所述的用于改善脑功能的药剂，其以每天10g或更多的量施用。

[8]一种用于改善脑功能的组合物，其包含根据上述[1]至[7]任一项所述的用于改善脑功能的药剂。

[9]根据上述[8]所述的组合物，其是调制奶粉、流质食品、患者食品、增补剂或强化食品。

[10]根据上述[1]至[7]任一项所述的用于改善脑功能的药剂的用途，其用于改善脑功能。

[11]一种改善脑功能的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据上述[1]至[7]任一项所述的用于改善脑功能的药剂。

[12]根据上述[1]至[7]任一项所述的用于改善脑功能的药剂在制造用于改善脑功能的组合物中的应用。

[13]一种用于预防或治疗认知功能障碍的药剂，所述药剂每100重量份包含：5至50重量份的蛋白质，5至80重量份的作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯，和1至50重量份的碳水化合物。

[14]根据上述[13]所述的用于预防或治疗认知功能障碍的药剂，其中所述蛋白质是选自酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白浓缩物(WPC)、乳清蛋白分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白和乳铁蛋白的至少一种蛋白质。

[15]根据上述[13]或[14]所述的用于预防或治疗认知功能障碍的药剂，其不引起腹泻和恶心中的至少一者。

[16]根据上述[13]至[15]任一项所述的用于预防或治疗认知功能障碍的药剂，其用于老年人。

[17]根据上述[16]所述的用于预防或治疗认知功能障碍的药剂，其中所述老年人是健康老年人。

[18]根据上述[16]所述的用于预防或治疗认知功能障碍的药剂，其中所述老年人是具有认知功能障碍的老年人。

[19]根据上述[13]至[18]任一项所述的预防或治疗认知功能障碍的药剂，其以每天10g或更多的量施用。

[20]一种用于预防或治疗认知功能障碍的组合物，其包含根据上述[13]至[19]任一项所述的用于预防或治疗认知功能障碍的药剂。

[21]根据上述[20]所述的组合物，其是调制奶粉、流质食品、患者食品、增补剂或强化食品。

[22]根据上述[13]至[19]任一项所述的用于预防或治疗认知功能障碍的药剂的用途，其用于认知功能障碍的预防或治疗。

[23]一种用于预防或治疗认知功能障碍的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据上述[13]至[19]任一项所述的用于预防或治疗认知功能障碍的药剂。

[24]根据上述[13]至[19]任一项所述的用于预防或治疗认知功能障碍的药剂在制造用于预防或治疗认知功能障碍的组合物中的应用。

本发明的有利效果

根据本发明，可以提供一种新的、安全且无副作用的用于改善脑功能的药剂和一种新的、安全且无副作用的用于预防或治疗认知功能障碍的药剂，所述药剂不引起腹泻和/或呕吐、可以在人体内形成酮体并且采取易于服用的形式。

附图简述

[图1]图1示出了通过摄入本发明的药剂或对照进行的检查程序。

[图2]图2示出了在试验例1中，在摄入本发明的药剂或对照后经过的时间与血液乙酰乙酸浓度之间的关系。

[图3]图3示出了在试验例1中，在摄入本发明的药剂或对照后经过的时间与血液β-羟基丁酸浓度之间的关系。

[图4]图4示出了在摄入本发明的药剂后经过1.5小时和3小时后在连线测验-A中的反应时间的改进与在试验例1中摄入本发明的药剂后经过3小时后的血液β-羟基丁酸浓度之间的关系。

[图5]图5示出了在试验例2中，在摄入本发明的药剂或对照后经过的时间与血液乙酰乙酸浓度之间的关系。

[图6]图6示出了在试验例2中，在摄入本发明的药剂或对照后经过的时间与血液β-羟基丁酸浓度之间的关系。

实施方式的描述

下面详细解释本发明，但本发明不限于所述单个实施方式。

本发明涉及用于改善脑功能的药剂，其每100重量份含有5至50重量份的蛋白质、5至80重量份的作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯和1至50重量份的碳水化合物，或涉及含有所述用于改善脑功能的药剂的用于改善脑功能的组合物。

本发明还涉及用于预防或治疗认知功能障碍的药剂，其每100重量份含有5至50重量份的蛋白质、5至80重量份的作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯和1至50重量份的碳水化合物，或涉及含有所述用于预防或治疗认知功能障碍的药剂的用于预防或治疗认知功能障碍的组合物。

在本说明书中，除非另有特别注明，否则“用于改善脑功能的药剂”和“用于预防或治疗认知功能障碍的药剂”一起被称为“本发明的药剂”，并且“用于改善脑功能的组合物”和“用于预防或治疗认知功能障碍的组合物”一起被称为“本发明的组合物”。

<本发明的药剂>

本发明的药剂每100重量份含有5至50重量份的蛋白质、5至75重量份的作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯和1至50重量份的碳水化合物。

<蛋白质>

对本发明的药剂中包含的蛋白质的种类没有特别限制，但例如可以优选地使用作为源自于牛乳的材料的乳蛋白，例如酪蛋白、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳清蛋白浓缩物(WPC)、乳清蛋白分离物(WPI)、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白和乳铁蛋白等。

可以使用一种或两种或更多种所述蛋白质。也可以使用商品化的蛋白质材料，只要可以获得本发明的效果即可。当使用所述蛋白质时，所述作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯可以容易地服用。

此外，不是源自于牛乳的蛋白质材料例如大豆蛋白、水稻蛋白、小麦蛋白、鱼蛋白和肉蛋白也可以使用，对此没有特别限制，只要可以获得本发明的效果即可。

可以使用一种或两种或更多种所述蛋白质。也可以使用商品化的蛋白质材料，只要可以获得本发明的效果即可。当使用所述蛋白质时，所述作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯可以容易地服用。

此外，可以根据需要，通过水解、氨基酸残基的修饰等，来修改所述蛋白质的功能性质(物理性质例如溶解性、粘度、凝胶化、热稳定性和乳液稳定性，以及生理性质等)。

此外，从作为本发明的效果的抑制腹泻的观点来看，也可以使用预期具有调节胃功能等的效果的发酵过的源自于牛乳的蛋白质。作为发酵乳蛋白的材料，可以使用例如通过用乳酸细菌、双歧杆菌等发酵牛乳而获得的材料，例如酸奶或乳酪。发酵乳蛋白的形式的实例包括新鲜乳酪，它们是通过从发酵乳除去乳清而获得的天然乳酪，并且未被熟化(奶渣、马斯卡泊尼乳酪、奶油干酪等)，并且可以使用其一种或两种或更多种。

添加的所述蛋白质的量为每100重量份的本发明的药剂5至50重量份，并且可以根据其他组分(作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯和碳水化合物)的量、摄入受试者的病理状况、医疗状况、年龄、体重、用途等，在所述范围内适合地调整。每100重量份的所述组合物的量优选为7.5至40重量份，更优选为10至30重量份，更优选为12.5至20重量份，特别优选为12.5至17.5重量份。具体来说，当所述蛋白质是乳清蛋白水解物时，可以优选地使用所述量。

<中链脂肪酸甘油三酯>

对本发明的药剂中包含的作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯(MCT)的种类没有特别限制。作为所述中链脂肪酸甘油三酯，可以优选地使用例如源自于各自具有5至12个碳原子、优选地8至10个碳原子的脂肪酸的甘油三酯等。当例如使用具有5至12个碳原子的甘油三酯等时，可以在人体内高效地形成酮体，并且可以进一步提高本发明的效果。可以使用一种或两种或更多种所述中链脂肪酸甘油三酯。

作为具有8至10个碳原子的饱和脂肪酸，可以使用例如辛酸、癸酸等。作为所述中链脂肪酸甘油三酯，可以使用含有中链脂肪酸甘油三酯的商品化的可食用脂肪或油(例如产品名Nisshin MCT油(由日清奥利友基团株式会社制造))。

添加的所述中链脂肪酸甘油三酯的量为每100重量份的本发明的药剂5至80重量份，并且可以根据其他组分(蛋白质和碳水化合物)的量、摄入受试者的病理状况、医疗状况、年龄、体重、用途等，在所述范围内适合地调整。

每100重量份的量优选为10至75重量份，更优选为15至70重量份，更优选为20至65重量份，更优选为25至60重量份，更优选为30至55重量份，更优选为30至50重量份，特别优选为35至45重量份。

<碳水化合物>

对本发明的药剂中包含的碳水化合物的种类没有特别限制。从在摄入后不提高血糖水平的观点来看，作为所述碳水化合物，可以优选地使用例如乳糖、帕拉金糖、海藻酮糖等。当使用所述碳水化合物时，所述作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯可以容易地服用。此外，为了进一步提高本发明的效果，可以使用预期具有调节胃功能的作用的碳水化合物材料，例如膳食纤维。可以使用一种或两种或更多种所述碳水化合物。

添加的所述碳水化合物的量为每100重量份的本发明的药剂1至50重量份，并且可以根据其他组分(蛋白质和作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯)的量、摄入受试者的病理状况、医疗状况、年龄、体重、用途等，在所述范围内适合地调整。每100重量份的本发明的药剂的量优选为2至40重量份，更优选为3至30重量份，更优选为4至20重量份，更优选为5至16重量份，更优选为6至14重量份，更优选为7至12重量份，特别优选为8至10重量份。

<其他组分>

本发明的药剂可以含有上述脂质之外的另一种作为脂质的脂肪或油材料，并且对其来源和种类没有限制。例如，可以使用饱和脂肪酸(棕榈酸、硬脂酸等)、单价不饱和脂肪酸(油酸等)、多价不饱和脂肪酸(亚油酸、亚麻酸等)、磷脂等。此外，也可以使用长链脂肪酸油和脂肪(LCT)等。

作为所述磷脂材料，可以使用例如一种、两种或更多种已知的磷脂材料例如乳磷脂、大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂。

所述磷脂可以从源材料例如牛乳、大豆、蛋等分离或纯化。可以使用含有磷脂的商业化材料，只要可以获得本发明的效果即可。

添加的磷脂的量可以根据其他组分(蛋白质、作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯和碳水化合物)的量、摄入受试者的病理状况、医疗状况、年龄、体重、用途等适合地调整。例如，添加的乳磷脂的量为每100重量份的本发明的药剂0.01至1重量份，优选为0.05至0.8重量份，更优选为0.1至0.7重量份，更优选为0.15至0.6重量份，更优选为0.2至0.5重量份，更优选为0.25至0.45重量份，特别优选为0.3至0.4重量份。

对于所述其他脂肪或油材料来说，添加的饱和脂肪酸(棕榈酸、硬脂酸等)、单价不饱和脂肪酸(油酸等)和多价不饱和脂肪酸(亚油酸、亚麻酸等)的量，可以通过比较由厚生劳动省(Ministry of Health,Labour and Welfare)设定的脂质摄入量标准和实际脂质摄入量来调整。在所述脂质中，仅通过饮食增加单价不饱和脂肪酸的摄入量在本国是困难的，因此，提高所有脂肪酸中单价不饱和脂肪酸的比例也是优选的。

所述单价不饱和脂肪酸的实例包括油酸、棕榈油酸和肉豆蔻油酸等。含有大量油酸的脂质来源的实例包括含有大量油酸的高油酸葵花籽油、菜籽油、橄榄油、高油酸红花油、大豆油、玉米油、棕榈油等。此外，含有油酸的脂质来源为营养改良的脂肪或油(由日本油脂社制造)。另外，也可以使用葵花籽油、菜籽油、橄榄油和与橄榄油的混合物。

添加的所述其他脂肪或油类材料的量可以根据其他组分(蛋白质、作为脂质的中链脂肪酸甘油三酯和碳水化合物)的量、摄入受试者的病理状况、医疗状况、年龄、体重、用途等适合地调整。例如，添加的含有大量油酸的高油酸葵花籽油的量为每100重量份的本发明的药剂0至60重量份，优选为5至55重量份，更优选为10至50重量份，更优选为15至45重量份，更优选为20至40重量份，特别优选地25至35重量份。

此外，作为本发明的药剂的材料，出于使安全无副作用地服用所述药剂变得容易的目的，可以添加已知的食品和食品添加剂。另外，出于安全无副作用地提高本发明的效果的目的，可以添加改善肠道菌群并且可以抑制腹泻的食品和食品添加剂，例如已知的膳食纤维。此外，出于提高本发明的效果的目的，可以添加改善风味以使药剂变得容易服用并且可以抑制呕吐的食品和食品添加剂。

除了所述蛋白质、脂质、碳水化合物等之外，可以向本发明的药剂添加水和人类可以服用(可以给药或施用到人类)的已知材料。例如，从抑制副作用的观点来看，可以使用常用于食品的食品材料、食品添加剂等。此外，本发明的药剂采取任何形式，例如液体、固体、粉剂或凝胶。本发明的药剂可以通过已知的生产方法来制备。

<使用本发明的药剂的方法>

通过向受试者施用有效的量，本发明的药剂可以表现出改善脑功能的效果或预防或治疗认知功能障碍的效果。即使通过单次摄入(单次给药)，预期本发明的药剂也将表现出所述效果。例如在体重为60kg的人的情况下，其作为粉剂的有效量为每天10至90g，优选为15至85g，更优选为20至80g，更优选为25至75g，更优选为30至70g，更优选为35至65g，更优选为40至60g，特别优选为45至55g。当服用(给药或施用)本发明的药剂时，可以使用事先分散或溶解在足量水中的粉剂。此外，本发明的药剂可以通过已知方法例如口服、经腔或肠道方法服用(给药或施用)。

由于本发明的药剂不引起副作用例如腹泻和/或恶心，因此本发明的药剂可以连续服用，并且预期获得其更高的效果。例如在体重为60kg的人的情况下，其作为粉剂的有效量为每天摄入(给药或施用)10g或更多、每天15g或更多、每天20g或更多、每天25g或更多、每天30g或更多、每天35g或更多、每天40g或更多、每天45g或更多或每天50g或更多。另外，例如在体重为60kg的人的情况下，摄入(给药或施用)进行一天或更长时间、两天或更长时间、三天或更长时间、四天或更长时间、五天或更长时间、六天或更长时间、一周或更长时间、两周或更长时间、三周或更长时间、四周或更长时间、六周或更长时间、八周或更长时间、12周或更长时间或24周或更长时间。另外，连续摄入例如为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每周七次。具体来说，每天施用10g或更多是优选的。

本发明的药剂的摄入(给药或施用)受试者的实例包括老年人、痴呆症患者、癫痫症患者、成年人等。本发明的药剂可以被老年人服用，即使在所述老年人是具有认知功能障碍的老年人或健康老年人时。

所述认知功能障碍的实例包括作为脑部疾病的智力迟钝(痴呆症)、记忆缺损、学习困难、意识障碍、认知障碍(失认症)、失语症、失用症、睡眠障碍、头痛、运动障碍、感觉障碍、惊厥性发作、作为精神障碍的焦虑性神经症、癔症、抑郁、幻觉、妄想等。本发明的药剂可用于具有所述认知功能障碍的老年人，并且可以改善脑功能或治疗所述认知功能障碍。

由于本发明的药剂没有副作用并且是安全的，因此本发明的药剂也可作为预防认知功能障碍的药剂用于健康老年人。

<本发明的组合物>

本发明的药剂可以单独施用，但是也可以用作含有本发明的药剂的组合物(本发明的组合物)。也就是说，本发明的药剂可用于制造本发明的组合物。本发明的组合物可用于改善脑功能或用于认知功能障碍的预防或治疗。

在生产本发明的组合物时，向所述组合物添加的本发明的药剂的量任选地可以根据目的、用途、形式、剂型、症状、体重等来确定。尽管本发明不限于此，但作为本发明的药剂相对于总量的量，本发明的药剂可以以5至95％(w/w)的量添加，并且更优选地可以以10至50％(w/w)的量添加。这是因为在所述范围内摄入(给药或施用)变得容易。

具体来说，本发明的组合物可以以药物产品的形式(药物组合物)和食品或饮料的形式(食品或饮料组合物)使用。例如，通过将本发明的组合物作为药物产品直接给药，或者通过将所述组合物作为用于特殊膳食用途的食品例如用于特定健康用途的食品或营养食品直接服用，预期本发明的组合物将表现出改善脑功能的效果或预防或治疗认知功能障碍的效果。用于特殊膳食用途的食品和营养食品的实例包括调制奶粉、流质食品、患者食品、增补剂和强化食品等。

当本发明的组合物用作药物组合物时，所述给药是例如采取药物制剂如片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、溶液、糖浆或乳液的形式口服给药。可以通过使用在药物配制领域中常用的已知辅料例如分散剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、增溶剂、悬浮剂和包衣剂，按照通常的方法制备本发明的药剂作为主要药物的药物制剂，来制备本发明的组合物。

所述分散剂的实例包括乳蛋白例如酪蛋白、大豆蛋白、肽、氨基酸、淀粉、糊精、木聚糖、寡糖、糖(葡萄糖、乳糖、蔗糖、半乳糖和麦芽糖)、糖醇(海藻糖、木糖醇、赤藓糖醇、帕拉金糖、海藻酮糖和木糖)等。

所述赋形剂的实例包括乳糖、果糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、结晶纤维素等。

所述粘合剂的实例包括甲基纤维素或其盐、乙基纤维素、阿拉伯胶、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。

所述崩解剂的实例包括淀粉、藻酸钠、明胶、碳酸钙、柠檬酸钙、糊精、碳酸镁、合成硅酸镁等。

所述润滑剂的实例包括滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化植物油等。

所述着色剂的实例包括被批准作为添加剂用于药物制品的着色剂，并且可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片、肉桂粉等被用作所述调味剂。

所述增溶剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙烯醇等。

当本发明的组合物被制备成没有副作用的食品或饮料组合物时，可以将本发明的药剂添加到各种不同食品和饮料(牛奶、软饮料、发酵乳、酸奶、乳酪、面包、饼干、梳打饼干、披萨饼皮、调制奶粉、流质食品、患者食品、营养食品等)，然后服用。本发明的药剂可以按照用于普通食品或饮料组合物的通常方法来使用，例如通过直接使用本发明的药剂或与其他食品或食品组分混合。

其状态可以是食品或饮料的任何常用状态，例如固体(粉末、颗粒等)、糊状物、液体或悬液。在这种形式下，本发明的组合物可以被服用而没有心理问题。

当本发明的组合物被提供为食品组合物或药物组合物时，其生产方法可以是本领域技术人员已知的方法。本领域技术人员可以通过将下述步骤适当组合来生产所需食品或药物制剂：将本发明的药剂与其他组分混合的步骤，成型步骤，除菌步骤，发酵步骤，煅烧步骤，干燥步骤，冷却步骤，成粒步骤，包封步骤等。

本发明的组合物也可以应用于具有健康声明的食品或患者食品。有鉴于日本国内外的趋势并且也考虑到与用于特定健康用途食品的现有系统的一致性，不仅为普通食品、而且为采取片剂、胶囊等形式的食品建立了用于具有健康声明的食品的系统。所述用于具有健康声明的食品的系统包括两种类型，即用于特定健康用途的食品(个人审批系统)和具有营养功能声明的食品(标准管控系统)。预期当本发明的组合物作为用于特殊膳食用途的食品例如用于特定健康用途的食品或具有营养功能声明的食品直接服用时，将表现出改善脑功能的效果或预防或治疗认知功能障碍的效果。

本发明的组合物的摄入(给药或施用)受试者与本发明的药剂的摄入受试者相似，其实例包括老年人、痴呆症患者、癫痫症患者、成年人等。本发明的组合物可以被老年人服用，即使在所述老年人是具有认知功能障碍的老年人或健康老年人时。

所述认知功能障碍的实例包括作为脑部疾病的智力迟钝(痴呆症)、记忆缺损、学习困难、意识障碍、认知障碍(失认症)、失语症、失用症、睡眠障碍、头痛、运动障碍、感觉障碍、惊厥性发作、作为精神障碍的焦虑性神经症、癔症、抑郁、幻觉、妄想等。本发明的组合物可用于具有所述认知功能障碍的老年人，并且可以改善脑功能或治疗所述认知功能障碍。

由于本发明的组合物没有副作用并且是安全的，因此本发明的组合物也可用于例如健康老年人的认知功能障碍的预防。

实施例

下面将参考实施例对本发明进行更详细的解释，但本发明不受所述实施例限制。

(试验例1)本发明的药剂向健康老年人的给药实验1

[本发明的药剂的生产]

通过将含有40重量％的中链脂肪酸甘油三酯、30.1重量％的长链脂肪酸油和脂肪(LCT)、0.4重量％的大豆卵磷脂、8重量％的乳糖、0.2重量％的柠檬酸、14重量％的酪蛋白、4重量％的乳清蛋白浓缩物、0.2重量％的维生素和3.1重量％的矿物质的组合物与水掺混进行溶解，通过均化将所述溶液乳化，并将所述溶液喷雾干燥，获得含有中链脂肪酸甘油三酯(MCT)的粉剂。通过将50g所述粉剂溶解在79g水中获得的溶液(总共129g)，被用作下面的“本发明的药剂”。

作为对照，将825g搅打用植物脂肪奶油(由Megmilk Snow Brand Co.,Ltd.制造的“Whip”)、400g牛乳和62.5g蛋白粉(由Meiji Co.,Ltd.制造的“Meiji Mei Protein Zn”)混合，掺混并通过均化进行乳化。将获得的材料用作下面的“对照”。

[受试者的选择]

在使用网站、传单等招募的年龄为60岁或更大的个体中，选择提供书面知情同意书的两位男性和五位女性(平均年龄为65.9±3.1岁)作为受试者。7位受试者没有任何医学疾病例如肝/肾功能受损、高血脂和糖尿病，并且没有任何器质性脑疾患。所述7位受试者就受试者是否具有认知功能障碍对医生进行精神病学咨询，并且确认了所述受试者未患任何精神疾病。

[本发明的药剂的摄入]

使用所述7位受试者，使用“本发明的药剂”和“对照”进行了交叉研究，并检查血液酮体浓度的提高和改善认知功能的效果。

具体来说，首先，受试者在检查前一天的22时后禁食，检查在检查日的9时开始。从静脉收集血样，并评估肝功能、肾功能、禁食血糖水平和胆固醇值等。在同一天10时，服用一次129g上述生产的本发明的药剂(通过将50g粉剂(含有20g中链脂肪酸)溶解在79g水中获得的溶液)，并在另一天服用一次129g对照(对应于将所述中链脂肪酸组分用另一种脂肪酸替换的溶液)。“本发明的药剂”和“对照”的顺序通过简单的随机化方法来确定。在摄入开始后1、1.5、2和3小时从静脉收集血样，并测量血液酮体浓度(血液中的乙酰乙酸和β-羟基丁酸)。在摄入后1.5小时和3小时通过连线测验(文献：Lezak MD,Howieson DB,Loring DW.《神经心理评估》(Neuropsychological Assessment)，NY Oxford University Press 2004.)来评估认知功能，所述测验检查注意力、选择力和视觉搜索/视-动协调的维持(图1)。在检查期间询问受试者的任何不利事件例如腹泻和恶心。

[评估]

作为血液酮体浓度测量的结果，证实了与摄入“对照”后的浓度相比，在摄入“本发明的药剂”后血液中的乙酰乙酸浓度(图2)和β-羟基丁酸浓度(图3)随时间而提高。

在检查连线测验-A的得分时，在摄入“对照”的情况下，平均反应时间在摄入对照后1.5小时为29.0±7.5秒，在摄入对照后3小时为29.1±13.6秒，没有观察到摄入对照的影响(平均反应时间的减少)。

另一方面，在摄入“本发明的药剂”的情况下，平均反应时间在摄入本发明的药剂后1.5小时为34.6±7.8秒，在摄入本发明的药剂后3小时为25.1±4.7秒。观察到摄入本发明的药剂的效果(平均反应时间的减少)，并且随着血液酮体浓度增加，连线测验-A的得分提高(图4)。

上述结果表明，本发明的药剂在健康老年个体中具有改善认知功能的作用。就此而言，在一系列检查中没有观察到严重的副作用。仅仅在7例中的1例中观察到摄入本发明的药剂后短暂的恶心，但症状很快消失。在7例中的任一例中，在摄入本发明的药剂后没有观察到腹泻的症状。

(试验例2)本发明的药剂向健康老年人的给药实验2

[本发明的药剂的生产]

“本发明的药剂”和“对照”以与试验例1相似的方式生产。

[受试者的选择]

在使用网站、传单等招募的年龄为60岁或更大的个体中，选择提供书面知情同意书的6位男性和14位女性(平均年龄为66.3±2.9岁)作为受试者。所述20位受试者没有任何医学疾病例如肝/肾功能受损、高血脂和糖尿病，并且没有任何器质性脑疾患。所述20位受试者就受试者是否具有认知功能障碍对医生进行精神病学咨询，并且确认了所述受试者未患任何精神疾病。

[本发明的药剂的摄入]

以与试验例1相似的方式，使用所述受试者，使用“本发明的药剂”和“对照”进行了交叉研究，并检查血液酮体浓度的提高和改善认知功能的效果。在摄入“本发明的药剂”或“对照”后1.5小时和3小时，通过连线测验(文献：Lezak MD,Howieson DB,Loring DW.《神经心理评估》(Neuropsychological Assessment)，NY Oxford University Press 2004.)来评估认知功能，所述测验检查注意力、选择力和视觉搜索/视-动协调的维持，并通过日本版的Wechsler记忆量表(文献：Wechsler D.Wechsler memory scale-revised.1987；San Antonio；Psychological Corporation.)的数字跨度评价和视觉记忆跨度评价来评估集中力和记忆保持(图1)。在检查期间询问受试者的任何不利事件例如腹泻和恶心。

[评估]

作为血液酮体浓度测量的结果，证实了与服用“对照”时的浓度相比，在摄入“本发明的药剂”后血液中的乙酰乙酸浓度(图5)和β-羟基丁酸浓度(图6)随时间而提高。

在检查连线测验-B的得分时，在摄入“对照”的情况下，平均反应时间在摄入对照后1.5小时为77.8±23.7秒，在摄入对照后3小时为79.0±28.9秒，没有观察到摄入对照的影响(平均反应时间的减少)。

另一方面，在摄入“本发明的药剂”的情况下，平均反应时间在摄入本发明的药剂后1.5小时为75.0±18.9秒，在摄入本发明的药剂后3小时为70.7±26.6秒。观察到摄入本发明的药剂的效果(平均反应时间的减少)，并且随着血液酮体浓度增加，连线测验-B的得分提高。

此外，当检查日本版的Wechsler记忆量表的数字跨度评价得分时，在摄入“对照”的情况下，平均向前和向后数字跨度在摄入对照后1.5小时为11.6±3.5个数字，但是在摄入“本发明的药剂”的情况下，平均向前和向后数字跨度在摄入本发明的药剂后1.5小时为12.5±3.2个数字。因此，观察到明显的改善。

作为试验例1的结果，上述结果也表明本发明的药剂在健康老年个体中具有改善认知功能的作用。就此而言，在一系列检查中没有观察到严重的副作用。在20例中的任一例中，在摄入本发明的药剂后没有观察到腹泻的症状。

(试验例3)本发明的药剂向痴呆症患者给药的实验

[本发明的药剂的生产]

“本发明的药剂”和“对照”以与试验例1相似的方式生产。

[受试者的选择]

在本试验中，选择两位痴呆症患者作为受试者(受试者1，70岁男性；受试者2，67岁男性)。

[本发明的药剂被受试者的摄入]

以与试验例1相似的方式，使用所述受试者，使用“本发明的药剂”和“对照”进行了交叉研究，并测量血液酮体浓度。服用“本发明的药剂”或“对照”的具体方法与试验例1相似。在摄入“本发明的药剂”或“对照”之前和摄入后2小时，从静脉收集血样，并测量血液酮体浓度(血液中的乙酰乙酸、β-羟基丁酸和总酮体)。

[评估]

受试者1的测量结果示出在表1中，受试者2的测量结果示出在表2中。

在两位受试者中，确认了与摄入“对照”后的浓度相比，在摄入“本发明的药剂”后血液中的乙酰乙酸浓度、β-羟基丁酸浓度和总酮体浓度显著提高。所述结果表明，“本发明的药剂”对预防或治疗认知功能障碍例如痴呆症有效。就此而言，在一系列检查中没有观察到严重的副作用。在两例中的任一例中，在摄入本发明的药剂后没有观察到腹泻的症状。

[表1]

表1

[表2]

表2

工业实用性

在服用(给药或施用)本发明的药剂时，在体内形成酮体，并且不引起腹泻和/或恶心。因此，预期获得相关的症状改善。实例是老年人的认知功能例如作为脑部疾病的智力迟钝(痴呆症)、记忆缺损、学习困难、意识障碍、认知障碍(失认症)、失语症、失用症、睡眠障碍、头痛、运动障碍、感觉障碍、惊厥性发作、作为精神障碍的焦虑性神经症、癔症、抑郁、幻觉或妄想的改善。此外，由于本发明的药剂没有副作用并且是安全的，因此对于例如健康的老年人来说也可以服用本发明的药剂作为预防痴呆症的药剂。

尽管已经使用特定实施方式对本发明进行了详细解释，但对于本领域技术人员来说，显然可以做出各种不同改变和修改而不背离本发明的目的和范围。本申请是基于2014年7月23日提交的日本专利申请(专利申请号2014-149990)，所述专利申请整体通过参考并入本文。