本申请要求2014年7月18日提交的标题为“Imidazole and Thiazole Compositions for Modifying Biological Signaling(用于改变生物信号传导的咪唑和噻唑组合物)”的美国临时专利申请号62/026,234(Docket OHU 2036MA/14001-Prov)、2014年7月18日提交的标题为“Prevention and Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease(非酒精性脂肪肝病的预防和治疗)”的美国临时专利申请号62/026,164(Docket OHU 2034M2/14025-Prov)和2014年7月18日提交的标题为“Methods and Compositions to Modify GSK-3Activity(用于改变GSK-3活性的方法和组合物)”的美国临时专利申请号62/026,197(Docket OHU 2035MA/14006-Prov)的优先权权益，它们全部的内容特此通过引用整体并入。
技术领域
本说明书一般地涉及咪唑和噻唑化合物，且更具体地，涉及一类可以改变多个生物信号传导过程的咪唑2-硫酮、咪唑2-酮、噻唑2-硫酮和噻唑2-酮。
背景技术：
正常生理学和病理学的分子机制经常涉及生物活性分子的网络，所述生物活性分子部分地通过纠缠的信号传导过程相互作用。为了阐明这些复杂的机制，需要改变信号传导过程的试剂。在多种应用中，这样的化合物(i)将用于探索正常的和异常的细胞过程的分子机制；(ii)将用于探索正常的生理学和病理学的分子机制；(iii)可以变成治疗剂(单独地或与其它药物组合地)，用于动物和植物病理学的宿主；(iv)可以变成试剂以引起正常的生理学；(v)可以用作抗微生物剂或抗真菌剂；(vi)可以变成用于辅助从生物学来源加工贵重产品的试剂；和(vii)可以变成诊断或预后测定的组分。
具体实施方式
定义
本文中使用的术语“脂族基”包括饱和的和不饱和的直链(即无分枝)或支链脂族烃，其任选地被一个或多个官能团取代。本领域普通技术人员会理解，“脂族基”在本文中意图包括、但不限于烷基、烯基、炔基部分。因此，本文中使用的术语“烷基”包括直链和支链烷基。类似的惯例适用于其它通用词诸如“烯基”、“炔基”等。此外，本文中使用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括被取代的和未被取代的基团。在某些实施方案中，本文中使用的“低级烷基”可以用于表示具有1-6个碳原子的烷基(被取代、未被取代、支链或直链)。
在某些实施方案中，本文描述的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，本文描述的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，本文描述的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，本文描述的烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。因此，示例性脂族基团包括、但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基、部分等，其任选地可以带有一个或多个取代基。烯基包括、但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括、但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
本文中使用的术语“脂环族基”表示组合了脂族和环状化合物的特性的化合物，且包括、但不限于单环或多环脂族烃和桥接环烷基化合物，其任选地被一个或多个官能团取代。本领域普通技术人员会理解，“脂环族基”在本文中意图包括、但不限于环烷基、环烯基和环炔基部分，其任选地被一个或多个官能团取代。因此，示例性的脂环族基团包括、但不限于，例如，环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基、降冰片基部分等，其任选地可以带有一个或多个取代基。
本文中使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧原子与母体分子部分连接的饱和的(即，O-烷基)或不饱和的(即，O-烯基和O-炔基)基团。在某些实施方案中，所述烷基含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-4个脂族碳原子。烷氧基的例子包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
本文中使用的术语“硫基烷基”表示通过硫原子与母体分子部分连接的饱和的(即，S-烷基)或不饱和的(即，S-烯基和S-炔基)基团。在某些实施方案中，所述烷基含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-4个脂族碳原子。硫基烷基的例子包括、但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基等。
术语“烷基氨基”表示具有结构—NHR′的基团，其中R′是如本文中定义的烷基。术语“氨基烷基”表示具有结构NH2R′-的基团，其中R′是如本文中定义的烷基。在某些实施方案中，所述烷基含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，所述烷基含有1-4个脂族碳原子。烷基氨基的例子包括、但不限于甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
本文描述的化合物的上述脂族(和其它)部分的取代基的一些例子包括、但不限于：脂族基；脂环族基；杂脂族基；杂环基；芳族基；杂芳族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)RX；-CO2(RX)；-CON(RX)2；-OC(O)RX；-OCO2RX；-OCON(RX)2；-N(RX)2；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX，其中RX的每次出现独立地包括、但不限于脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文所述的脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的任一个可以是被取代的或未被取代的、支链的或直链的、饱和的或不饱和的，且其中上文所述芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是被取代的或未被取代的。通常适用的取代基的其它例子由下文所述的实施例中所示的具体实施方案举例说明。
一般而言，本文中使用的术语“芳族部分”表示优选地具有3-14个碳原子的稳定的单环或多环不饱和部分，所述碳原子各自可以是被取代的或未被取代的。在某些实施方案中，术语“芳族部分”表示这样的平面环：其在每个环原子处均具有垂直于环平面的p轨道，且满足休克尔规则，其中所述环中的π电子的数目为(4n+2)，其中n为整数。不满足关于芳香性的这些标准中的一个或全部的单环或多环不饱和部分在本文中被定义为“非芳族基”，且被术语“脂环族基”包括。
一般而言，本文中使用的术语“杂芳族部分”表示优选地具有3-14个碳原子的稳定的单环或多环不饱和部分，所述碳原子各自可以是被取代的或未被取代的；且在环内(即，在环碳原子的位置)包含至少一个选自O、S和N的杂原子。在某些实施方案中，术语“杂芳族部分”表示这样的平面环：其包含至少一个杂原子，在每个环原子处均具有垂直于环平面的p轨道，且满足休克尔规则，其中所述环中的π电子的数目为(4n+2)，其中n为整数。
应当理解，如本文中定义的芳族和杂芳族部分可以通过烷基或杂烷基部分连接，且因而也包括，作为非限制性例子：-(烷基)-芳族基、-(杂烷基)-芳族基、-(杂烷基)-杂芳族基和-(杂烷基)-杂芳族基部分。因而，本文中使用的短语“芳族基或杂芳族基部分”和“芳族基、杂芳族基、-(烷基)-芳族基、-(杂烷基)-芳族基、-(杂烷基)-杂芳族基和-(杂烷基)-杂芳族基”是可互换的。取代基包括、但不限于任何先前所述的取代基，即为脂族部分或本文中所公开的其它部分列举的取代基，从而导致形成稳定的化合物。
本文中使用的术语“芳基”没有显著不同于该术语在本领域中的普通含义，且表示包含至少一个芳族环的不饱和环状部分。在某些实施方案中，“芳基”表示具有一个或两个芳族环的单环或二环碳环环系，包括、但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
本文中使用的术语“杂芳基”没有显著不同于该术语在本领域中的普通含义，且表示具有5-10个环原子的环状芳族残基，其中一个环原子选自S、O和N；0、1或2个环原子为独立地选自S、O和N的额外杂原子；且其余环原子为碳，所述残基通过任何环原子连接至分子的其余部分，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基(purazolyl)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
应当理解，芳基和杂芳基(包括二环芳基)可以是未被取代的或被取代的，其中取代包括：所述基团上的一个或多个氢原子独立地被以下部分中的任意一种或多种替代，所述部分包括、但不限于：脂族基；脂环族基；杂脂族基；杂环基；芳族基；杂芳族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)RX；-CO2(RX)；-CON(RX)2；-OC(O)RX；-OCO2RX；-OCON(RX)2；-N(RX)2；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX，其中RX的每次出现独立地包括、但不限于脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳族基、杂芳族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文所述的脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的任一个可以是被取代的或未被取代的、支链的或直链的、饱和的或不饱和的，且其中上文所述的芳族基、杂芳族基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基中的任一个可以是被取代的或未被取代的。另外，应当明白，放在一起的任何两个邻近基团可以代表4-元、5-元、6-元或7-元被取代的或未被取代的脂环族或杂环部分。通常适用取代基的其它例子由本文描述的实施例中所示的具体实施方案举例说明。
本文中使用的术语“环烷基”具体地表示具有3-7个、优选3-10个碳原子的基团。合适的环烷基包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，如在脂族、脂环族、杂脂族或杂环部分的情况下，其可以任选地被取代基取代，所述取代基包括、但不限于脂族基；脂环族基；杂脂族基；杂环基；芳族基；杂芳族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)RX；-CO2(RX)；-CON(RX)2；-OC(O)RX；-OCO2RX；-OCON(RX)2；-N(RX)2；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX，其中RX的每次出现独立地包括、但不限于脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳族基、杂芳族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文所述的脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的任一个可以是被取代的或未被取代的、支链的或直链的、饱和的或不饱和的，且其中上文所述的芳族基、杂芳族基、芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是被取代的或未被取代的。通常适用取代基的其它例子由本文描述的实施例中所示的具体实施方案举例说明。
本文中使用的术语“杂脂族基”表示这样的脂族部分：其中主链中的一个或多个碳原子已经被杂原子替代。因而，杂脂族基表示含有一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子(例如，在碳原子的位置)的脂族链。杂脂族部分可以是直链的或支链的、和饱和的或不饱和的。在某些实施方案中，杂脂族部分通过一个或多个部分对其上面的一个或多个氢原子独立替代而被取代，所述部分包括、但不限于脂族基；脂环族基；杂脂族基；杂环基；芳族基；杂芳族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)RX；-CO2(RX)；-CON(RX)2；-OC(O)RX；-OCO2RX；-OCON(RX)2；-N(RX)2；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX，其中RX的每次出现独立地包括、但不限于脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳族基,杂芳族基,芳基,杂芳基,烷基芳基,烷基杂芳基,杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文所述的脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的任一个可以是被取代的或未被取代的、支链的或直链的、饱和的或不饱和的，且其中上文所述的芳族基、杂芳族基、芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是被取代的或未被取代的。通常适用取代基的其它例子由本文描述的实施例中所示的具体实施方案举例说明。
本文中使用的术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环的”表示组合了杂脂族和环状化合物的特性的化合物，且包括、但不限于具有5-16个原子的饱和的和不饱和的单环或多环环状环系，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化)，其中所述环系任选地被一个或多个如本文中所定义的官能团取代。在某些实施方案中，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环的”表示非芳族的5-元、6-元或7-元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化)，包括、但不限于，二环或三环基团，包括具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的稠合6元环，其中(i)每个5-元环具有0-2个双键，每个6-元环具有0-2个双键，且每个7-元环具有0-3个双键；(ii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化；(iii)氮杂原子可以任选地被季铵化；和(iv)任意上述杂环可以稠合至芳基或杂芳基环。代表性的杂环包括、但不限于杂环诸如呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氢呋喃基及其苯并稠合的衍生物。
在某些实施方案中，利用“取代的杂环或杂环烷基或杂环的”基团，且在本文中用于表示如上定义的杂环或杂环烷基或杂环基团，其通过基团对其上面的1、2或3个氢原子的独立替代而被取代，所述基团包括、但不限于脂族基；脂环族基；杂脂族基；杂环基；芳族基；杂芳族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)RX；-CO2(RX)；-CON(RX)2；-OC(O)RX；-OCO2RX；-OCON(RX)2；-N(RX)2；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX，其中RX的每次出现独立地包括、但不限于脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳族基、杂芳族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文所述的脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的任一个可以是被取代的或未被取代的、支链的或直链的、饱和的或不饱和的，且其中上文所述的芳族基、杂芳族基、芳基或杂芳基取代基中的任一个可以是被取代的或未被取代的。通常适用取代基的其它例子由本文描述的实施例中所示的具体实施方案举例说明。
另外，应当理解，上文所述的任何脂环族或杂环部分可以包含与其稠合的芳基或杂芳基部分。通常适用取代基的其它例子由本文描述的实施例中所示的具体实施方案举例说明。
本文中使用的术语“卤”和“卤素”表示选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文中使用的术语“卤代烷基”表示上文所定义的具有1、2或3个与其连接的卤素原子的烷基，且由诸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等基团示例。
本文中使用的术语“氨基”表示伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRX)、叔胺(-NRXRY)或季胺(-N+RXRYRZ)，其中RX、RY和RZ独立地是如本文中定义的脂族基、脂环族基、杂脂族基、杂环基、芳族基或杂芳族基部分。氨基的例子包括、但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶子基、三甲基氨基和丙基氨基。
本文中使用的术语“C1-C6亚烷基”表示仅由碳和氢原子组成的被取代的或未被取代的、直链的或支链的、饱和的二价残基，其具有1-6个碳原子，在残基的两端均具有自由价“-”。
本文中使用的术语“C2-C6亚烯基”表示仅由碳和氢原子组成的被取代的或未被取代的、直链的或支链的、不饱和二价残基，其具有2至6个碳原子，在残基的两端均具有自由价“-”，且其中不饱和仅作为双键存在，且其中双键可以存在于链的第一个碳与分子的其余部分之间。
本文中使用的术语“脂族基”、“杂脂族基”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”等包括被取代的和未被取代的、饱和的和不饱和的、和直链和支链基团。类似地，术语“脂环族基”、“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”等包括被取代的和未被取代的、饱和的和不饱和的基团。另外，术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳族”、“杂芳族”、“芳基”、“杂芳基”等包括被取代的和未被取代的基团。
术语“改善”或“改善”是指接受治疗的受试者中障碍的有害作用或严重程度的减轻，应答的严重程度通过本领域众所周知的方式来确定。
术语本文中定义的药学活性化合物和药物组合物的“施用”包括全身使用，如通过注射(特别是胃肠外地)、静脉内输注、栓剂及其口服施用，以及所述化合物和组合物的局部应用。口服施用在本文的实施方案中是特别优选的。
本文中使用的术语“包含”是指，各种其它相容的药物和药剂、以及惰性成分可以联合用在本文描述的药物组合物和方法中，只要定义的药学活性化合物和载体以公开的方式使用即可。术语“包含”因而涵盖和包括更限制性的术语”由……组成”和“基本上由……组成”。
如本文中使用的，关于组合物的组分的术语“相容”是指，组合物的组分能够在通常使用条件下混合，而不以显著降低药学活性化合物的效力的方式相互作用。
本文中使用的术语“患者”意图包括可能受益于使用本文描述的化合物、组合物和方法的治疗的任何哺乳动物、动物或人受试者，且包括儿童和成年人。
“药学上可接受的”应当是指，在本文定义的药物组合物和方法中使用的药学活性化合物和其它成分适合用于与人类和低等动物的组织接触使用，没有不适当的毒性、刺激、变应性应答等，与合理的收益/风险比相称。
本文中使用的术语“药用载体”表示固体或液体填充剂、稀释剂或包封物质。这些材料是制药领域的技术人员众所周知的。可以充当药用载体的物质的一些例子包括：糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，诸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，诸如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；海藻酸；无热原水；等张盐水；和磷酸盐缓冲溶液，以及在药物制剂中使用的其它无毒的相容物质。润湿剂和润滑剂，诸如月桂基硫酸钠，以及着色剂、矫味剂、压片剂和防腐剂也可以存在。使用常规技术将所述组分配制成药物组合物。
术语“药学上可接受的盐”表示从药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制成的盐。从无机碱衍生出的盐包括：铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当化合物是碱性的时，可以从药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备盐。这样的酸包括：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。因而，代表性的药学上可接受的盐包括、但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、己基-间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基还原葡糖胺、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三甲基铵和戊酸盐。应该理解，如本文中使用的，在本文中提及的化合物还意图包括药学上可接受的盐。
应当理解，本文中的某些实施方案包括药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或用药学上可接受的溶剂溶剂化的药学上可接受的盐的应用。本文中使用的术语“溶剂合物”或“溶剂化的盐”表示由溶质(诸如下面描述的式(I)或(II)的化合物(或其盐))和溶剂形成的可变化学计量学的复合物。在某些实施方案中，这样的溶剂不会干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的例子包括、但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。在示例性实施方案中，所述溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的例子包括、但不限于，水、乙醇和乙酸。在一个特定实施方案中，所述溶剂是水，从而提供“水合物”。
术语“前药”指示以无活性形式制备的治疗剂，所述无活性形式在身体或其细胞内通过内源性酶或其它化学物质和/或条件的作用而转化成活性形式(即，药物)。
短语“安全和有效量”是指，在任何药物治疗伴随的合理收益/风险比，足以理想地影响自身免疫疾病的治疗或抑制被移植的组织的排斥的药学活性化合物的量。在一个实施方案中，“安全和有效量”是指足以抑制IL-6、INF-β和/或iNOS的脂多糖(LPS)诱导的药学活性化合物的量。在合理医学判断的范围内，药学活性剂或含有该活性剂的药物组合物的所需剂量将随正在治疗的病症的严重程度、治疗的持续时间、附加治疗的性质、患者的年龄和身体状况、采用的具体活性化合物和在下文中更充分地讨论的类似考虑而变化。在这点上，应当指出，在某些患者中，本文中的某些化合物在高剂量的应用可以诱导副作用，诸如再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、肝功能障碍和皮炎。在达到特定化合物的“安全和有效量”时，必须考虑到这些风险以及以下事实：本文所述化合物可以在比常规甲巯咪唑化合物更低的剂量水平提供药物活性。
本文中使用的“治疗剂”表示可有效地预防或治疗障碍或病理生理学状况的那些药剂。治疗剂包括前药及其药物衍生物，包括、但不限于对应的亚硝基化的和/或亚硝酰基化的衍生物。
“治疗有效量”表示有效地实现它的预期目的的化合物和/或组合物的量。
“Toll-样受体”或“TLR”是I型跨膜蛋白，其在它们的细胞外结构域中含有重复的富含亮氨酸的基序，并且其细胞质尾巴含有被称作Toll/IL1受体(TIR)结构域的保守区。已鉴定出至少10种哺乳动物TLR蛋白，即Toll-样受体1-10。TLR通过感知微生物或有害的环境因素而在针对入侵病原体的早期先天免疫中起关键作用。这些在进化上保守的受体(果蝇属Toll基因的同系物)识别由微生物病原体表达的高度保守的结构基序(被称作病原体-相关的微生物模式(PAMP))，并且感知由有害物质引起的组织损伤或组织损害的产物，例如dsRNA。PAMP包括多种细菌细胞壁组分，诸如脂多糖(LPS)、肽聚糖(PGN)和脂肽以及鞭毛蛋白、细菌DNA和病毒双链RNA。因此，TLR通过产生对致病生物体的产物的“先天免疫”应答而保护哺乳动物免于所述致病生物体(诸如病毒、细菌、寄生虫或真菌)和组织损害。它们因而可以另外保护动物免于有害的环境因素，所述有害的环境因素会破坏细胞并且释放可与TLR相互作用的dsRNA或其它PAMP。所述先天免疫应答导致编码几种炎症性细胞因子、趋化因子、以及共刺激性分子的基因的增加，并且对于抗原特异性的适应性免疫的发展而言是关键性的。PAMP对TLR的刺激会引起涉及多种蛋白(诸如MyD88和IRAK1)的信号传导级联。该信号传导级联导致转录因子NF-KB的活化，所述转录因子NF-KB诱导引导适应性免疫应答的促炎细胞因子(诸如TNFα和IL-lβ)和效应细胞因子的分泌。所述信号传导级联还涉及衔接蛋白诸如TRIF/TICAM-1，其可以相IRF-3途径发信号以增加1型IFN产生、活化Stat、增加IRF-1基因表达和活化ISRE，即干扰素应答因子(IRF)元件。在病毒的情况下，dsRNA或单链RNA的注射与它的复制一起可以活化病毒激酶，绕过TLR，活化PKR和IRF-3，并引发NF-KB和1型IFN级联，其通过1型IFN、细胞因子和趋化因子的自分泌/旁分泌作用可以引发先天的免疫-适应性免疫应答顺序。
本文中使用的“治疗”和“疗法”表示对受试者的任何治愈性疗法、预防性疗法、改善性疗法和阻止性疗法。
组合物
本文中的实施方案涉及组合物和药物组合物。组合物和药物组合物含有一种或多种具有通式(I)或通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：R1选自任选地被一个或多个以下取代基取代的C1至C10脂族或杂脂族基团：芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基或它们的组合；R2选自芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基和香豆素；R3选自-H、C1至C10脂族或杂脂族基团、苯基或被取代的苯基，其中所述脂族或杂脂族基团任选地被一个或多个以下取代基取代：苯基、芳基、杂芳基、被取代的杂芳基或它们的组合；X是S或O；且Y是S或NH，前提条件是，当R2是苯基时，以下至少一个为真：(a)R1是被以下取代基取代的C1至C10脂族或杂脂族基团：至少一个被取代的芳基、至少一个杂芳基、至少一个被取代的杂芳基或它们的组合；(b)R1是己基；或(c)R1是Ph(CH2)n-，其中n是2或3；或(d)R1是任选地被一个或多个以下取代基取代的C1至C10杂脂族基团：芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基或它们的组合。含有一种或多种通式(I)和通式(II)的化合物的组合物和药物组合物可以例如用作药物以抑制生物信号传导网络中的IL-6或NOS转录物的LPS诱导，用作抗微生物剂，用作抗真菌剂，或用在诊断或预后生物学测定中。
在通式(I)和通式(II)的化合物中，基团R1选自任选地被一个或多个以下取代基取代的C1至C10脂族或杂脂族基团：芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基或它们的组合。在示例性的非限制性实施方案中，基团R1选自甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,2-丙烯基,
在其它示例性实施方案中，基团R1可以是基团Q1:(Q1)，
其中基团R4、R5和R6独立地选自-H、卤素(诸如-F、-Cl或-Br)、-NO2、-CN或烷基酯诸如-OCH3。在其它示例性实施方案中，基团R1可以是基团Q1，其中基团R4和R5都是H且基团R6选自烷基酯、Cl、-NO2或-CN。
在通式(I)和通式(II)的化合物中，基团R2选自未被取代的芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基和香豆素。在某些实施方案中，基团R2可以是未被取代的苯基、2-单取代的苯基、3-单取代的苯基、4-单取代的苯基、2,3-二取代的苯基、2,4-二取代的苯基、2,5-二取代的苯基、3,4-二取代的苯基或3,5-二取代的苯基。在这样的实施方案中，基团R2可以是基团Q2：
在其中基团R2是单取代的苯基Q2的实施方案中，在基团Q2中，R7、R8、R9和R10中的刚好三个是氢，且R7、R8、R9和R10中不是氢的那个可以选自例如甲氧基、乙氧基、羟基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、N-甲基氨基、(N,N)-二甲基氨基、氰基、卤素(例如，氯、氟或溴)或硝基。
在其中基团R2是二取代的苯基Q2的实施方案中，在基团Q2中，R7、R8、R9和R10中的刚好两个是氢，且R7、R8、R9和R10中不是氢的两个基团可以独立地选自例如甲氧基、乙氧基、羟基、三氟甲氧基、二甲基氨基、氰基、氯、氟或硝基。
在某些其中基团R2是二取代的苯基Q2的实施方案中，基团Q2可以是羟基苯基、二羟基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、卤素苯基、二卤代苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、卤代羟基苯基、卤代甲氧基苯基、氯代羟基苯基、氯甲氧基苯基、氟代羟基苯基、氟甲氧基苯基的任何异构体。
作为单取代的苯基Q2或二取代的苯基Q2的基团R2的示例性非限制性例子可以包括：2-甲氧基苯基；3-甲氧基苯基；3-氯苯基；2,5-二甲氧基苯基；2,4-二甲氧基苯基；3,4-二甲氧基苯基；4-(二甲基氨基)苯基；4-(三氟甲氧基)苯基；4-氰基苯基；3-羟基苯基；2,4-羟基苯基；3,4-二氯苯基；3-硝基苯基；2-羟基-5-氯苯基；2-甲基苯基；2,5-二甲基苯基；2-甲氧基-5-氟苯基；和2-氯-5-(三氟甲基)苯基。
在其它实施方案中，基团R2可以是芳基例如，或其被取代的衍生物。在其它实施方案中，基团R2可以是苯基以外的芳基。在其它实施方案中，基团R2可以是杂芳基例如，或这些中的任一个的被取代的衍生物。在其它实施方案中，基团R2可以是香豆素，例如，
在某些实施方案中，优选的通式(I)和通式(II)的化合物可以包括式(IV)-(IX)的化合物：
其中基团R1和R2如上所述且式(I)和(II)的基团R3是氢。
在某些实施方案中，优选的通式(I)和通式(II)的化合物可以包括式(VI)或(VII)的化合物：
其中基团R2如上所述。
在通式(I)和通式(II)的化合物中，基团R3选自-H、C1至C10脂族或杂脂族基团、苯基或被取代的苯基，其中所述脂族或杂脂族基团任选地被一个或多个以下取代基取代：苯基、芳基、杂芳基、被取代的杂芳基或它们的组合。在非限制性的示例性实施方案中，R3可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、3-丁烯基、苯基或2-苯基乙基。在某些实施方案中，R3是氢。R3的脂族或杂脂族基团任选地可以与基团R2键合以形成环。与基团R2键合以形成环的脂族基团R3的一个示例性例子是具有通式(I)的结构其中与氮原子连接的基团R1是苯甲基(苄基)，基团R2是苯基，且基团R3是乙基，所述乙基与R2的苯基环的2-位键合以形成包括基团R3的全部和基团R2的一部分的6元环。
在通式(I)和通式(II)的化合物中，X是S或O；且Y是S或NH。因而，在某些实施方案中，基团X是S且基团Y是S。在其它实施方案中，基团X是S且基团Y是NH。在其它实施方案中，基团X是O且基团Y是S。在其它实施方案中，基团X是O且基团Y是NH。
使用任意合适的合成方案可以制备通式(I)和通式(II)的化合物。在一个示例性的合成方案中，可以如下合成具有通式(I)或通式(II)的化合物，其中X＝O或S且Y＝NH：将式(1a)的异硫氰酸酯或异氰酸酯(100mol％,X＝O或S)
和Et3N(50mol.％)加入式(1b)的甲基氨基酮的盐酸盐(100mol.％)的EtOH(0.01M)溶液中：
以形成反应混合物。可以将反应混合物在合适的反应温度加热合适的时间。如果使用微波辐射完成加热，羟基从产物消除的速率增加，从而实质上相对于通式(II)的化合物有利于通式(I)的化合物的形成。相反，没有微波辐射的热应用有利于作为产物的通式(II)的化合物。可以将溶剂除去，且可以通过例如快速色谱法分离产物。
可以如下合成具有通式(II)的化合物，其中X＝S且Y＝S：将二硫化碳(CS2；150mol.％)和K2CO3(50mol.％)加入式(2a)的胺(150mol.％)
R1-NH2(2a)
在H2O:EtOH(0.2M,1:1)中的溶液中，然后加入式(2b)的2-溴酮衍生物(100mol％)：
以形成反应混合物。搅拌以后，可以将粗制的反应混合物用溶剂诸如乙酸乙酯萃取，并可以将合并的有机层干燥和过滤。可以将溶剂通过旋转蒸发进行蒸发。使用溶剂诸如10％-20％EtOAc在己烷类中的溶液，可以分离产物。在某些情况下，有些产物可以在反应过程中沉淀。在这样的情况下，可以将产物通过过滤进行分离，用溶剂彻底洗涤，然后干燥。
可以如下合成具有通式(II)的化合物，其中X＝O且Y＝S：将羰基硫化物(COS；150mol.％)和K2CO3(50mol.％)的溶液加入式(2a)的胺(150mol.％)
R1-NH2(2a)
在H2O:EtOH(0.2M,1:1)中的溶液中，并然后加入式(2b)的2-溴酮衍生物(100mol％)：
以形成反应混合物。搅拌以后，可以将粗制的反应混合物用溶剂诸如乙酸乙酯萃取，并可以将合并的有机层干燥和过滤。可以将溶剂通过旋转蒸发进行蒸发。使用溶剂诸如10％-20％EtOAc在己烷类中的溶液，可以分离产物。在某些情况下，有些产物可以在反应过程中沉淀。在这样的情况下，可以将产物通过过滤进行分离，用溶剂彻底洗涤，然后干燥。
可以如下合成具有通式(I)的化合物，其中X＝O或S且Y＝S：将根据任意合适的合成途径(诸如上述的途径)制备的具有通式(II)的化合物脱水，例如，其中具有通式(II)的化合物的基团R1、R2、R3、X和Y与具有通式(I)的期望化合物中的那些基团相同。
在表1中，提供了根据不同实施方案的具有通式(I)或(II)的化合物，以及根据上述的和在下面实施例部分中进一步描述的合成方案形成具有通式(I)或(II)的化合物的示例性反应物：
表1
通式(I)和通式(II)的化合物通常可以描述为由四个属组成的化合物类别：(1)咪唑2-硫酮(其中基团X是S且基团Y是NH)；(2)咪唑2-酮(其中基团X是O且基团Y是NH)；(3)噻唑2-硫酮(其中基团X是S且基团Y是S)；和(4)噻唑2-酮(其中基团X是O且基团Y是S)。
根据一些实施方案，在通式(I)和通式(II)的化合物中，当R2是苯基且R3是氢时，以下至少一个为真：(a)R1是被以下取代基取代的C1至C10脂族或杂脂族基团：至少一个被取代的芳基、至少一个杂芳基、至少一个被取代的杂芳基或它们的组合；(b)R1是己基；或(c)R1是Ph(CH2)n-，其中n是2或3(即，基团R1是2-苯基乙基或3-苯基丙基)；或(d)R1是任选地被一个或多个以下取代基取代的C1至C10杂脂族基团：芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基或它们的组合。根据这样的实施方案，通式(I)和通式(II)的化合物不包括这样的化合物：其中基团R2是苯基且基团R1是己基以外的未被取代的脂族基团。
一般而言，当R2是苯基且R3是氢时，基于R1的同一性，条件(a)-(d)限定通式(I)和通式(II)的范围。例如，一起考虑所有条件，当R2是苯基且R3是氢时，如在条件(a)下定义的C1至C10脂族基团R1必须被至少一个被取代的芳基、至少一个杂芳基或至少一个被取代的杂芳基取代。条件(b)将R1＝己基加入来自条件(a)的C1至C10脂族基团的定义，且条件(c)将2-苯基乙基和3-苯基丙基加入来自条件(a)的C1至C10脂族基团的定义。也就是说，当R2是苯基且R3是氢时，C1至C10脂族基团R1不包括未被取代的脂族基团诸如甲基、乙基、异丙基或环己基，但是确实包括己基。同样地，当R2是苯基且R3是氢时，C1至C10脂族基团R1不包括被芳基取代的脂族基团，所述芳基本身未被取代(诸如苯基)，并且条件(c)的例外是，R1可以是2-苯基乙基或3-苯基丙基。但是，考虑到条件(d)，即使当R2是苯基且R3是氢时，C1至C10杂脂族基团R1可以是未被取代的或被取代的。当C1至C10杂脂族基团R1被取代时，它们可以被一个或多个芳基(甚至未被取代的芳基)、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基或它们的组合取代。
根据一些实施方案，在通式(I)和通式(II)的化合物中，当R2是苯基且R3是氢时，具有通式(I)或通式(II)的化合物选自：
在某些实施方案中，通式(I)或通式(II)的化合物不包括在表2中列出的一种或多种化合物，或可以不包括在表2中列出的任何化合物：
表2
含有一种或多种如上所述的通式(I)或通式(II)的化合物的组合物和药物组合物可以改变生物信号传导事件，且因此，在某些实施方案中可以用在诊断或治疗用途中。例如，多种具有通式(I)或通式(II)的化合物可以抑制IL-6、INF-β和/或iNOS的脂多糖(LPS)诱导。IL-6、INF-β和iNOS的LPS诱导通过信号传导事件发生。IL-6、INF-β和iNOS本身是许多生物信号传导过程的组分。
通过确定抑制50％的诱导所需的浓度(即，IC50)，可以表征通式(I)和(II)的化合物的活性。在通式(I)和(II)的示例性化合物中，IC50是在nM范围内。该抑制不是由于细胞死亡。例如，在某些情况下，使MTS信号减少50％(MTS信号与细胞代谢/生存力有关)所需的化合物的浓度TC50比IC50大超过100倍。在这样的实施例中，信号传导网络的起始模式可以是用LPS处理。信号传导的改变不是这种信号传导起始模式所独有的。通式(I)和(II)的化合物也可以改变由TNF-α开始的信号传导。
另外，有几种技术可以用于改变信号传导，包括通过胚胎的遗传操作(诸如通过转基因小鼠的制备)消除或增强特定分子的siRNA和遗传方案。可以研究得到的转基因小鼠，或可以从转基因小鼠分离细胞并在培养物中研究。这两种技术都具有它们的缺点。siRNA可以是有问题的，因为siRNA本身可能与Toll受体家族的成员(例如TLR-3)关联，所述成员可以开始信号传导事件，从而使实验的解释混杂。充分记录的是，除了期望的修改的靶基因表达以外，经常以许多方式改变转基因小鼠。但是，含有通式(I)或(II)的化合物的组合物可能改变信号传导，而不涉及siRNA或转基因技术。所述化合物可以改变特定信号传导途径中的多个步骤。
根据一些实施方案，含有一种或多种通式(I)和(II)的化合物的组合物可以用于探测正常的和异常的细胞过程的分子机制。根据其它实施方案，含有一种或多种通式(I)和(II)的化合物的组合物可以用于探测正常生理学和病理学的分子机制。根据其它实施方案，含有一种或多种通式(I)和(II)的化合物的组合物可以用作用于多种动物和植物病理学的治疗剂，无论是单独的还是与其它药物组合。根据其它实施方案，含有一种或多种通式(I)和(II)的化合物的组合物可以用于引起正常生理学。根据其它实施方案，含有一种或多种通式(I)和(II)的化合物的组合物可以用作抗微生物剂。根据其它实施方案，含有一种或多种通式(I)和(II)的化合物的组合物可以在从生物学来源加工贵重产品中用作辅助剂。根据其它实施方案，含有一种或多种通式(I)和(II)的化合物的组合物可以用在诊断和/或预后测定中。在非限制性的示例性实施方案中，含有一种或多种通式(I)和(II)的化合物的组合物可以用于治疗多种病理学诸如乳腺癌、脓毒症、结肠炎、阿尔茨海默氏病、马绞痛、糖尿病或脂肪肝病。
根据本文实施方案的药物组合物可以包括安全和有效量的一种或多种上述通式(I)或(II)的化合物或其任何药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性化合物。优选的组合物含有约0.01％至约25重量％的活性化合物，基于药物组合物的总重量，最优选的组合物含有约0.1％至约10重量％的活性化合物。所述药物组合物可以以常规地已知的任何方式施用，例如，腹膜内地、静脉内地、肌肉内地或局部地(topically)，尽管口服施用是优选的。优选的组合物是在单位剂型中，即，可以以适合用于单次剂量施用的预先测量形式得到的药物组合物，不要求单个剂量由使用者测量出，例如，丸剂、片剂或安瓿。
所述药物组合物另外可以包括与通式(I)或(II)的化合物相容的药学上可接受的载体。除了药学上可接受的载体以外，所述药物组合物可以含有在它们的本领域接受的水平的另外的相容成分，诸如另外的药学活性物质、赋形剂、配制助剂(例如，压片助剂)、着色剂、调味剂、防腐剂和本领域技术人员众所周知的其它材料。
与根据本文实施方案的药物组合物结合采用的药用载体以足够提供实用大小与剂量关系的浓度使用。优选地，所述药用载体占约75％至约99.99％，优选约90％至约99.9％，按照总药物组合物的重量。
例如，在某些实施方案中，所述药物组合物可以包括靶向的或非靶向的载体诸如脂质体、从可生物降解的颗粒制成的颗粒、聚合物囊泡或超声泡。可以将通式(I)或(II)的化合物掺入非靶向的或靶向的载体中。对于靶向的颗粒，所述靶向可以是通过与颗粒连接的配体，由此所述配体对在疾病部位处过表达的受体是特异性的。可替换地，当载体不存在时，通式(I)或(II)的化合物可以与靶向配体直接缀合以实现靶向递送。
在某些实施方案中，所述药物组合物含有与至少一种药学上可接受的载体组合的、至少一种具有通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。根据一些实施方案的示例性药物组合物可以包括与至少一种药学上可接受的载体组合的、至少一种表3中所示且具有通式(I)或(II)的化合物：
表3
在某些实施方案中，提供的药物组合物不含有在表2中列出的任何化合物。在某些实施方案中，提供的药物组合物包含一种或多种在表2中列出的化合物。在某些实施方案中，提供的药物组合物包含与一种或多种在表1中列出的化合物组合的一种或多种在表2中列出的化合物。在某些实施方案中，提供的药物组合物包含与一种或多种在表1中列出的化合物组合的一种或多种在表3中列出的化合物。在某些实施方案中，提供的药物组合物包含与一种或多种在表3中列出的化合物组合的一种或多种在表2中列出的化合物。
实施例
下述实施例将进一步澄清本文描述的实施方案。在以下实施例中合成和/或表征的示例性化合物应当理解为在性质上是示例性的，且决不限于提供的通式的范围。
一般合成方法
合成实施例1
可以如下合成具有通式(I)的化合物：
其中X＝O或S；Y＝NH；R1、R2和R3如上所述，
将式(1a)的异硫氰酸酯或异氰酸酯(100mol％,X＝O或S)：
和Et3N(50mol.％)加入式(1b)的甲基氨基酮的盐酸盐(100mol.％)的EtOH(0.01M)溶液中：
以形成反应混合物。将反应混合物使用微波辐射在140℃加热20min。使用Initiator Biotage Microwave Synthesizer(例如，运行在400W,2.45GHz)，可以进行微波辐射。然后借助于旋转蒸发除去溶剂，并通过快速色谱法分离产物。通过将粗产物用5％至10％乙酸乙酯(EtOAc)在CH2Cl2中的溶液(对于咪唑-2-硫酮(X＝S))或用EtOAc(对于咪唑-2-酮(X＝O))洗脱，执行纯化。该一般合成方法的收率通常是在15％至65％的范围内。
另外，通过以上方法通过使用微波辐射以外的方式在约140℃加热反应混合物，可以合成具有通式(II)的化合物：
其中X＝O或S；Y＝NH；且R1、R2和R3如上所述。不希望受理论约束，据信，当在加热过程中应用微波辐射时，微波辐射会增加羟基消除速率，从而有利于通式(I)的化合物的形成。
合成实施例2
可以如下合成具有通式(II)的化合物：
其中X＝S；Y＝S；且R1、R2和R3如上所述，
将二硫化碳(CS2；150mol.％)和K2CO3(50mol.％)加入式(2a)的胺(150mol.％)在H2O:EtOH(0.2M,1:1)中的溶液中：
R1-NH2(2a)
并然后加入式(2b)的2-溴酮衍生物(100mol％)：
以形成反应混合物。将反应混合物在开放烧瓶中在室温(25℃±2℃)搅拌1小时至3小时。然后，将粗制的反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc；3×10mL)萃取，并将合并的有机层经MgSO4干燥和过滤。将溶剂通过旋转蒸发进行蒸发。使用10％-20％EtOAc在己烷类中的溶液，通过快速色谱法分离产物。在某些情况下，有些产物可以在反应过程中沉淀。在这样的情况下，可以将产物通过过滤进行分离，用溶剂(EtOH:H2O,1:1)彻底洗涤，然后干燥。
通过以上方法通过用羰基硫化物(C＝O＝S；150mol.％)替代二硫化碳(CS2)，可以合成具有通式(II)的化合物，其中X＝O；Y＝S；且R1、R2和R3如上所述。
合成实施例3
通过将根据合成实施例2制备的具有通式(II)的化合物脱水，或通过任意其它合适的方法，其中具有通式(II)的化合物的基团R1、R2、R3、X和Y与具有通式(I)的期望化合物中的那些相同，可以合成具有通式(I)的化合物，其中X＝O或S；Y＝S；且R1、R2和R3如上所述。
为了执行脱水，向含有1摩尔当量的通式(II)的化合物的乙醇溶液中加入1.2摩尔当量的盐酸(1M的在乙酸乙酯中的溶液)以形成反应混合物。对反应混合物在140℃进行微波辐射20min。通过旋转蒸发除去溶剂。通过快速色谱法纯化粗产物。
示例性化合物
除了另外指出以外，根据以上合成实施例1-3中的一个制备具有通式(I)或通式(II)的化合物。使用Brüker Avance(300MHz)波谱仪得到质子NMR(1H-NMR)波谱。在75MHz得到碳NMR(13C-NMR)波谱。在δ标尺上相对于作为内部标准品的氘化氯仿(CDCl3)以ppm为单位报告化学位移。如下报告数据：化学位移，多重态(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qt＝五重峰，st＝六重峰，m＝多重峰)，以Hz为单位的偶合常数，积分。采用反相Discovery-C8(15cm×4.6mm×5μm；Supelco)柱，使用下述方案在1mL/min流速用甲醇(MeOH)在H2O中的溶液洗脱，用配备紫外检测器的Shimadzu LC-10AT机器执行HPLC分析：50％MeOH/H2O，8min；90％MeOH/H2O，5min；90％MeOH/H2O，5min；50％MeOH/H2O，3min。
实施例1
根据合成实施例1制备COB-117。基于21mg回收的产物，收率为48％。对于COB-117，得到以下数据：Rf 0.4(20％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝2.48min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.5(s,1H,NH),7.40-7.34(m,1H,Ph),6.99-6.91(m,2H,Ph),6.87(s,1H,Ph),6.75(s,1H,4CH),3.84(s,3H,OCH3),3.60(s,3H,NCH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ161.7,160.1,132.7,130.3,129.9,121.3,114.8,114.6,112.1,55.6,32.9。
实施例2
根据合成实施例1制备COB-118。基于14.8mg回收的产物，收率为34％。对于COB-118，得到以下数据：Rf 0.24(10％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝2.46min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.8(s,1H,NH),7.47-6.97(m,4H,Ph),6.68(d,J＝2Hz,1H,CH),3.82(s,3H,OCH3),3.42(s,3H,OCH3)；13CNMR(CDCl3,75MHz)δ158.0,132.2,131.6,121.0,117.5,112.4,111.2,55.6,32.6。
实施例3
根据合成实施例1制备COB-119。基于12mg回收的产物，收率为28％。对于COB-119，得到以下数据：12mg(28％)；Rf 0.25(10％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝2.69min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.11(s,1H,NH),7.42-7.22(m,4H,Ph),6.76(s,1H,CH),3.60(s,3H,CH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ162.8,135.3,131.5,130.6,130.3,129.6,129.0,127.1,112.4,33.0。
实施例4
根据合成实施例1制备COB-123。基于29.8mg回收的产物，收率为60％。对于COB-123，得到以下数据：Rf 0.27(10％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝3.62min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.74(s,1H,NH),7.28-6.82(m,3H,Ph),6.73(s,1H,CH),3.91(s,6H,CH3),3.57(s,3H,CH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ160.9,150.1,149.4,132.6,122.0,121.1,112.4,111.8,111.6,56.2,32.7。
实施例5
根据合成实施例1制备COB-124。基于10mg回收的产物，收率为25％。对于COB-124，得到以下数据：Rf 0.27(EtOAc)；tR＝7.15min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.8(s,1H,NH),7.33(t,1H,Ph),6.95-6.88(m,3H,Ph),6.31(s,1H,CH),3.83(s,3H,CH3),3.80(t,J＝7.71Hz,2H,CH2),1.17(q,J＝7.71Hz,3H,CH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ160.1,155.2,131.5,130.1,125.7,120.8,114.2,113.8,106.0,55.6,36.8,15.0。
实施例6
根据合成实施例1制备COB-125。基于15mg回收的产物，收率为37％。对于COB-125，得到以下数据：Rf 0.27(EtOAc)；tR＝3.19min 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.69(s,1H,NH),7.36-7.22(m,4H,Ph),6.35(s,1H,CH),3.80(t,J＝7.71Hz,2H,CH2),1.18(q,J＝7.71Hz,3H,CH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ155.5,135.0,132.0,130.3,128.5,128.3,126,4,124.3,107.1,36.8,15.0。
实施例7
根据合成实施例1制备COB-126。基于17.3mg回收的产物，收率为37％。对于COB-126，得到以下数据：Rf 0.33(20％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝6.69min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.48(s,1H,NH),7.18(d,J＝7Hz,2H,Ph),6.75(d,J＝8.8Hz,2H,Ph),6.62(s,1H,CH),3.55(s,3H,CH3),3.01(s,6H,NCH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ161.4,151.0,133.5,130.2,115.9,112.4,110.7,40.5,32.7。
实施例8
根据合成实施例1制备COB-128。基于10.4mg回收的产物，收率为23％。对于COB-128，得到以下数据：Rf 0.37(20％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝2.45min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.4(s,1H,NH),7.30-7.26(m,1H,Ph),7.01-6.93(m,2H,Ph),6.78(s,1H,4CH),3.49(s,3H,NCH3)。
实施例9
根据合成实施例1制备COB-129。基于11.9mg回收的产物，收率为23％。对于COB-129，得到以下数据：Rf 0.4(20％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝3.21min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.02(s,1H,NH),7.55(d,J＝2Hz,1H,Ph),7.37-7.34(m,2H,Ph),6.75(s,1H,CH),3.42(s,3H,NCH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ162.3,137.1,136.4,133.6,130.5,130.4,127.9,109.2,32.5。
实施例10
根据合成实施例1制备COB-130。基于10mg回收的产物，收率为20％。对于COB-130，得到以下数据：Rf 0.31(20％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝5.33min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.99(s,1H,NH),7.11-7.08(m,1H,Ph),6.62(s,1H,CH),6.54-6.51(in,2H,Ph),3.85(s,3H,OCH3),3.78(s,3H,OCH3),3.39(s,3H,NCH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ162.6,160.8,159.2,132.9,129.7,112.2,110.1,104.9,99.0,55.8,55.6,32.4。
实施例11
根据合成实施例1制备COB-132。基于20mg回收的产物，收率为40％。对于COB-132，得到以下数据：Rf 0.4(20％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝2.43min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.59(s,1H,NH),6.99-6.89(in,2H,Ph),6.77(d,J＝3Hz,1H,Ph),6.71(s,1H,CH),3.78(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.44(s,3H,NCH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ160.7,153.7,152.1,129.7,118,1,117.9,116.0,112.6,112.2,56.1,56.05,32.6。
实施例12
根据合成实施例1制备COB-133。基于18.5mg回收的产物，收率为34％。对于COB-133，得到以下数据：Rf 0.4(20％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝2.45min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.94(s,1H,NH),7.52-7.36(m,5H,Ph),6.84(s,1H,CH),3.15(s,3H,NCH3),2.42(s,3H,CH3)；I3C NMR(CDCl3,75MHz)δ171.0,161.2,130.9,130.6,129.7,129.4,128.3,128.0,127.3,121.1,103.4,32.0,11.7。
实施例13
根据合成实施例1制备COB-134。基于10.3mg回收的产物，收率为19％。对于COB-134，得到以下数据：Rf 0.4(20％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝3.03min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.22(s,1H,NH),7.41-7.30(m,4H,Ph),6.76(s,1H,CH),3.59(s,3H,CH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ149.72,131.21,130.4,127.1,122.1,121.5,118.7,112.3,32.7。
实施例14
根据合成实施例1制备COB-138。基于16mg回收的产物，收率为37％。对于COB-138，得到以下数据：Rf 0.32(20％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝3.22min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.19(s,1H,NH),7.77(d,J＝8.5Hz,2H,Ph),7.49(d,J＝8.5Hz,2H,Ph),6.86(s,1H,CH),3.64(s,3H,CH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ163.5,133.1,133.0,131.1,129.1,118.3,113.3,113.0,33.2。
实施例15
根据合成实施例1制备COB-139。基于20mg回收的产物，收率为41％。对于COB-139，得到以下数据：Rf 0.39(20％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝2.76min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.50(s,1H,NH),7.94-7.84(m,4H,Ar),7.58-7.53(m,2H,Ar),7.45-7.41(m,1H,Ar),6.86(s,1H,CH),3.67(s,3H,CH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ161.9,133.4,133.36,132.9,129.1,128.4,128.36,128.1,127.3,127.2,126.2,125.9,112.3,33.1。
实施例16
根据合成实施例2制备COB-143。基于65mg回收的产物，收率为93％。对于COB-143，得到以下数据：Rf 0.1(1.0％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝14.45min；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.76(s,1H,OH),7.24(d,J＝3.1Hz,1H,Ar),7.07-6.99(m,5H,Ph),6.79(dd,J＝3.1,8.9Hz,1H,Ar),6.53(d,J＝3.1Hz,1H,Ar),4.84(d,J＝15Hz,1H,PhCHH),4.38(d,J＝15Hz,1H,PhCHH),3.86(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.72(s,3H,OCH3),3.40(s,3H,OCH3),3.28(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ196.0,152.5,150.3,136.7,128.4,128.0,127.2,126.3,114.9,113.3,112.0,97.5,55.5,55.3,48.1。
实施例17
根据合成实施例3从COB-143制备COB-144。基于56.4mg回收的产物，收率为94％。对于COB-144，得到以下数据：Rf 0.17(10％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝14.47min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.15-7.13(m,3H,Ar),6.96-6.82(m,4H,Ar),6.42(s,1H,CH),6.34(d,J＝3Hz,1H,Ar),5.32(s,2H,CH2),3.63(s,3H,OCH3),3.57(s,3H,OCH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ187.3,152.6,151.0,140.8,135.5,128.1,127.1,126.7,119.2,117.1,117.0,112.5,110.3,55.7,55.5,50.0。
实施例18
根据合成实施例1制备COB-146。基于16.4mg回收的产物，收率为35％。对于COB-146，得到以下数据：Rf 0.37(20％的EtOAc在CH2Cl2中的溶液)；tR＝2.29min。
实施例19
根据合成实施例2制备COB-152。基于33.8mg回收的产物，收率为89％。对于COB-152，得到以下数据：33.8mg(89％)；Rf 0.4(60％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝11.78min；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.36-8.35(m,2H,Py),7.86(s,1H,OH),7.59(dt,J＝7.9Hz,1H,Py),7.39-7.34(m,5H,Ph),4.80(d,J＝15Hz,1H,PyCHH),4.52(d,J＝15Hz,1H,PyCHH),3.74(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.68(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ195.8,149.0,147.8,140.5,135.3,132.3,128.9,128.5,125.6,122.9,100.2,46.4,42.4。
实施例20
根据合成实施例3从COB-152制备COB-153。基于23.4mg回收的产物，收率为90％。对于COB-153，得到以下数据：按照一般规程从COB-152制备，以得到23.4mg(90％)。Rf 0.46(60％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝9.25min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.38(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H,Py),7.94(d,J＝1.6Hz,1H,Py),7.43-7.29(m,4H,Ph),7.10-7.03(m,3H,Ph,Py),6.43(s,1H,CH),5.36(s,2H,PyCH2)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ189.4,149.2,148.9,144.5,135.5,131.4,130.5,130.45,129.6,129.2,123.6,109.3,48.5。
实施例21
如下制备COB-161：使用苄胺作为式(2a)的化合物和2-溴-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(2-溴-1-四氢萘酮)作为式(2b)的化合物执行根据合成实施例2的合成方法，并在不分离中间体的情况下通过执行合成实施例3的方法继续将不纯的4-羟基-噻唑烷-2-硫酮中间体脱水。基于47.5mg回收的产物，两步合成以后的总收率为66％。对于COB-161，得到以下数据：Rf 0.4(20％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝16.55min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.43-7.07(m,9H,Ph),5.76(s,2H,PhCH2),2.96(t,J＝6.9Hz,2H,CH2),2.72(t,J＝7.9Hz,2H,CH2)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ188.3,138.5,136.6,135.4,129.2,129.0,128.3,127.7,127.4,127.0,126.2,123.8,122.3,53.1,29.9,22.8。
实施例22
根据合成实施例2在1.89-mmol规模制备COB-168。基于365mg回收的产物，收率为88％。对于COB-168，得到以下数据：制备化合物COB-168，得到365mg(88％)；Rf 0.42(10％的EtOAc在甲苯中的溶液)；tR＝17.15min；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.72(s,1H,OH),7.43-7.39(m,5H,Ar),7.24-7.19(m,2H,Ar),7.16-7.13(m,1H,Ar),7.03-7.01(m,2H,Ar),3.60-3.52(m,3H,SCH2和NCHH),3.19(m,1H,NCHH),2.49-2.39(m,2H,CH2),1.89-1.81(m,1H,PhCHH),1.69-1.61(m,1H,PhCHH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ193.9,141.2,140.9,128.8,128.6,128.2,127.9,125.7,125.3,100.0,45.7,42.6,32.5,28.6。
实施例23
根据合成实施例3从COB-168制备COB-178。
实施例24
根据合成实施例2在1.5-mmol规模制备COB-176。基于104mg回收的产物，收率为23％。对于COB-176，得到以下数据：Rf 0.23(10％的Me0H在EtOAc中的溶液)；tR＝2.76min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.75(d,J＝2Hz,1H,Ar),8.53(dd,J＝1.5,5Hz,1H,Ar),8.28(d,J＝1.5Hz,1H,Ar),8.00(dd,J＝1.3,4.8Hz,1H,Ar),7.77-7.20(m,2H,Ar),7.28(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H,Ar),7.19(s,1H),7.03(dd,J＝4.9,7.8Hz,1H,Ar),5.7(d,J＝14.9Hz,1H,NCHH),4.26(d,J＝14.9Hz,1H,NCHH),3.74(d,J＝12.2Hz,1H,SCHH),3.54(d,J＝12.2Hz,1H,SCHH)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ196.9,150.4,149.0,147.6,147.3,138.3,136.7,134.0,133.6,123.9,123.8,100.0,47.0,43.5。
实施例25
根据合成实施例2在1.88-mmol规模制备COB-180。基于300mg回收的产物，收率为84％。对于COB-180，得到以下数据：Rf 0.34(20％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝10.8min；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.42(d,J＝4.8Hz,1H,Ar),8.27(s,1H,OH),7.75-7.70(m,1H,Ar),7.51-7.48(m,2H,Ar),7.42-7.21(m,5H,Ar),4.95(d,J＝16.2Hz,1H,NCHH),4.38(d,J＝16.2Hz,1H,NCHH),3.79(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH),3.71(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ196.6,155.2,148.1,140.8,136.7,128.8,128.6,125.8,122.2,122.1,99.8,50.7,43.1。
实施例26
根据合成实施例3在0.5-mmol规模从COB-180制备COB-189。基于129.4mg回收的产物，收率为91％。对于COB-189，得到以下数据：Rf 0.16(20％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝6.05min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.460-8.39(m,1H,Ar),7.56-7.50(m,1H,Ar),7.35-6.98(m,7H,Ar),6.47(s,1H,CH),5.37(s,2H,NCH2)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ189.2,155.0,149.7,145.4,136.7,130.8,130.1,129.6,129.0,122.5,121.7,52.8。
实施例27
根据合成实施例2在1.88-mmol规模制备COB-183。基于214mg回收的产物，收率为50％。对于COB-183，得到以下数据：Rf 0.16(20％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝12.28min；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.39(s,1H,NH),8.76(s,1H,OH),7.61-7.37(m,7H,Ar),7.18-7.16(m,2H,Ar),5.18(d,J＝16.5Hz,1H,NCHH),4.40(d,J＝16.5Hz,1H,NCHH),3.80(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.70(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ198.2,150.0,140.5,129.0,128.6,126.1,121.9,99.7,43.9,43.5。
实施例28
根据合成实施例3在0.07-mmol规模从COB-183制备COB-192。基于13mg回收的产物，收率为63％。对于COB-192，得到以下数据：Rf 0.4(5％的EtOAc在甲苯中的溶液)；t＝6.95min；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.4(s,1H,NH),7.58-7.55(m,3H,Ar),7.45-7.38(m,4H,Ar),7.16-7,11(m,3H,Ar和SCH),5.41(s,2H,NCH2)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ188.0,148.9,144.5,142.9,134.1,130.4,129.8,129.2,128.7,122.1,121.2,118.6,111.2,109.6,45.7。
实施例29
根据合成实施例2在1.88-mmol规模制备COB-186。基于640mg回收的产物，收率为65％。对于COB-186，得到以下数据：Rf 0.16(20％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝17.17min；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.74-7.72(m,2H,OH),7.34-7.16(m,10H,Ar),6.99-6.91(m,4H,Ar),4.75-4.64(m,2H,NCHH),4.47-4.38(m,2H,NCHH),3.72(d,J＝12.1Hz,2H,SCHH),3.60(d,J＝12.1Hz,2H,SCHH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ195.5,140.59,140.55,136.08,136.02,128.9,128.7,128.4,128.2,127.2,126.8,126.6,125.7,125.6,100.3,100.26,48.6,42.4。
实施例30
根据合成实施例3在0.25-mmol规模从COB-186制备COB-193。基于110mg回收的产物，收率为90％。对于COB-193，得到以下数据：Rf 0.37(20％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝17.14min；1NMR(CDCl3,300MHz)δ7.33-7.16(m,6H,Ar),7.03-6.93(m,5H,Ar),6.67(d,2H,Ar),6.41(s,2H,CH),6.27(s,1H,Ar),5.2(s,4H,NCH2)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ189.1,145.1,135.9,130.6,130.1,129.7,128.9,128.8,126.2,124.8,109.1,50.8。
实施例31
根据合成实施例2在1.88-mmol规模制备COB-187。基于70mg回收的产物，收率为20％。对于COB-187，得到以下数据：Rf 0.3(10％的EtOAc在甲苯中的溶液)；tR＝8.59min；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.39-8.37(d,2H,Ar),7,84(s,1H,OH),7.39-7.35(m,5H,Ar),7.16-7.15(m,2H,Ar),4.80(d,J＝16.1Hz,1H,NCHH),4.51(d,J＝16.1Hz,1H,NCHH),3.78(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH),3.71(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ196.0,148.9,145.6,140.5,128.9,128.5,125.6,122.3,100.1,47.8,42.4。
实施例32
根据合成实施例2在1.88-mmol规模制备COB-188。基于107mg回收的产物，收率为25％。对于COB-188，得到以下数据：Rf 0.25(10％的EtOAc在甲苯中的溶液)；tR＝14.41min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.91(s,1H,NH),7.45-7.35(m,5H,Ph),7.31-7.14(m,5H,Ar),6.47(s,1H,OH),5.82(d,J＝14.5Hz,1H,NCHH),4.21(d,J＝14.5Hz,1H,NCHH),3.61(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH),3.38(d,J＝12.1Hz,1H,SCHH)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ198.4,139.6,135.4,129.3,128.9,127.9,127.8,126.2,124.9,122.8,121.2,111.5,102.9,100.8,49.6,44.0。
实施例33
根据合成实施例3在0.2-mmol规模制备COB-190。基于44mg回收的产物，收率为69％。对于COB-190，得到以下数据：Rf 0.5(20％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝17.12min。
实施例34
根据合成实施例2在1.5-mmol规模制备COB-196。基于63.4mg回收的产物，收率为20％。对于COB-196，得到以下数据：Rf 0.24(10％的EtOAc在甲苯中的溶液)；tR＝12.87min；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.56(s,1H,ArOH),7.67(s,1H,OH),7.23-7.13(m,6H,Ar),6.83-6.71(m,3H,Ar),4.89(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),4.38(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),3.73(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.56(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ195.1,157.5,142.5,136.7,127.7,127.6,100.5,40.3。
实施例35
根据合成实施例2在3-mmol规模制备COB-197。基于450mg回收的产物，收率为62％。对于COB-197，得到以下数据：Rf 0.4(60％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝5.33min；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.27-8.25(m,1H,Ar),8.09(d,1H,Ar),7.87(s,1H,OH),7.42(d,1H,Ar),7.25(d,1H,Ar),7.11-7.07(m,1H,Ar),6.80-6.77(m,1H,Ar),6.50(d,1H,Ar),4.91(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),4.38(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),3.85(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.72(s,3F1,OCH3)，与第二MeO对应的信号与水峰重叠，3.28(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ194.4,150.7,148.1,147.1,145.6,133.5,130.3,126.3,120.5,113.2,111.3,109.9,95.4,53.6,53.443.8。
实施例36
根据合成实施例3在0.27-mmol规模从COB-197制备COB-203。基于84mg回收的产物，收率为90％。对于COB-203，得到以下数据：Rf 0.32(60％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝4.13min(LCMS)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.33(d,1H,Ar),7.91(s,1H,Ar),7.41(d,1H,Ar),7.08-7.04(m,1H,Ar),6.93-6.89(in,1H,Ar),6.79(d,1H,Ar),6.39-6.38(m,2H,Ar和CH),5.26(s,2H,CH2),3.58(s,3H,OMe),3.22(s,3H,OMe)。
实施例37
根据合成实施例2在1.5-mmol规模制备COB-198。基于69.9mg回收的产物，收率为22％。对于COB-198，得到以下数据：Rf 0.3(60％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝5.49min；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.37-8.35(m,2H,Ar和ArOH),7.82(s,1H,OH),7.63-7.60(m,1H,Ar),7.27-7.13(m,3H,Ar),6.826.71(m,3H,Ar),4.85(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),4.43(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH)，SCH2峰与水峰重叠。根据HPLC的三次纯化以后，化合物不是纯的(89％纯度)。
实施例38
根据合成实施例2在1.5-mmol规模制备COB-199。基于203mg回收的产物，收率为56％。对于COB-199，得到以下数据：Rf 0.3(60％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝3.39min(LCMS)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.25(dd,1H,Ar),8.07(d,1H,Ar),7.73(s,1H,OH),7.56(d,1H,Ar),7.40(dt,1H,Ar),7.12-7.07(m,1H,Ar),6.53(dd,1H,Ar),6.08(d,1H,Ar),4.91(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),4.31(d,J＝15.3Hz,1H,NCHH),3.83(d,J＝12Hz,1H,SCHH),3.71(s,3H,OCH3),3.43(s,3H,OCH3),3.25(d,J＝12Hz,1H,SCHH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ196.0,161.5,157.1,135.4,132.4,122.3,119.9,109.9,97.6,55.3,40.3。
实施例39
根据合成实施例3在0.28-mmol规模从COB-199制备COB-204。基于81mg回收的产物，收率为87％。对于COB-204，得到以下数据：Rf 0.32(60％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝4.03min(LCMS)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.40(d,1H,Ar),7.99(s,1H,Ar),7.53(d,1H,Ar),7.28-7.11(m,1H,Ar),6.85(d,1H,Ar),6.456.41(m,3H,Ar和CH),5.29(s,2H,CH2),3.82(s,3H,OMe),3.59(s,3H,OMe)。
实施例40
根据合成实施例2在1.5-mmol规模制备COB-200。基于131mg回收的产物，收率为40％。对于COB-200，得到以下数据：Rf 0.11(60％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝2.75min(LCMS)；1H和13C NMR不是最佳的，但是基于LCMS(96.9％)，认为化合物足够清洁以送至试验。
实施例41
根据合成实施例2在1.6-mmol规模制备COB-201。基于153mg回收的产物，收率为46％。对于COB-201，得到以下数据：Rf 0.28(60％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝3.56min(LCMS)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.36-8.35(m,2H,Ar),7.75(s,1H,OH),7.58(d,1H,Ar),7.32-7.21(m,3H,Ar),6.89(d,2H,Ar),4.77(d,J＝15.4Hz,1H,NCHH),4.52(d,J＝15.4Hz,1H,NCHH),3.373.68(m,5H,SCH2和OCH3)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ195.6,159.5,148.9,147.7,135.3,132.4,132.35,127.0,122.8,113.7,100,1,55.2,46.9,42.5。
实施例42
根据合成实施例3在0.18-mmol规模从COB-201制备COB-206。基于39mg回收的产物，收率为69％。对于COB-206，得到以下数据：Rf 0.26(60％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝4.15min(LCMS)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.40(d,1H,Ar),8.0(s,1H,Ar),7.43(d,1H,Ar),7.13-7.08(m,1H,Ar),6.95(d,2H,Ar),6.82(d,2H,Ar),6.39(s,1H,CH),5.35(s,2H,CH2),3.76(s,3H,OMe)。
实施例43
根据合成实施例2在1.5-mmol规模制备COB-202。基于114mg回收的产物，收率为35％。对于COB-202，得到以下数据：Rf 0.22(60％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝3.12min(LCMS)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.41(s,1H,OH),8.28-8.23(m,3H,Ar),7.87(dd,1H,Ar),7.66-7.56(m,2H,Ar),7.41-7.36(td,1H,Ar),7.28(d,1H,Ar),7.08(dd,1H,CH),5.08(d,J＝15.5Hz,1H,NCHH),4.56(d,J＝15.5Hz,1H,NCHH),3.98(d,J＝12.3Hz,1H,SCHH),3.28(d,J＝12.3Hz,1H,SCHH)，该信号与水的信号重叠；记录13C NMR，但是信号较弱，所以仅观察到6个碳。
实施例44
根据合成实施例3在0.13-mmol规模从COB-202制备COB-205。基于33.4mg回收的产物，收率为70％。对于COB-205，得到以下数据：Rf 0.25(60％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝3.46min(LCMS)；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.34(s,1H,Ar),8.20(s,1H,Ar),7.59-7.43(m,2H,Ar),7.34(s,1H,Ar),7.33-7.30(m,2H,Ar),7.25-7.06(m,1H,Ar),6.59(s,1H,CH),5.51(s,2H,CH2)。
实施例45
通过将根据合成实施例2形成的2-溴-1-苯基乙酮和2-苯基乙胺的反应产物脱水，根据合成实施例3在0.124-mmol规模制备COB-177。基于28mg回收的产物，收率为88％。对于COB-177，得到以下数据：Rf 0.6(5％的EtOAc在甲苯中的溶液)；tR＝17.08min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.53-7.43(m,3H,Ar),7.21-7.17(m,5H,Ar),6.96-6.93(m,2H,Ar),6.45(s,1H,CH),4.36-4.30(m,2H,NCH2),2.98(t,＝7.95Hz,2H,PhCH2)；13C NMR.(CDCl3,75MHz)δ188.1,144.9,137.6,130.9,130.1,129.7,129.1,129.0,128.8,126.9,109.0,49.4,33.4。
实施例46
通过将根据合成实施例2形成的2-溴-1-苯基乙酮和1-(4-硝基苯基)甲胺的反应产物脱水，根据合成实施例3在0.25-mmol规模制备COB-191。基于77.9mg回收的产物，收率为89％。对于COB-191，得到以下数据：Rf 0.37(20％的EtOAc在己烷类中的溶液)；tR＝15.78min；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.10(d,2H,Ar),7.48-7.46(m,1H,Ar),7.41；7.35(m,2H,Ar),7.14-7.10(m,4H,Ar),6.56(s,1H,CH),5,51(s,2H,NCH2),3.77(s,3H,OCH3)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ189.9,147.6,144.6,142.8,130.5,129.6,129.3,128.2,124.0,109.5,50.4。
实施例47
根据合成实施例2可以制备COB-207。
实施例48
根据合成实施例2可以制备COB-208。
实施例49
根据合成实施例2可以制备COB-209。
实施例50
根据合成实施例2可以制备COB-210。
实施例51
根据合成实施例2可以制备COB-212。
实施例52
根据合成实施例2可以制备COB-213。
实施例53
根据合成实施例3可以制备COB-214。
实施例54
根据合成实施例3可以制备COB-215。
实施例55
根据合成实施例3可以制备COB-216。
实施例56
根据合成实施例3可以制备COB-217。
实施例57
根据合成实施例3可以制备COB-218。
实施例58
根据合成实施例3可以制备COB-219。
实施例59
根据合成实施例3可以制备COB-220。
实施例60
根据合成实施例2可以制备COB-221。
实施例61
根据合成实施例2可以制备COB-222。
实施例62
根据合成实施例2可以制备COB-223。
实施例63
根据合成实施例2可以制备COB-224。
实施例64
根据合成实施例2可以制备COB-225。
实施例65
根据合成实施例2可以制备COB-226。
实施例66
根据合成实施例3可以制备DRB-3。
实施例67
根据合成实施例3可以制备GWB-93。
实施例68
根据合成实施例3可以制备Z-01。
实施例69
根据合成实施例3可以制备Z-02。
实施例70
根据合成实施例3可以制备Z-03。
实施例71
根据合成实施例3可以制备Z-04。
实施例72
根据合成实施例3可以制备Z-05。
实施例73
根据合成实施例3可以制备Z-06。
实施例74
根据合成实施例3可以制备Z-07。
实施例75
根据合成实施例3可以制备Z-08。
实施例76
根据合成实施例3可以制备Z-09。
实施例77
根据合成实施例3可以制备Z-10。
信号修改的表征
在有上述各种示例性化合物存在下用LPS处理鼠巨噬细胞。随后，将细胞收获并通过rt-PCR定量IL-6、iNOS和INF-β的转录物。IC50是使LPS诱导的mRNA转录物抑制50％所需的化合物的浓度。TC50是使MTS信号减少50％所需的化合物的浓度(MTS信号与细胞代谢/生存力有关)。治疗指数(TI)是TC50与IC50比率。
在表4中，提供的数据表明了上述示例性化合物对巨噬细胞中IL-6、iNOS和INF-β转录物的LPS诱导的抑制的作用。IL-6、iNOS和INF-β转录物是参与正常生理学和病理学过程的许多信号传导网络中的关键介质。LPS诱导IL-6、iNOS和INF-β转录物的机制是通过信号传导事件的网络。因而，在这些实施例中，所述化合物抑制导致其它分子的诱导的信号传导过程，所述其它分子本身是信号传导分子。在表4中不可计算的数据用“NC”注解。
表4
从上表显而易见，这些化合物是非常有效的，在某些情况下，达到在nM范围内的IC50。该抑制不是由于细胞死亡。例如，在某些情况下，使MTS信号减少50％所需的化合物的浓度(MTS信号与细胞代谢/生存力关联)，即TC50，比IC50大了超过100倍。
在以上实施例中，信号传导网络的起始模式是用LPS处理。信号传导的改变不是这种信号传导起始模式所独有的。例如，这些化合物也可以改变由TNF-α开始的信号传导。
惊人的是，这些化合物在它们的改变信号传导过程的能力方面达到这样高的效能水平，但是在许多情况下对细胞的生存力几乎没有影响。
药物组合物的制备
组合物施用
施用根据本文实施方案的活性化合物的方式包括、但不限于口服、舌下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、鼻内、鞘内、皮下或肠内。局部施用至患病部位可以通过本领域已知的方式实现，所述方式包括、但不限于，局部应用、注射、输注和其中含有本文描述的活性化合物或组合物的多孔装置的植入。因此，本文描述的活性化合物通常作为药物组合物施用，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂和其它配制助剂组合的一种或多种本文描述的活性化合物。
配制助剂
这样的组合物可以是水溶液、乳剂、乳膏剂、软膏剂、混悬液、凝胶、脂质体混悬液等。合适的赋形剂包括水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和乙醇、葡萄糖、蔗糖、葡聚糖、甘露糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇(PEG)、磷酸盐、乙酸盐、明胶、胶原、植物油等的溶液。可以另外包括合适的防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物剂和缓冲剂，例如，BHA、BHT、柠檬酸、抗坏血酸、四环素等。在制剂中有用的乳膏剂或软膏剂基质包括羊毛脂、(Marion)、(Duke Laboratories)等。可替换地，可以将本文描述的活性化合物掺入或包封在合适的聚合物基质或膜中，从而提供适合用于植入在要局部治疗的部位附近的持续释放装置。其它装置包括内在导管和装置诸如微型泵。使用商购可得的媒介物诸如(Allergan)、(Merck,Sharp&Dohme)、等，可以配制眼科制品。此外，可以将本文描述的活性化合物提供在填充剂(例如人血清白蛋白、蔗糖、甘露醇等)中。药学上可接受的赋形剂的彻底讨论可在Remington’s Pharmaceutical Sciences I(Mack Pub.Co.)(通过引用并入本文)中得到。
口服/胃肠外施用
根据用于治疗自身免疫病的常规规程和器官和/或组织移植物的性能，可以口服地和胃肠外地施用根据本文实施方案的活性化合物和药物组合物。治疗任何特定自身免疫和/或移植障碍所需的活性化合物的量当然将随以下因素变化：障碍的性质和严重程度，受试者的年龄和状况，和本领域普通技术人员容易确定的其它因素。在含有活性化合物和合适的生理上可接受的载体或赋形剂的剂量单位(优选分开剂量单位)中施用活性化合物，所述载体或赋形剂中的许多是本领域技术人员众所周知的且描述在上面。所述剂量单位可以呈液体制剂(例如，溶液、混悬液、分散体或乳剂)的形式，或者它们可以呈固体形式诸如丸剂、片剂、胶囊剂等。呈单位剂型的组合物，即，可以以适合用于单次剂量施用的预先测量形式得到的药物组合物(不要求单个剂量由使用者测量出，例如，丸剂、片剂、胶囊剂或安瓿)是本文描述的活性化合物的特别优选的施用方法。
具体/优选适应症
对于自身免疫和移植障碍的治疗，呈剂量单位形式的药物组合物包含一定量的组合物，其每天提供约0.05mg至约60mg、优选约0.05mg至约20mg的活性化合物。为了生产用于口服施用的剂量单位，将根据本文实施方案的活性化合物或其盐例如与以下物质组合：固体粉末状载体诸如乳糖、蔗糖、甘露醇；淀粉诸如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉，以及海带粉末和柑橘浆粉末；纤维素衍生物或明胶，也可以加入润滑剂诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙或合适分子量的聚乙二醇(碳蜡)，以形成压制的片剂或用于糖包衣的核心片剂。给后者包被例如浓缩的糖溶液，其例如可以含有阿拉伯树胶、滑石和/或二氧化钛，或给它们包被溶解在易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中的漆。可以将染料加入这些包衣剂中，例如，以区分活性物质的不同含量。在本文中有用的胶囊包括，例如，软明胶胶囊(珍珠形封闭胶囊)、geltab、其它胶囊，所述其它胶囊由例如明胶和甘油的混合物组成且含有例如活性物质或其合适盐与固体粉末状载体的混合物，所述固体粉末状载体是例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉诸如马铃薯淀粉玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物或明胶，以及硬脂酸镁或硬脂酸。采用栓剂作为用于直肠应用的剂量单位。这些由活性物质或其合适的盐与中性脂肪基质的组合组成，或者也可以采用由活性物质或其合适的盐与合适分子量的聚乙二醇(碳蜡)的组合组成的明胶直肠胶囊。
用于胃肠外施用、特别是肌肉内施用的安瓿优选地含有活性化合物或其水溶性盐和合适的稳定剂，和，如果必要的话，在水溶液中的缓冲物质。抗-氧化剂诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、抗坏血酸或Rongalit(甲醛-亚硫酸氢钠化合物)等作为稳定剂(单独或组合)以组合物重量的约0.01％至约0.05％的总浓度是合适的。因为它形成螯合物的能力，抗坏血酸具有另外的稳定效应；在该功能中，它还可以用其它螯合物形成剂替代。例如，通过合适比例的亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和/或抗坏血酸的混合物，或通过加入其它缓冲物质诸如柠檬酸和/或其盐，达到活性成分的最佳适合性。另外，安瓿可以含有少量防腐剂。
下面可能举例说明用于施用根据本文实施方案的活性化合物的有用药物制剂。使用常规技术制备它们。
胶囊
活性成分0.05-20mg
乳糖20-100mg
玉米淀粉(美国药典)20-100mg
气雾化的硅胶2-4mg
硬脂酸镁1-2mg
片剂
活性成分0.05-20mg
微晶纤维素50mg
玉米淀粉(美国药典)80mg
乳糖(美国药典)50mg
硬脂酸镁(美国药典)1-2mg
根据常规技术实践可以将片剂糖包衣。可以向包衣添加颜色。
咀嚼片剂
活性成分0.05-20mg
甘露醇,N.F.100mg
调味剂1mg
硬脂酸镁(美国药典)2mg
栓剂
活性成分0.05-20mg
栓剂基质1900mg
液体
活性成分2.0％
聚乙二醇300,N.F.10.0％
甘油5.0％
亚硫酸氢钠0.02％
山梨醇溶液70％，美国药典50％
对羟基苯甲酸甲酯，美国药典0.1％
对羟基苯甲酸丙酯，美国药典0.2％
蒸馏水，美国药典(适量)100.0cc
可注射剂
活性成分0.05-60mg
聚乙二醇600 1.0cc
亚硫酸氢钠，美国药典0.4mg
注射用水，美国药典(适量)2.0cc
除非另有定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有要求保护的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在本文说明书中使用的术语仅用于描述特定实施方案，且无意成为限制性的。如在说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”同样意图包括复数形式，除非上下文另外清楚地指出。
应当指出，术语如“优选地”、“一般”和“通常”在本文中不用于限制所附权利要求的范围或暗示某些特征对于要求保护的主题的结构或功能而言是关键性的、基本的或甚至重要的。相反，这些术语仅仅意图突出在一个特定实施方案中可能利用或不用的替代性或额外特征。