稠合氨基二氢噻嗪衍生物的药物组合物的制作方法

本发明涉及稠合氨基二氢噻嗪衍生物的药物组合物。更具体地，本发明涉及一种药物组合物，其包括处于由化学式(1)表示的化合物形式的稠合氨基二氢噻嗪衍生物：

或n-[3-((4as，5r，7as)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4h-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺、或前述物质的药学上可接受的盐。

背景技术：

bace1(β-位点淀粉样前体蛋白切割酶1)抑制剂(n-[3-((4as，5r，7as)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4h-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺)是具有由化学式(1)表示的结构的化合物(将简称为“药理学化合物1”)。

预期药理学化合物1或其药学上可接受的盐用作针对痴呆和mci(轻度认知障碍)的治疗剂(专利文献1)。

引用清单

专利文献

专利文献1：美国专利号8158620(说明书)

概述

技术问题

本发明所要解决的问题是提供一种药物组合物，该药物组合物包括由化学式(1)表示的化合物n-[3-((4as，5r，7as)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4h-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺、或前述物质的药学上可接受的盐，该药物组合物即使在储存一定的时间段之后也不会导致溶出曲线发生实质性变化。

问题的解决方案

作为进行广泛研究以解决上述问题的结果，本发明的诸位发明人发现上述问题通过一种药物组合物得以解决，该药物组合物包括由化学式(1)表示的化合物n-[3-((4as，5r，7as)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4h-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺、或前述物质的药学上可接受的盐，以及添加剂，该药物组合物即使在储存一定的时间段之后也不会导致溶出曲线发生实质性变化，从而导致本发明完成。

本发明如下所指示。

[1]一种药物组合物，包括由化学式(1)表示的化合物：

或n-[3-((4as，5r，7as)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4h-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺、或前述物质的药学上可接受的盐，以及

具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐。

[2]如[1]中所述的药物组合物，其中该具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐是选自下组的至少一种，该组由以下各项组成：c12-22饱和脂肪族有机酸的金属盐、富马酸单c12-22烷基酯的单碱金属盐和富马酸单c12-22烷基酯的单碱土金属盐。

[3]如[1]中所述的药物组合物，其中该具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐是选自下组的至少一种，该组由以下项组成：硬脂酰富马酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钙以及硬脂酸镁。

[4]一种药物组合物，其包括由化学式(1)表示的化合物：

或n-[3-((4as，5r，7as)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4h-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺、或前述物质的药学上可接受的盐，并且

意指该药物组合物即使在储存一定的时间段之后也不会导致溶出曲线发生实质性变化。

发明的有益效果

根据本发明，可以提供一种药物组合物，其包含由化学式(1)表示的化合物n-[3-((4as，5r，7as)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4h-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺、或前述物质的药学上可接受的盐，该药物组合物即使在储存一定的时间段之后也不会导致溶出曲线发生实质性变化。

附图简要说明

图1显示实例1的初始溶出曲线以及在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光的条件下于0.1mol/l盐酸水溶液中储存2周和1个月后的溶出曲线。

图2显示实例4的初始溶出曲线以及在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光的条件下于0.1mol/l盐酸水溶液中储存2周和1个月后的溶出曲线。

图3显示对比实例1的初始溶出曲线以及在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光的条件下于0.1mol/l盐酸水溶液中储存2周和1个月后的溶出曲线。

图4显示对比实例2的初始溶出曲线以及在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光的条件下于0.1mol/l盐酸水溶液中储存2周和1个月后的溶出曲线。

图5显示在具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐中，由于在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光的条件下储存，在15分钟内的溶出速率的变化。每个样品进一步包含低取代羟丙基纤维素。

图6显示在具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐中，以与图5相同的方式，由于在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光的条件下储存，在15分钟内的溶出速率的变化。每个样品进一步包含低取代羟丙基纤维素。

图7显示在具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐中，由于在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光的条件下储存，在15分钟内的溶出速率的变化。每个样品进一步包含羧甲纤维素钙。

图8显示在具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐中，由于在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光的条件下储存，在15分钟内的溶出速率的变化。每个样品进一步包含羧甲基淀粉钠。

图9显示在具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐中，由于在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光的条件下储存，在15分钟内的溶出速率的变化。每个样品进一步包含羧甲纤维素。

图10显示在具有不同含量的药理学化合物1的样本中，由于在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光的条件下储存，在15分钟内的溶出速率的变化。

图11显示在其中其他添加剂相异的样本中，当具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐是硬脂酰富马酸钠时，由于在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光的条件下储存，在15分钟内的溶出速率的变化。

图12显示在其中其他添加剂相异的样本中，当具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐是硬脂酸镁时，由于在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光的条件下储存，在15分钟内的溶出速率的变化。

实施例的描述

在下文中，将更详细地描述本发明。此外，本发明不限于以下实施例，并且可以在其要点范围内对其进行各种修改的同时执行本发明。

本发明涉及一种药物组合物，其包括由化学式(1)表示的化合物

或n-[3-((4as，5r，7as)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4h-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，或前述物质的药学上可接受的盐，以及

具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐。

在本发明中所用的由化学式(1)表示的化合物或n-[3-((4as，5r，7as)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4h-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺被描述为wo2012/100179的化合物43。

由化学式(1)表示的化合物或n-[3-((4as，5r，7as)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4h-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺可以处于游离形式或处于药学上可接受的盐形式。其优选地处于游离形式。

药学上可接受的盐的实例包括无机酸盐，如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐；氨基酸盐，如天冬氨酸盐或谷氨酸盐；季胺盐；以及金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。

药理学化合物1或其药学上可接受的盐可以通过专利文献1中所描述的方法、其修改、抑或本领域普通技术人员显而易见的方法获得。

根据本发明的药物组合物中所含的具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐是指由具有以下项的化合物组成的盐：在其分子中具有12至22个碳原子的饱和脂肪族烃基团，和在其除c12-22饱和脂肪族烃基团之外的部分中具有正电荷或负电荷的官能团，以及与其离子键合的反离子。

从以下观点看，可以选择一种优选的化合物用于具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐：具有即使在储存一定的时间段之后也不会导致溶出曲线发生实质性变化的稳定性。此外，从以下观点看，也可以选择一种优选的化合物：相对于固体制剂中的可模制性，提高粉末流动性并防止粉末的粘附。

具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐的实例包括具有c12-22烷基基团的季铵盐，如氯化十六烷基吡啶；c12-22饱和脂肪族有机酸的金属盐，如月桂基硫酸钠或硬脂酸镁；富马酸的单-c12-22烷基单碱金属盐，如硬脂酰富马酸钠；以及富马酸的单-c12-22烷基单碱土金属盐，如硬脂酰富马酸镁。

所述盐可以单独使用或可以使用两种或更多种盐。

c12-22饱和脂肪族有机酸是指含有具有12至22个碳原子但不具有不饱和键的脂肪族链的有机酸。

该脂肪族链可以是直链或支链的。有机酸的实例包括羧酸和硫酸。

c12-22饱和脂肪族有机酸的金属盐是指其中金属被键合至c12-22饱和脂肪族有机酸的盐，并且其实例包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如镁盐或钙盐；锌盐；以及铝盐。

c12-22饱和脂肪族有机酸的碱金属盐的实例包括月桂基硫酸钾、月桂基硫酸钠、肉豆蔻酸钠、棕榈酸钾、硬脂酸钾和硬脂酸钠。

c12-22饱和脂肪族有机酸的碱土金属盐的实例包括月桂基硫酸镁、肉豆蔻酸镁、棕榈酸钙、硬脂酸镁和硬脂酸钙。

c12-22饱和脂肪族有机酸的锌盐和铝盐的实例包括硬脂酸锌和硬脂酸铝。

富马酸单c12-22烷基酯的单碱金属盐是指具有富马酸单烷基酯结构的盐，其中富马酸的两个羧酸中的一个被酯键合至具有12至22个碳原子的烷基醇上，而另一个羧酸被键合至碱金属上。

具有12至22个碳原子的烷基醇可以是直链烷基醇或支链烷基醇，并且其实例包括月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇和硬脂醇。

富马酸单c12-22烷基酯的单碱金属盐的实例包括硬脂酰富马酸钠、月桂基富马酸钾和肉豆蔻基富马酸钠。

富马酸单c12-22烷基酯的单碱土金属盐是指具有富马酸单烷基酯结构的盐，其中富马酸的两个羧酸中的一个被酯键合至具有12至22个碳原子的烷基醇上，而另一个羧酸被键合至碱土金属上。

富马酸单c12-22烷基酯的单碱土金属盐的实例包括硬脂酰富马酸镁、月桂基富马酸钙和棕榈基富马酸镁。

根据本发明的药物组合物中所包含的具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐优选地是硬脂酰富马酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钙或硬脂酸镁，并且更优选地是硬脂酰富马酸钠。

具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐与根据本发明的药物组合物的总质量的混合比通常是按质量计0.1％至按质量计10％，优选地是按质量计0.2％至按质量计5％，并且更优选地是按质量计0.3％至按质量计3％。

在本发明中，“碱土金属”包括铍、镁、钙、锶和钡，并且优选地是镁或钙。

从药理学化合物1或其药学上可接受的盐的快速溶出的观点看，根据本发明的药物组合物优选地可以包含一种或多种选自下组的化合物，该组为以下所指示的化合物。

这些化合物的实例包括低取代羟丙基纤维素、部分凝胶化淀粉、淀粉(如米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉或玉米淀粉)、交聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠。这些化合物的优选实例包括低取代羟丙基纤维素、淀粉、交聚维酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素和羧甲基淀粉钠。

除了先前所列举的化合物之外，根据本发明的药物组合物还可以包含结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精或果胶。

根据本发明的药物组合物具有即使在储存一定的时间段之后也不会导致药理学化合物1或其药学上可接受的盐的溶出曲线发生实质性变化的稳定性。

在本发明中，“即使在储存一定的时间段之后也不会导致溶出曲线发生实质性变化”意指，相对于在储存之前在15分钟(或30分钟)内的初始溶出速率，在储存一定的时间段之后在15分钟(或30分钟)内的溶出速率的变化可以落在±20％内。

尽管对所提供的溶出条件没有特别限制，如随后在实例中所描述的，这些溶出条件允许待测量的药理学化合物1的溶出，但是溶出试验优选地根据第16版日本药典(japanesepharmacopoeia)中描述的溶出试验方法使用900ml的0.1mol/l盐酸水溶液、调节到温度为37℃±0.5℃并且以桨转速为50rpm来进行。

在本发明中，药物组合物是优选的，其中药理学化合物1或其药学上可接受的盐甚至在60℃和75％相对湿度下、在向大气开放且避光的条件下以与储存之前相同的方式储存通常2周，并且优选储存1个月后也快速溶解。

在本发明中，“快速溶解”意指，溶出速率的平均值通常是75％或更高，优选80％或更高，并且更优选85％或更高。

在向大气开放和避光条件下在60℃和75％相对湿度下储存2周后的平均15分钟溶出速率通常是75％或更高，优选80％或更高，并且更优选85％或更高。在向大气开放和避光条件下在60℃和75％相对湿度下储存1个月后的平均15分钟溶出速率通常是75％或更高，优选80％或更高，并且更优选85％或更高。在向大气开放和避光条件下在40℃和75％相对湿度下储存3个月后的平均15分钟溶出速率通常是75％或更高，优选80％或更高，并且更优选85％或更高。在向大气开放和避光条件下在40℃和75％相对湿度下储存6个月后的平均15分钟溶出速率通常是75％或更高，优选80％或更高，并且更优选85％或更高。

在本发明中，药理学化合物1或其药学上可接受的盐的每日剂量通常是0.1mg至1000mg，优选1mg至250mg，并且更优选2mg至150mg。

药理学化合物1或其药学上可接受的盐与根据本发明的药物组合物的总质量的混合比通常是按质量计0.1％至按质量计80％，优选地是按质量计0.5％至按质量计60％，并且更优选地是按质量计0.9％至按质量计50％。

除了具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐之外，根据本发明的药物组合物还可以包含赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、溶出助剂、抗氧化剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂或包衣剂。

赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝酸镁以及磷酸氢钙。

粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及聚乙烯醇。

着色剂的实例包括三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、核黄素磷酸钠以及黄色铝色淀。

矫味剂的实例包括可可粉、薄荷油和肉桂粉。

溶出助剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨醇酯80以及烟酰胺。

抗氧化剂的实例包括抗坏血酸、α-生育酚、乙氧喹、二丁基羟基甲苯以及丁基羟基苯甲醚。

乳化剂、吸收促进剂和表面活性剂的实例包括硬脂酰三乙醇胺、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯以及甘油脂肪酸酯。

包衣剂的实例包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物e和聚乙烯醇。

根据本发明的药物组合物可以是处于未包衣片剂、包衣片剂、口腔崩解片、咀嚼片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、籽粒剂或粉剂的形式。药物组合物的这些制剂形式中的每一种可以通过现有技术中已知的方法来制备。

在本发明中，从可模制性的观点来看，优选制备包含药理学化合物1或其药学上可接受的盐的颗粒剂并且然后进行配制。对处于包含药理学化合物1或其药学上可接受的盐的颗粒形式的药物组合物没有具体限制，并且可以通过已知的方法进行制备。

根据需要，除了药理学化合物1或其药学上可接受的盐，这些颗粒剂还可以包含赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、溶出助剂、抗氧化剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂或包衣剂。

在包含颗粒剂的情况下，本发明的药物组合物是包含如下颗粒的药物组合物，所述颗粒包含由化学式(1)表示的化合物：

或n-[3-((4as，5r，7as)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4h-呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺、或前述物质的药学上可接受的盐，以及

具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐。

此外，由于其优越的可模制性，本发明的药物组合物是固体制剂，并且更具体地是片剂，如未包衣片剂、包衣片剂、口腔崩解片或咀嚼片剂。

实例

尽管下面使用本发明的实例提供了对其更详细的解释，但是这些实例仅旨在是示例性的，并且本发明并不局限于此。

[实例1]

将2500mg的药理学化合物1、2285mg的乳糖(dfe制药公司(dfepharma))、330mg的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社(shin-etsuchemicalco.，ltd.))以及165mg的羟丙基纤维素(sl，曹达株式会社(nipponsodaco.，ltd.))在研钵中进行混合。将合适量的乙醇水溶液(30w/w％)添加至所得混合物中，随后在研钵中进行湿法制粒。在使用恒温浴将所得颗粒干燥后，将颗粒使用具有1mm孔的筛进行筛分。

每1056mg的经筛分颗粒添加33mg的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社)和11mg的硬脂酰富马酸钠(jrs制药公司(jrspharma))并且在小瓶中混合。将所得混合物使用单冲压片机在9kn下压制，以获得具有直径为6.5mm且质量为110mg的片剂。

[实例2至18和对比实例1至5]

使用与实例1相同的方法，获得直径为6.5mm且质量为110mg的片剂，以便具有表1至4中所指示的配制品。

表1至4指示每片剂中各组分的构成量。此外，所使用的各组分如下所指示。

月桂基硫酸钠(日光化学株式会社(nikkochemicalsco.，ltd.))、硬脂酸钙(默克公司(merckkgaa))、硬脂酸镁(马林克罗制药公司(mallinckrodtplc))、硬脂酸(马林克罗制药公司)、蔗糖脂肪酸酯(j-1811f，三菱化学食品株式会社(mitsubishi-kagakufoodscorporation))、部分凝胶化淀粉(旭化成化学株式会社(asahikaseichemicalscorp.))、玉米淀粉(日本食品化工株式会社(nihonshokuhinkakoco.，ltd.))、交联聚维酮(xl-10，isp)、羧甲基纤维素钙(酒井化学株式会社(gotokuchemicalcompanyltd.))、交联羧甲基纤维素钠(fmc)、羧甲基淀粉钠(jrs制药公司(jrspharma))、羧甲基纤维素(酒井化学株式会社)。

[表4]

[溶出试验方法]

根据第16版日本药典中描述的溶出试验方法，使用900ml的0.1mol/l盐酸水溶液、调节到温度为37℃±0.5℃以50rpm的桨转速进行溶出试验。使用通过将药理学化合物1溶解于0.1mol/l盐酸水溶液中而获得的溶液用于用来计算溶出速率的标准溶液。制备标准溶液，这样使得药理学化合物1的浓度是在相当于溶出速率为100％的浓度附近。在测试开始后的指定时间从溶出测试仪的容器中收集测量样本，并且然后使用具有孔径为0.45μm的过滤器进行过滤。

使用以下所指示的吸光度测量方法或高效液相色谱法来评价溶出速率。

(吸光度测量方法)

在测量波长为300nm和参考波长为650nm的条件下，使用光学路径长度为10mm的比色皿(cell)测量吸光度。基于吸光度测量的结果和所制备的标准溶液的浓度来计算溶出速率。

(高效液相色谱法)

在以下所指示的试验条件下，通过高效液相色谱法进行测量。基于对应于药理学化合物1的峰面积和所制备的标准溶液的浓度来计算溶出速率。

分析柱：内径为4.6mm并且长度为150mm的柱，其填充有5μm十八烷基硅烷化硅胶(mightysilrp18-gp，关东化学株式会社(kantochemicalco.，inc.))

柱温：40℃

样本温度：25℃

注射体积：50μl

流速：大约1ml/min

流动相：水、甲醇、70％高氯酸和高氯酸钠一水合物按比率为600/400/1/7(v/v/v/w)的混合物。

检测波长：270nm

[溶出试验结果1]

将实例1至18和对比实例1至5中制备的样本放入小瓶中，并且在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光条件下储存2周和1个月。将这些样本在储存前后的溶出曲线在0.1mol/l盐酸水溶液中测量两次。使用关于溶出试验方法的部分中所描述的吸光度测量方法来评价溶出速率。将结果作为溶出速率的平均值示于表5至8中。

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[实例19]

将4.5g的药理学化合物1、394.0g的乳糖(dfe制药公司(dfepharma))和49.5g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社(shin-etsuchemicalco.，ltd.))用搅拌造粒机进行混合。将14.9g的溶解于合适量乙醇水溶液(35w/w％)中的羟丙基纤维素(sl，曹达株式会社(nipponsodaco.，ltd.))添加至所得混合物中，随后用搅拌造粒机进行造粒。使用流化床将所得颗粒干燥后，使用孔直径为1mm的筛子(screen)将这些颗粒进行筛分。

每93.5g的经筛分颗粒添加5.0g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社)和1.5g的硬脂酰富马酸钠(jrs制药公司(jrspharma))并混合。将所得混合物使用旋转式压片机压制，以获得具有直径为6.5mm且质量为110mg的片剂。

使用基于羟丙甲纤维素的欧巴代粉色(opadrypink)(包含丙二醇，卡乐康日本有限责任公司(colorconjapanllc))将所得片剂用水溶性薄膜包衣，以获得薄膜包衣片剂(包衣量：7mg/片)。

[实例20]

将120.0g的药理学化合物1、2005.2g的乳糖(dfe制药公司(dfepharma))和264.0g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社(shin-etsuchemicalco.，ltd.))用搅拌造粒机进行混合。将79.2g的溶解于合适量乙醇水溶液(35w/w％)中的羟丙基纤维素(sl，曹达株式会社(nipponsodaco.，ltd.))添加至所得混合物中，随后用搅拌造粒机进行造粒。使用流化床将所得颗粒干燥后，使用孔直径为1mm的筛子(screen)将这些颗粒进行筛分。

每93.5g的经筛分颗粒添加5.0g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社)和1.5g的硬脂酰富马酸钠(jrs制药公司(jrspharma))并混合。将所得混合物使用旋转式压片机压制，以获得具有直径为6.5mm且质量为110mg的片剂。

使用基于羟丙甲纤维素的欧巴代红色(opadryred)(不合丙二醇，卡乐康日本有限责任公司(colorconjapanllc))和丙二醇(艾迪科公司(adekacorporation))将所得片剂用水溶性薄膜包衣，以获得薄膜包衣片剂(包衣量：7mg/片，欧巴代红色与丙二醇的质量比＝9∶1)。

[实例21]

将240.0g的药理学化合物1、1885.2g的乳糖(dfe制药公司(dfepharma))和264.0g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社(shin-etsuchemicalco.，ltd.))用搅拌造粒机进行混合。将79.2g的溶解于合适量乙醇水溶液(35w/w％)中的羟丙基纤维素(sl，曹达株式会社(nipponsodaco.，ltd.))添加至所得混合物中，随后用搅拌造粒机进行造粒。使用流化床将所得颗粒干燥后，使用孔直径为1mm的筛子(screen)将这些颗粒进行筛分。

每93.5g的经筛分颗粒添加5.0g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社)和1.5g的硬脂酰富马酸钠(jrs制药公司(jrspharma))并混合。将所得混合物使用旋转式压片机压制，以获得具有直径为6.5mm且质量为110mg的片剂。

使用基于羟丙甲纤维素的欧巴代红色(opadryred)(不含丙二醇，卡乐康日本有限责任公司(colorconjapanllc))和丙二醇将所得片剂用水溶性薄膜包衣，以获得薄膜包衣片剂(包衣量：7mg/片，欧巴代红色与丙二醇的质量比＝9∶1)。

[实例22]

将67.5g的药理学化合物1、331.0g的乳糖(dfe制药公司(dfepharma))和49.5g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社(shin-etsuchemicalco.，ltd.))用搅拌造粒机进行混合。将14.9g的溶解于合适量乙醇水溶液(35w/w％)中的羟丙基纤维素(sl，曹达株式会社(nipponsodaco.，ltd.))添加至所得混合物中，随后用搅拌造粒机进行造粒。使用流化床将所得颗粒干燥后，使用孔直径为1mm的筛子(screen)将这些颗粒进行筛分。

每93.5g的经筛分颗粒添加5.0g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社)和1.5g的硬脂酰富马酸钠(jrs制药公司(jrspharma))并混合。将所得混合物使用旋转式压片机压制，以获得具有直径为6.5mm且质量为110mg的片剂。

使用基于羟丙甲纤维素的欧巴代粉色(opadrypink)(包含丙二醇，卡乐康日本有限责任公司(colorconjapanllc))将所得片剂用水溶性薄膜包衣，以获得薄膜包衣片剂(包衣量：7mg/片)。

[实例23]

将600.0g的药理学化合物1、1525.2g的乳糖(dfe制药公司(dfepharma))和264.0g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社(shin-etsuchemicalco.，ltd.))用搅拌造粒机进行混合。将79.2g的溶解于合适量乙醇水溶液(35w/w％)中的羟丙基纤维素(sl，曹达株式会社(nipponsodaco.，ltd.))添加至所得混合物中，随后用搅拌造粒机进行造粒。使用流化床将所得颗粒干燥后，使用孔直径为1mm的筛子(screen)将这些颗粒进行筛分。

每93.5g的经筛分颗粒添加5.0g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社)和1.5g的硬脂酰富马酸钠(jrs制药公司(jrspharma))并混合。将所得混合物使用旋转式压片机压制，以获得具有直径为6.5mm且质量为110mg的片剂。

使用基于羟丙甲纤维素的欧巴代红色(opadryred)(不合丙二醇，卡乐康日本有限责任公司(colorconjapanllc))和丙二醇(艾迪科公司(adekacorporation))将所得片剂用水溶性薄膜包衣，以获得薄膜包衣片剂(包衣量：7mg/片，欧巴代红色与丙二醇的质量比＝9∶1)。

[实例24]

将225.0g的药理学化合物1、173.5g的乳糖(dfe制药公司(dfepharma))和49.5g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社(shin-etsuchemicalco.，ltd.))用搅拌造粒机进行混合。将14.9g的溶解于合适量乙醇水溶液(35w/w％)中的羟丙基纤维素(sl，曹达株式会社(nipponsodaco.，ltd.))添加至所得混合物中，随后用搅拌造粒机进行造粒。使用流化床将所得颗粒干燥后，使用孔直径为1mm的筛子(screen)将这些颗粒进行筛分。

每93.5g的经筛分颗粒添加5.0g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社)和1.5g的硬脂酰富马酸钠(jrs制药公司(jrspharma))并混合。将所得混合物使用旋转式压片机压制，以获得具有直径为6.5mm且质量为110mg的片剂。

使用基于羟丙甲纤维素的欧巴代粉色(opadrypink)(包含丙二醇，卡乐康日本有限责任公司(colorconjapanllc))将所得片剂用水溶性薄膜包衣，以获得薄膜包衣片剂(包衣量：7mg/片)。

[实例25]

将225.0g的药理学化合物1、173.5g的乳糖(dfe制药公司(dfepharma))和49.5g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社(shin-etsuchemicalco.，ltd.))用搅拌造粒机进行混合。将14.9g的溶解于合适量乙醇水溶液(35w/w％)中的羟丙基纤维素(sl，曹达株式会社(nipponsodaco.，ltd.))添加至所得混合物中，随后用搅拌造粒机进行造粒。使用流化床将所得颗粒干燥后，使用孔直径为1mm的筛子(screen)将这些颗粒进行筛分。

每93.5g的经筛分颗粒添加5.0g的低取代羟丙基纤维素(lh21，信越化学工业株式会社)和1.5g的硬脂酰富马酸钠(jrs制药公司(jrspharma))并混合。将所得混合物使用旋转式压片机压制，以获得具有直径为8.0mm且质量为220mg的片剂。

使用基于羟丙甲纤维素的欧巴代粉色(opadrypink)(包含丙二醇，卡乐康日本有限责任公司(colorconjapanllc))将所得片剂用水溶性薄膜包衣，以获得薄膜包衣片剂(包衣量：11mg/片)。

[溶出试验结果2]

将实例19至25中制备的样本放入小瓶中，并且在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光条件下储存1个月。将这些样本在储存前后的溶出曲线在0.1mol/l盐酸水溶液中进行测量。使用关于溶出试验方法的部分中所描述的高效液相色谱法来评价实例19中的溶出速率。使用关于溶出试验方法的部分中所描述的吸光度测量方法来评价实例20至25中的溶出速率。将实例19、24和25中的溶出曲线测量3次，而将实例20至23中的溶出曲线测量6次。将结果作为溶出速率的平均值示于表10中。

[表10]

[实例26和对比实例6至9]

使用与实例1相同的方法获得直径为6.5mm且质量为110mg的片剂，以便具有表11中所指示的配制品。

表11指示每片剂中各组分的构成量。那些未在实例1中被描述的所用原料如下所指示。

氯化十六烷基吡啶(日本和光纯药工业株式会社(wakopurechemicalindustries，ltd.))、硬脂醇(kolliwaxsa，巴斯夫股份公司(basfse))、精制大豆卵磷脂(basislp-2013，日清奥利友集团株式会社(thenisshinoilliogroup，ltd.))、甘油脂肪酸酯(p-100，理研维他命株式会社(rikenvitaminco.，ltd.))、山梨糖醇脂肪酸酯(nikkolss-10mv，日光化学株式会社(nikkochemicalsco.，ltd.))。

[溶出试验结果3]

将实例26和对比实例6至9中制备的样本放入小瓶中，并且在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光条件下储存2周和1个月。将这些样本在储存前后的溶出曲线在0.1mol/l盐酸水溶液中测量两次。使用关于溶出试验方法的部分中所描述的吸光度测量方法来评价溶出速率。将结果作为溶出速率的平均值示于表12中。

[表12]

在实例1和4中未观察到溶出曲线归因于储存的变化，所述实例包含处于硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁形式的具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐(图1和图2)。另一方面，在包含硬脂酸或蔗糖脂肪酸酯的对比实例1和2中，观察到溶出曲线归因于储存的相当大的延迟，所述硬脂酸或蔗糖脂肪酸酯不是具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐(图3和图4)。

在整个2周和1个月储存期间，包含具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐的实例1至4和实例26中的15分钟溶出速率是75％或更高。另一方面，在对比实例1和2以及对比实例6至9的情况下，在储存2周后，15分钟溶出速率降低至低于75％，所述对比实例包含处于硬脂酸或脂肪酸酯形式的化合物，所述化合物不是具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐。

具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐的掺入显示能够抑制由于包含药理学化合物1的制剂的储存而导致的溶出延迟(图5和图6)。

在整个2周和1个月储存期间，包含具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐的实例8、15、10、17、11和18中的15分钟溶出速率是75％或更高。另一方面，在对比实例3至5的情况下，在储存1个月后，15分钟溶出速率降低至约70％，所述对比实例包含不是具有c12-22饱和脂族烃基团的化合物的盐的化合物。

具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐的掺入显示能够抑制由于包含药理学化合物1的制剂的储存而导致的溶出延迟(图7至图9)。

[药理学化合物1的含量的效果]

实例19至25是具有不同含量的药理学化合物1的样本，并且这些实例各自包含硬脂酰富马酸钠。以下描述了基于溶出试验结果2的药理学化合物1的含量对溶出曲线的影响。

在60℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光条件下储存对在溶出试验开始后15分钟的溶出速率的影响示于图10中。在使用硬脂酰富马酸钠的情况下，即使药理学化合物1于单个药片中的含量在1mg至100mg的范围内变化，在储存1个月后的溶出速率也是85％或更高(图10)。

该研究的结果表明，处于硬脂酰富马酸钠形式的具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的碱金属盐的有用性不依赖于药理学化合物1的含量。

[对比实例10至19]

使用与实例1相同的方法获得具有直径为6.5mm和表13和14中所示的质量的片剂，以便具有表13和14中所指示的配制品。

表13和14指示每片剂中各组分的构成量。那些未在实例1或实例26中被描述的所用原料如下所指示。

氢化油(lubriwax103，日本友谊株式会社(freundcorporation))、聚乙二醇(聚乙二醇6000，三洋化成工业株式会社(sanyochemicalindustries，ltd.))。

[片剂表面观察结果]

当制备了实例1至4、实例26和对比实例10至19中的片剂各三个时，观察片剂表面的结果示于表13和14中。

结果，在其配制品中不包含具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐的对比实例10至19的片剂的表面展示出由粘性引起的表面粗糙，这在外观方面是不可接受的。另一方面，在其配制品中包含具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的盐的实例1至4和实例26中获得具有光滑表面的片剂，并且在外观方面没有观察到任何问题。

[溶出试验结果4]

将实例20和23中制备的样本放入小瓶中，并且在40℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光条件下储存6个月。将这些样本在储存前后的溶出曲线在0.1mol/l盐酸水溶液中进行测量。使用关于溶出试验方法的部分中所描述的吸光度测量方法将实例20和23中的溶出速率评价6次。将结果作为溶出速率的平均值示于表15中。

[表15]

[在40℃下储存对溶出行为的影响]

实例20和23是具有不同含量的药理学化合物1的样本，并且这些实例各自包含硬脂酰富马酸钠。在使用硬脂酰富马酸钠的情况下，在40℃和75％相对湿度下在对大气开放和避光条件下储存6个月后15分钟的平均溶出速率是85％或更高(表15)。

该研究的结果表明，即使在40℃储存，处于硬脂酰富马酸钠形式的具有c12-22饱和脂肪族烃基团的化合物的碱金属盐也能够抑制包含药理学化合物1的制剂的溶出延迟。

工业实用性

本发明证明了在药物领域中的工业实用性，因为能够提供即使在储存一定的时间段之后也不会导致溶出曲线发生实质性变化的稳定药物组合物。